perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.

id

BAB II

LANDASAN TEORI

A. Tinjauan Pustaka

1. Sediaan Lepas Lambat

Beberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan obatnya ke

dalam tubuh agar diserap secara cepat seluruhnya, sebaliknya produk lain

dirancang untuk melepaskan obatnya secara perlahan-lahan supaya

pelepasannya lebih lama dan memperpanjang kerja obat. Tipe obat yang

disebutkan terakhir dikenal sebagai sustained-release (SR), sustained-action

(SA), prolonged-action (PA), controlled-release (CR), extended-release (ER),

timed-release (TR), dan long-acting (LA) (Ansel et al., 2005).

Secara umum tujuan dari bentuk sediaan lepas lambat adalah untuk

mempertahankan obat pada kadar terapetik darah atau jaringan untuk periode

yang diperpanjang (Jantzen and Robinson, 1996). Untuk beberapa keadaan

penyakit, bentuk sediaan obat yang ideal adalah mampu memberikan

konsentrasi obat pada tempat aksi dicapai secara cepat dan kemudian secara

konstan dipertahankan selama waktu pengobatan yang diinginkan. Pemberian

obat dalam dosis yang cukup dan frekuensi yang benar dalam bentuk sediaan

konvensional peroral akan menghasilkan konsentrasi obat terapetik steady

state di plasma secara cepat dan dipertahankan dengan pemberian berulang.

Namun terdapat sejumlah keterbatasan dari bentuk sediaan konvensional

peroral. Keterbatasan itu antara lain:

1. Melepaskan secara cepat seluruh kandungan dosis setelah diberikan.

5
perpustakaan.uns.ac.id 6
digilib.uns.ac.id

2. Konsentrasi obat dalam plasma dan di tempat aksi mengalami fluktuasi

sehingga tidak mungkin mempertahankan konsetrasi terapetik secara

konstan selama waktu pengobatan, fluktuasi konsentrasi obat dapat

menimbulkan overdosis atau underdosis.

3. Obat dengan t1/2 pendek membutuhkan frekuensi pemberian lebih sering

untuk mempertahankan konsentrasi obat dalam range terapi.

4. Frekuensi pemberian obat yang lebih sering dapat menyebabkan pasien

lupa sehingga seringkali menyebabkan kegagalan terapi (Collett and

Moreton, 2002).

Terdapat beberapa istilah untuk menjelaskan bentuk sediaan lepas lambat

(terkendali), yaitu:

a. Delayed release menunjukkan bahwa obat tidak segera dilepaskan setelah

diberikan tetapi setelah beberapa waktu kemudian, contoh: tablet lapis

enterik, kapsul pulsatile-release.

b. Repeat action menunjukkan bahwa suatu dosis individual dilepaskan

dengan segera setelah diberikan dan dosis kedua atau ketiga kemudian

dilepaskan pada interval tertentu, contoh: Vitalong C®.

c. Prolonged release menunjukkan bahwa obat tersedia selama periode

absorpsi yang lebih panjang dibandingkan bentuk sediaan konvensional.

Namun akibatnya onset obat tertunda karena kecepatan pelepasan obat

dari bentuk sediaan lebih lambat, contoh: Quibron®.

d. Sustained release menunjukkan suatu pelepasan awal dari obat yang

cukup untuk memberikan dosis terapetik setelah pemberian dan kemudian

perpustakaan.uns.ac.id 7
digilib.uns.ac.id

memberikan suatu pelepasan bertahap dalam suatu periode yang lama,

contoh: Quibron®.

e. Bentuk sediaan Extended release melepaskan obat dengan lambat

sehingga konsentrasi obat dalam plasma dipertahankan pada kadar

terapetik selama suatu periode yang lama (biasanya antara 8 dan 12 jam),

contoh: Quibron®.

f. Bentuk sediaan Controlled release melepaskan obat pada kecepatan yang

konstan dan memberikan konsentrasi obat dalam plasma yang tetap pada

setiap waktu, contoh: Deflamat®.

g. Bentuk sediaan Modified release didefinisikan oleh USP sebagai bentuk

sediaan yang karakter waktu dan tempat pelepasan obatnya dipilih untuk

mendapatkan tujuan terapetik yang tidak diperoleh dengan sediaan

konvensional, contoh: Quibron®.

Tujuan dari sediaan lepas lambat adalah melepaskan obat secara cepat

untuk dosis awalnya kemudian diikuti oleh pelepasan lambat dari dosis

berikutnya. Untuk formulasi sediaan lepas lambat digunakan barrier kimia

atau fisika untuk mendapatkan pelepasan yang lambat dari dosis maintenance,

diantaranya adalah dengan penyalutan, matrik lemak atau plastik,

mikroenkapsulasi, ikatan kimia dengan resin penukar ion, dan sistem pompa

osmotik. Keuntungan bentuk sediaan lepas lambat dibandingkan bentuk

sediaan konvensional lainnya adalah sebagai berikut (Ansel et al., 2005) :

a) Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah

b) Mengurangi frekuensi pemberian obat

perpustakaan.uns.ac.id 8
digilib.uns.ac.id

c) Meningkatkan kepuasan dan kenyamanan pasien

d) Mengurangi efek samping yang merugikan

e) Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan

Gambar 1 menunjukkan pelepasan dari sediaan lepas lambat yang tidak

mengalami fluktuasi kadar obat dalam darah, sedangkan sediaan konvensional

memerlukan pemberian berulang untuk mempertahankan konsentrasi obat dalam

range terapi.

Gambar 1. Profil kadar obat dalam plasma Vs waktu yang menunjukkan perbedaan
antara pelepasan terkontrol orde nol (zero-order release), pelepasan lambat
orde satu (sustained release) dan pelepasan dari sediaan tablet atau kapsul
konvensional (immediate release) (Siregar dan Wikarsa, 2010).

Sedangkan kelemahan sediaan lepas lambat diantaranya adalah :

1. Biaya produksi lebih mahal dibandingkan sediaan konvensional

2. Adanya dose dumping yaitu sejumlah besar obat dari sediaan obat dapat

lepas secara cepat

3. Mengurangi fleksibilitas pemberian dosis

perpustakaan.uns.ac.id 9
digilib.uns.ac.id

4. Jika penderita mendapat reaksi samping obat atau secara tiba-tiba

mengalami keracunan maka untuk menghentikan obat dari sistem tubuh

akan lebih sulit dibanding sediaan konvensional

5. Tidak dapat digunakan untuk obat yang memiliki dosis besar (500 mg)

6. Tidak semua zat aktif sesuai dengan sediaan lepas lambat (Siregar dan

Wikarsa, 2010).

Faktor faktor biologi yang mempengaruhi desain bentuk sediaan

lepas lambat peroral diantaranya adalah (Siregar dan Wikarsa, 2010) :

a. Waktu paruh biologis (t1/2)

Obat dengan t1/2 yang pendek merupakan calon yang baik untuk

diformulasi dalam sediaan lepas lambat. Namun obat dengan t1/2 sangat

pendek memerlukan dosis yang sangat besar dalam setiap unit sediaan

untuk mempertahankan pelepasan terus-menerus. Secara umum obat

dengan t1/2 yang lebih kecil dari 2 jam seperti furosemid dan levodopa

adalah calon yang jelek untuk sediaan lepas lambat.

b. Absorpsi

Jika kita berasumsi waktu tinggal obat dan bentuk sediaan dalam tempat

absorpsi saluran gastrointestinal adalah 8-12 jam, maka t1/2 absorpsi

maksimum seharusnya sekitar 3-4 jam. Sebaliknya, sediaan obat sampai

di tempat absorpsi sebelum obat dilepaskan secara menyeluruh. Hal ini

berhubungan dengan konstanta kecepatan absorbsi minimum yaitu 0,17-

0,23 jam -1. Senyawa yang mempunyai konstanta kecepatan absorpsi yang

rendah merupakan calon obat yang jelek untuk sediaan lepas lambat.
perpustakaan.uns.ac.id 10
digilib.uns.ac.id

c. Metabolisme

Obat yang dimetabolisme secara signifikan sebelum diabsorpsi baik di

lumen atau jaringan intestinal akan menunjukkan bioavailabilitas yang

rendah.

Faktor fisika kimia yang mempengaruhi desain bentuk sediaan lepas

lambat peroral (Jantzen and Robinson, 1996) adalah :

a. Ukuran dosis

Jika dosis oral lebih besar dari 0,5 g, maka obat tersebut bukan

merupakan kandidat yang baik untuk dibuat sediaan lepas lambat karena

ukuran produk akan sangat besar.

b. Kelarutan

Senyawa dengan kelarutan yang sangat rendah (< 0,01 mg/ml) sudah

bersifat lepas lambat, pelepasan obat dari bentuk sediaan dalam cairan

gastrointestinal dibatasi oleh kecepatan disolusinya.

c. Koefisien partisi

Senyawa dengan koefisien partisi yang rendah akan mengalami kesulitan

menembus membran sehingga bioavailabilitasnya rendah.

d. Stabilitas

Untuk obat yang tidak stabil dalam usus halus akan menunjukkan

penurunan bioavailabilitas jika diberikan dalam bentuk sediaan lepas

lambat.
perpustakaan.uns.ac.id 11
digilib.uns.ac.id

2. Formulasi Sediaan Lepas Lambat

Tujuan formulasi sediaan lepas lambat adalah melepaskan obat secara

cepat untuk dosis awalnya kemudian diikuti oleh pelepasan lambat dari dosis

berikutnya. Untuk formulasi sediaan lepas lambat digunakan suatu barrier

kimia atau fisika untuk mendapatkan pelepasan yang lambat dari dosis

maintenance, diantaranya adalah dengan penyalutan, matrik lemak atau

plastik, mikroenkapsulasi, ikatan kimia dengan resin penukar ion, dan sistem

pompa osmotik (Collett and Moreton, 2002).

Sediaan lepas lambat (modified-release) dapat diformulasi dalam

sistem berikut ini :

a. Sistem monolitik atau matrik

Dalam sistem ini dapat diklasifikasikan dalam 2 kelompok, yaitu:

1). Matrik koloid hidrofilik, partikel obat didispersikan dalam suatu

matrik yang larut (soluble matrix) dan obat dilepaskan ketika matrik

terlarut atau mengembang

2). Matrik lipid atau polimer tidak larut, partikel obat didispersikan

dalam suatu matrik yang tidak larut (insoluble matrix) dan obat

dilepaskan ketika pelarut masuk ke dalam matrik dan melarutkan

partikel obat. Pelepasan obat tergantung kemampuan medium air

untuk melarutkan channeling agent sehingga membentuk matrik

yang porous dan berkelok-kelok. Partikel obat terlarut dalam

medium air, dan mengisi porous yang dibentuk channeling agent,

berdifusi keluar dari matrik.

perpustakaan.uns.ac.id 12
digilib.uns.ac.id

b. Sistem terkontrol membran atau reservoir

Dalam sistem ini membran berfungsi sebagai pengontrol kecepatan

pelepasan obat dari bentuk sediaan. Agar obat dapat berdifusi keluar

maka membran harus bersifat permeable terhadap obat misalnya dengan

hidrasi air di saluran gastrointestinal, atau obat yang terlarut dalam

komponen membran seperti plasticizer. Tidak seperti sistem matrik

hidrofil, polimer membran tidak bersifat mengembang dan tidak

mengalami erosi.

c. Sistem pompa osmotik (osmotic pump)

Pelepasan obat dari sistem pompa osmotik dikontrol oleh suatu membran

yang mempunyai satu lubang (hole). Obat dimasukkan dalam suatu tablet

inti yang bersifat larut air dan dapat melarutkan obat ketika kontak

dengan air. Tablet inti disalut dengan suatu membran semipermeable

(dapat dilewati air yang masuk ke dalam tablet inti dan melarutkannya).

Pada saat tablet inti terlarut maka timbul tekanan hidrostatik dan

menekan larutan obat keluar melewati lubang membran (Collett and

Moreton, 2002).

d. Sistem mikroenkapsulasi

Mikroenkapsulasi adalah suatu proses penyalutan tipis suatu bahan inti

baik berupa padatan, cairan atau gas dengan suatu polimer sebagai

dinding pembentuk mikrokapsul. Mikrokapsul yang terbentuk dapat

berupa partikel atau bentuk agregat, dan biasanya memiliki rentang

ukuran partikel antara 5-5

perpustakaan.uns.ac.id 13
digilib.uns.ac.id

metode dan ukuran partikel bahan inti yang digunakan.

Mikroenkapsulasi memberikan sarana untuk mengubah komponen

dalam bentuk cairan menjadi partikel padat dan melindungi materi dari

pengaruh lingkungan (Lachman et al., 1994).

e. Sistem resin penukar ion

Sistem penghantaran obat menggunakan resin penukar ion secara teoritis

kebal terhadap kondisi pH saluran cerna. Pada sistem ini, granul resin

yang mengandung obat dicampur dengan polimer untuk menahan

kecepatan pengembangan dalam air, kemudian disalut dengan polimer

permeabel terhadap air seperti etilselulosa yang beraksi sebagai barrier

(Indrawati, 2011).

3. Pemeriksaan Kualitas Granul

Pemeriksaan granul dilakukan untuk mendapatkan tablet yang baik.

Keseragaman bentuk granul menyebabkan keseragaman bentuk tablet,

sehingga akan dihasilkan massa tablet yang tetap dengan ketepatan takaran

yang tinggi. Pemeriksaan kualitas granul meliputi: berat jenis ruah, berat jenis

mampat, distribusi ukuran partikel, dan kandungan lembab. Uji pemeriksaan

kualitas granul perlu dilakukan sebelum proses penabletan.

a. Berat jenis ruah (bulk density) dan berat jenis mampat (tapped density)

Bulk density adalah massa partikel yang menempati suatu unit volume

tertentu. Bulk density merupakan parameter penting untuk proses

pengembangan dan pembuatan sediaan padat. Sekarang digunakan dalam

menentukan jumlah serbuk yang dapat masuk dalam ruang kompresi.

perpustakaan.uns.ac.id 14
digilib.uns.ac.id

Sedangkan tapped density adalah massa partikel yang menempati suatu unit

volume tertentu setelah adanya hentakan dalam periode waktu tertentu. Nilai

tapped density umumnya lebih tinggi untuk partikel yang bentuknya teratur

(misalnya: bola), dibandingkan dengan partikel berbentuk tidak teratur

seperti jarum. Distribusi ukuran partikel mempengaruhi sifat alir serbuk

halus. Berat jenis ruah dan berat jenis mampat granul menggambarkan

porositas, kompresibilitas, dan sifat alir dari granul (Zhang et al.,2009).

b. Distribusi ukuran partikel

Ukuran granul dapat berkisar dari yang sangat kasar dengan diameter sekitar

10 mm (1 cm), hingga sangat baik, mendekati dimensi koloid dengan ukuran

diameter kurang dari 1µm. Untuk menampilkan ukuran partikel granul yang

diberikan, United States Pharmacopecia (USP) menggunakan istilah-istilah

deskriptif yaitu sangat kasar, kasar, cukup kasar, halus, dan sangat halus,

yang terkait dengan proporsi bubuk yang mampu melewati lubang saringan

standar dari berbagai kehalusan dalam periode tertentu ketika diberikan

guncangan, umumnya dalam saringan shaker mekanis. Tabel I menyajikan

nomor mesh ayakan standar dan ukuran lubang masing-masing mesh ayakan

tersebut yang dinyatakan dalam milimeter dan mikron. Ayakan untuk

pengujian dan pengukuran umumnya terbuat dari kawat kain tenun dari

bahan kuningan, perunggu, atau kawat lain yang cocok, yang tidak dilapisi

atau disepuh (Ansel et al., 2011).

perpustakaan.uns.ac.id 15
digilib.uns.ac.id

Tabel 1. Daftar nomor mesh ayakan dan ukuran lubang ayakan (Ansel, et al., 2011)
Sieve Number Sieve Opening
2,0 9,50 mm
3,5 5,60 mm
4,0 4,75 mm
8,0 2,36 mm
10,0 2,00 mm
20,0 850,00 µm
30,0 600,00 µm
40,0 425,00 µm
50,0 300,00 µm
60,0 250,00 µm
70,0 212,00 µm
80,0 180,00 µm
100,0 150,00 µm
120,0 125,00 µm
200,0 75,00 µm
230,0 63,00 µm
270,0 53,00 µm
325,0 45,00 µm
400,0 38,00 µm

c. Kandungan Lembab (Moisture Content)

Kandungan lembab merupakan banyaknya kadar air yang ada didalam suatu

granulat. Kadar air serbuk maupun campuran serbuk sangat dipengaruhi

oleh kelembaban relatif lingkungan. Perubahan kelembaban relatif

lingkungan dapat meningkatkan kadar air partikel sehingga meningkatkan

pula gaya kohesif adhesif. Partikel yang memiliki kadar air tinggi akan

mengganggu. Kandungan lembab yang baik adalah 1-5% (Voight, 1994).

4. Pemeriksaan Kualitas Massa Tablet

a. Waktu Alir

Waktu alir adalah waktu yang diperlukan serbuk atau granul untuk mengalir

melalui corong. Sifat aliran dipengaruhi oleh bentuk partikel dan ukuran
perpustakaan.uns.ac.id 16
digilib.uns.ac.id

partikel melalui gaya kohesi diantara partikel. Sifat aliran ini dapat

diperbaiki melalui bahan pelicin yang menurunkan gesekan antar partikel.

Uji dilakukan dengan menimbang 100 g granul, dimasukkan kedalam alat

penguji waktu alir yang berupa corong yang ditutup pada lubang keluarnya.

Penutup dibuka kemudian alat pencatat waktu dihidupkan sampai semua

serbuk atau granul keluar dari corong. Begitu semua granul keluar

stopwatch dimatikan. Waktu yang diperlukan untuk keluarnya serbuk atau

granul dicatat sebagai waktu alirnya, kemudiaan dihitung kecepatan alirnya

sebagai banyaknya serbuk yang mengalir tiap satuan waktu (Banker and

Anderson, 1986). Kecepatan alir granul yang baik adalah tidak kurang dari

10 gram perdetik untuk 100 gram granul (Parrot, 1971).

b. Sudut Diam

Sudut diam adalah sudut maksimum yang dibentuk permukaan serbuk

dengan permukaan horizontal pada waktu berputar. Bila sudut diam lebih

kecil atau sama dengan 30° biasanya menunjukkan bahwa bahan dapat

mengalir bebas, bila sudutnya lebih besar atau sama dengan 40° biasanya

daya mengalirnya kurang baik (Banker and Anderson, 1986).

c. Uji Pengetapan

Indeks pengetapan granul ditentukan setelah dilakukan penghentakan

terhadap sejumlah granul sehingga diperoleh volume yang konstan. Pada

saat volume konstan partikel serbuk berada pada kondisi paling mampat.

Sifat fisik massa granul yang baik memiliki harga pengetapan lebih kecil

dari 20% (Lachman et al., 1994). Karakteristik laju alir serbuk dapat
perpustakaan.uns.ac.id 17
digilib.uns.ac.id

dianalisis dan dikategorikan berdasarkan metode Index Compressibility

(Carr Index) dan Hausner Ratio. Nilai Carr Index dan Hausner Ratio

diperoleh dari hasil pengukuran bulk density dan tapped density serbuk.

Kategori kemampuan laju alir serbuk dapat dilihat pada Tabel II.

Tabel II Kategori Karakteristik Laju Alir Serbuk (Anonim, 2007)

Angle of Repose Carr Index Hausner Ratio

Karakteristik Aliran
(0) (%) (%)
Excellent 25-30 1,00-1,11
Good 31-35 11-15 1,12-1,18
Fair 36-40 16-20 1,19-1,25
Passable 41-45 21-25 1,26-1,34
Poor 46-55 26-31 1,35-1,45
Very poor 56-65 31-37 1,46-1,59
Very very poor >66 > 38 > 1,60

d. Kompaktibilitas

Uji kompaktibilitas dilakukan untuk mengetahui kemampuan granul saling

melekat menjadi massa yang kompak, digunakan mesin tablet single punch

dengan tekanan yang diatur berdasarkan kedalaman punch atas turun ke

ruang die. Kompaktibilitas ditunjukan dengan kekerasan tablet yang

dihasilkan.

5. Pemeriksaan Kualitas Tablet

Pemeriksaan kualitas tablet meliputi: keseragaman sediaan dan kekerasan.

a. Keseragaman sediaan

Keseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan salah satu dari dua

metode, yaitu keragaman bobot atau keseragaman kandungan. Uji

keseragaman bobot dilakukan jika zat aktif merupakan bagian terbesar

dari tablet dan cukup mewakili keseragaman kandungan. Keseragaman

perpustakaan.uns.ac.id 18
digilib.uns.ac.id

bobot bukan merupakan indikasi yang cukup dari keseragaman

kandungan jika zat aktif merupakan bagian terkecil dari tablet atau jika

tablet bersalut gula. Oleh karena itu, umumnya farmakope mensyaratkan

tablet bersalut dan tablet yang mengandung zat aktif 50 mg atau kurang

dan bobot zat aktif lebih kecil dari 50% bobot sediaan, harus memenuhi

syarat uji keseragaman kandungan yang pengujiannya dilakukan pada

tiap tablet (Syamsuni, 2007). Dari hasil penetapan kadar yang diperoleh

seperti yang tertera dalam masing-masing monografi, dihitung jumlah

zat aktif dari masing-masing 10 tablet dengan anggapan zat aktif

terdistribusi homogen. Kecuali dinyatakan lain dalam monografi,

persyaratan keseragaman kandungan dipenuhi, jika jumlah zat aktif dari

masing-masing 10 satuan sediaan seperti yang ditetapkan dari cara

keseragaman kandungan terletak antara 85,0% hingga 115,0% dari yang

tertera pada etiket dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama

dengan 6,0% (Depkes RI, 1995).

b. Kekerasan

Kekerasan adalah batasan yang dipakai untuk manggambarkan ketahanan

tablet melawan tekanan-tekanan mekanik seperti goncangan, kikisan, dan

terjadinya keretakan tablet selama pengemasan, pengangkutan, dan

pemakaian (Banker and Anderson, 1986). Faktor-faktor yang

mempengaruhi kekerasan tablet adalah tekanan kompresi dan sifat bahan

yang dikempa. Kekerasan pada umumnya diperiksa dengan alat yang

perpustakaan.uns.ac.id 19
digilib.uns.ac.id

dinamakan Hardness Tester (Voigt, 1994). Tablet lepas lambat yang baik

memiliki kekerasan antara 10-20 kg (Lachman et al., 1994)

7. Disolusi

Disolusi merupakan proses bergantung waktu atau kinetik yang

menggambarkan tahap akhir pelepasan obat, yang pada akhirnya dibutuhkan

sebelum obat dapat diabsorbsi atau memberikan efek farmakologis. Untuk

bentuk sediaan pelepasan segera, kecepatan pelepasan dan disolusi obat

dibandingkan kecepatan transit melewati usus dan profil permeabilitas usus

halus terhadap obat menentukan kecepatan dan besar absorbsi obat. Selain itu

disolusi juga dikatakan sebagai hilangnya kohesi suatu padatan karena aksi

dari cairan yang menghasilkan suatu dispersi homogen bentuk ion (dispersi

molekuler) sedangkan kecepatan pelarutan atau laju pelarutan adalah

kecepatan melarutnya zat kimia atau senyawa obat ke dalam medium tertentu

dari suatu padatan (Sinko, 2006). Proses disolusi obat dari suatu matrik

ditunjukkan pada gambar 2.

Gambar 2. Disolusi obat dari suatu padatan matrik (Martin et al, 1993)
perpustakaan.uns.ac.id 20
digilib.uns.ac.id

Secara keseluruhan kecepatan disolusi dapat digambarkan oleh persamaan

Noyes-Whitney yang mirip dengan hukum difusi Fick (Shargel and Yu, 1999).

Hukum difusi Fick secara matematik dinyatakan sebagai berikut:

= - DS atau
dC
J = - DS ..... ............ (1)
dX

Keterangan

J = fluks atau jumlah obat yang larut per satuan waktu melalui satu satuan luas
permukaan dengan arah tegak lurus (mg.cm-2 det -1)
D = tetapan kecepatan difusi (cm-2 det -1)
S = luas permukaan (cm2)
dC/dX = gradien konsentrasi

Apabila tebal lapisan jenuh = h, maka jarak yang ditempuh oleh obat

untuk berdifusi mencapai pelarut dX = h. Perubahan konsentrasi dC =

perubahan kadar obat pada lapisan jenuh Cs, dan kadar obat yang terlarut

dalam pelarut adalah C.

Substitusinya ke dalam persamaan Fick akan memberikan persamaan:

DS
dW/dt = (Cs C) ....... (2)
h

Jika W = C x V, maka:

= (Cs C) ..... . (3)

-Whitney

(Parrott, 1971) yang secara matematik diungkapkan sebagai berikut:

dW
=- C) (4)
dt

permukaan total efektif partikel, Cs = konsentrasi obat pada lapisan jenuh, dan
perpustakaan.uns.ac.id 21
digilib.uns.ac.id

C = konsentrasi obat dalam pelarut. Pada kondisi sink jika Cs jauh lebih besar

dari C, maka kecepatan pelarutannya menjadi:

dW
=- (5)
dt

Laju pelepasan obat dari matrik seketika (sesaat) pada waktu t adalah sebagai
berikut:

= (6)
biasanya A>>Cs, maka persamaan (6) menjadi:

Q = (2ADCst)1/2 (7)

Untuk pelepasan suatu obat dari sistem pemberian tipe matrik polimer

homogen, persamaan (7) menunjukkan jumlah obat yang terlepas adalah

sebanding dengan akar kuadrat A (jumlah obat total dalam satuan volume

matrik); D, koefisien difusi obat dalam matrik; Cs, kelarutan obat dalam

matrik polimer; dan t adalah waktu. (Martin et al., 1993)

Persamaan (7) dapat disederhanakan menjadi :

Q = k . t1/2 (8)

k adalah tetapan, jika pelepasan obat mengikuti orde nol maka jumlah obat

yang dilepaskan terhadap akar waktu memberikan hubungan yang linear.

Untuk menentukan mekanisme yang dominan dalam proses pelepasan obat,

Ritger dan Peppas memberikan suatu persamaan sebagai berikut:

Mt
kt n
M ...................... (9)

k dan n adalah konstanta yang tergantung dari karakteristik sistem obat-

polimer. Eksponen difusi, n, tergantung dari geometri bentuk sediaan yang

menentukan mekanisme fisis pelepasan obat. Berdasarkan penentuan

perpustakaan.uns.ac.id 22
digilib.uns.ac.id

eksponen difusi (n) dapat memberikan informasi tentang mekanisme fisis

kontrol pelepasan obat dari bentuk sediaan (tabel III). Penggambaran kurva

pelepasan obat tersaji pada gambar 3. Untuk sistem yang menunjukkan case

transport maka mekanisme yang dominan dalam pelepasan obat adalah akibat

relaksasi gel yang mengembang. Anomalous transport terjadi akibat gabungan

mekanisme difusi Fick dan relaksasi polimer (Colombo et al., 2007).

Tabel III. Mekanisme transport obat (Colombo et al., 2007)

Eksponen difusi (n) Tipe transport

Bentuk Plane Bentuk Bentuk
sheet silinder bola
0,5 0,45 0,43 Difusi Fick
0,5 < n < 1 0,45 < n < 0,43 < n Anomalous transport
0,89 < 0,85
1 0,89 0,85 Case II transport
n>1 n > 0,89 n > 0,85 Super case II
transport

Gambar 3 anamolous release

( ), dan pelepasan orde nol (zero order release) atau case II transport ( )
perpustakaan.uns.ac.id 23
digilib.uns.ac.id

7. Orde Pelepasan

a. Orde Nol

Pada sistem orde nol terjadi pelepasan obat dengan kecepatan konstan.

Kecepatan pelepasan tidak tergantung pada konsentrasi. Sistem pelepasan

ini merupakan sistem pelepasan yang ideal untuk sediaan sustained

release.

b. Orde Satu

Kecepatan pelepasan pada sistem ini bergantung pada konsentrasi.

Kecepatan pada waktu tertentu sebanding dengan konsentrasi obat yang

tersisa dalam sediaan pada saat itu.

c. Higuchi

Kinetika pelepasan ini diselidiki oleh T. Higuchi sehingga disebut juga

pelepasan Higuchi. Laju pelepasan obat dari matriks yang tidak larut

umumnya akan mengikuti sistem pelepasan Higuchi. Higuchi menegaskan

laju pelepasan obat dari matriks yang tidak larut ini terutama dipengaruhi

oleh porositas dan kerumitan (turtuositas) matrik. Porositas

menggambarkan pori-pori atau saluran yang dapat dipenetrasi oleh cairan

disekitarnya sedangkan turtuositas memperhitungkan peningkatan jalan

difusi karena berkeloknya pori-pori. Turtuositas cenderung mengurangi

jumlah obat yang terlepas pada interval waktu yang diberikan (Martin et

al., 1993).
perpustakaan.uns.ac.id 24
digilib.uns.ac.id

8. Tinjauan Bahan

a. Kaptopril

Kaptopril mengandung tidak kurang dari 97,5 % dan tidak lebih dari

102,0 % C9H15NO3S, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.

Pemerian serbuk hablur putih atau hampir putih, bau khas seperti sulfida.

Melebur pada suhu 104o sampai 110oC. Kelarutan mudah larut dalam air,

dalam methanol, dalam etanol, dan dalam kloroform (Depkes RI, 1995).

Kaptopril sangat stabil pada pH asam (Patchett et al., 1980),

C9H 15NO3S BM 217.3

epkes RI

Kaptopril adalah senyawa aktif yang berfungsi sebagai inhibitor

angiotensin converting enzyme (ACE) yang banyak digunakan untuk

pengobatan gagal jantung dan hipertensi karena efektif dan toksisitasnya

rendah. Kaptopril memiliki waktu paruh yang singkat (2-3 jam) sehingga

cocok untuk dibuat sediaan tablet lepas lambat. Kaptopril stabil pada kondisi

suhu dan kelembaban normal, namun dalam larutan gugus tiolnya akan

teroksidasi menjadi kaptopril disulfida (Kadin, 1982). Efek dari kaptopril

dapat bertahan 12-24 jam tergantung pada dosis. Dosis kaptopril untuk

terapi hipertensi adalah 1-2 x sehari 25 mg, bila perlu setelah 2-3 minggu 1-
perpustakaan.uns.ac.id 25
digilib.uns.ac.id

2 x sehari 50 mg (Tjay dan Rahardja, 2010). Disolusi pada kaptopril

menggunakan medium disolusi HCl 0,1 N dengan kecepatan pengadukan 50

rpm (Anonim, 2007).

b. Zeolit

Nama zeolit berasal dari kata zein yang berarti mendidih dan lithos

yang artinya batuan, disebut demikian karena mineral ini mempunyai sifat

mendidih atau mengembang apabila dipanaskan. Zeolit merupakan batuan

atau mineral alam yang secara kimiawi termasuk golongan mineral silika

dan dinyatakan sebagai alumina silikat terhidrasi, berbentuk halus, dan

merupakan hasil produk sekunder yang stabil pada kondisi permukaan

karena berasal dari proses sedimentasi, pelapukan maupun aktivitas

hidrotermal. Sifat fisika dan kimia zeolit antara lain:

a. Ringan

b. Penukar ion yang tinggi

c. Ukuran saluran yang seragam

d. Mengantarkan listrik

e. Dapat mengadsorbsi uap dan gas

f. Memiliki jari-jari makropori 30-100 nm

g. Luas permukaan 1-20 m 2/g (Setyowati, 2002).

Mineral zeolit memiliki strukur berongga-rongga dengan cairan di

dalamnya yang mudah lepas sehingga memungkinkan zeolit mempunyai

sifat khusus yaitu mampu melakukan pertukaran ion, mampu menyerap

senyawa kimia tertentu, dan mampu bertindak sebagai katalisator (Murat et

perpustakaan.uns.ac.id 26
digilib.uns.ac.id

al., 2006). Mineral zeolit bukan merupakan mineral tunggal melainkan

sekumpulan mineral yang terdiri dari beberapa unsur. Secara umum zeolit

merupakan suatu mineral dengan struktur kristal aluminosilikat yang

berbentuk kerangka (framework) tiga dimensi. Zeolit memiliki pori-pori,

saluran dan mengandung ion-ion logam seperti Na +, K+, Mg2+, dan Ca2+

serta molekul air (Setiadi dan Pertiwi, 2007). Zeolit mempunyai rumus

sebagai berikut:

M2/nO.[(Al2O3)y(SiO 2)z].pH2O

Dimana: M = Kation yang dapat dipertukarkan.

n = valensi kation

y = jumlah atom Al

z = jumlah atom Si

p = jumlah molekuler air

Strukur zeolit tersusun dari unit-unit berulang kecil berupa tetrahedral SiO 4

dan AlO4. Ikatan antar tetrahedral terbentuk dengan pemakaian bersama

atom oksigen oleh dua tetrahedral, sehingga setiap tetrahedral akan berikatan

dengan 4 tetrahedral lainnya karena adanya sharing atom O maka kerangka

3 dimensi zeolit sedikit terbuka sehingga membentuk pori ataupun rongga.

Zeolit tersusun atas substitusi parsial Si4+ dan Al3+ yang menyebabkan zeolit

bermuatan negatif yang umumnya diseimbangkan dengan molekul air dan

kation-kation. Kation alkali dan alkali tanah seperti Na +, K+, Mg2+ dan

lainnya mempunyai mobilitas yang cukup baik untuk menyeimbangkan

muatan negatif dalam zeolit. Kation-kation ini bergerak bebas dalam zeolit
perpustakaan.uns.ac.id 27
digilib.uns.ac.id

dan dikelilingi oleh molekul air sehingga mudah untuk menggantikan kation

ini dengan kation lainnya tanpa merusak kerangka zeolit (Dutta, 2000).

Gambar 5. Struktur Zeolit (Dutta, 2000)

Karaketeristik struktur zeolit antara lain:

a. Sangat berpori, karena kristal zeolit merupakan kerangka yang

terbentuk dari jejaring tetahedral SiO4 dan AlO 4.

b. Pori-porinya berukuran molekul, karena pori-pori zeolit terbentuk dari

tumpukan cincin beranggotakan 6, 8, 10, atau 12 tetahedral.

c. Dapat menukarkan kation.

d. Mudah dimodifikasi karena setiap tetahedral dapat dikontakkan dengan

bahan-bahan pemodifikasi

Zeolit umumnya belum murni, masih merupakan campuran dari spesi

hidroxysodalite, zeolit 4A ataupun zeolit P. Oleh karena itu, perlu dilakukan

proses pemurnian dengan menggunakan asam kuat untuk menghilangkan

oksida-oksida pengotor seperti logam besi dan kalsium dengan metode

refluk (Sutarno et al., 2004).

perpustakaan.uns.ac.id 28
digilib.uns.ac.id

c. Laktosa

Laktosa adalah bentuk disakarida dari karbohidrat yang dapat dipecah

menjadi bentuk yang lebih sederhana yaitu galaktosa dan glukosa. Pemerian

serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa agak manis. Kelarutan larut dalam 6

bagian air, larut dalam 1 bagian air mendidih, sukar larut dalam etanol

(95%), praktis tidak larut dalam kloroform dan dalam eter. Khasiat dan

penggunaan sebagai zat tambahan (Depkes RI, 1995).

d. Mg Stearat

Mengandung tidak kurang dari 6,5% dan tidak lebih dari 8,5% MgO,

dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Pemerian serbuk halus, putih,

licin, dan mudah melekat pada kulit, bau lemah khas. Kelarutan praktis

tidak larut dalam air, dalam etanol (95%) dan dalam eter. Khasiat dan

penggunaan sebagai zat tambahan (Depkes RI, 1995).

E. Kerangka Pemikiran

Hipertensi merupakan penyakit yang banyak dijumpai di kalangan

masyarakat baik dalam tingkat ringan ataupun tingkat kronis (menahun). Terapi

hipertensi kronis memerlukan dosis penjagaan untuk mempertahankan tekanan

darah agar tidak mengalami peningkatan. Obat dalam bentuk sediaan lepas lambat

dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan

sejumlah obat segera setelah pemakaiaannya, secara tepat menghasilkan efek

terapetik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskan

sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama periode

waktu yang diperpanjang biasanya 8-12 jam serta bertujuan meminimalkan

perpustakaan.uns.ac.id 29
digilib.uns.ac.id

penggunaan sediaan dalam bentuk konvensional yaitu dosis pemakaian berkali-

kali dalam sehari yang dapat menyababkan fluktuasi kadar obat.

Kaptopril digunakan sebagai inhibitor angiotensin converting enzyme (ACE)

dalam pengobatan penyakit hipertensi. Kaptopril memiliki waktu paruh yang

singkat sekitar 2-3 jam sehingga cocok untuk dibuat sediaan lepas lambat.

Formulasi kaptopril dalam sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan

pelepasan secara lepas lambat serta kosentrasi kaptopril dalam darah yang lebih

seragam dan kadar puncak yang tidak fluktuatif. Zeolit mempunyai struktur

berongga-rongga yang mampu mengadsorbsi kaptopril sehingga zeolit dapat

melepaskan kaptopril secara lepas lambat. Penelitian yang dilaporkan oleh

Choiri (2012) menunjukkan montmorillonit sebagai nanoclays dapat melepaskan

obat secara lepas lambat dengan kinetika pelepasan mendekati orde nol. Zeolit

mempunyai karakteristik yang hampir sama dengan montmorillonit dan dapat

melepaskan kaptopril secara lepas lambat dengan melepaskan dosis secara cepat

untuk dosis awalnya kemudian diikuti oleh pelepasan lambat dari dosis

berikutnya. Konsentrasi zeolit dalam formula sebanding dengan jumlah pori-pori

dan luas permukaan zeolit sehingga dengan konsentrasi yang semakin tinggi maka

kemampuan adsorbsi zeolit terhadap kaptopril semakin besar dan menyebabkan

perbedaan terhadap sifat fisis, profil disolusi, dan kenetika pelepasan sediaan

lepas lambat. Namun, perlu dilakukan penelitian untuk menggunakan zeolit dalam

membawa kaptopril dan melepaskan obat secara lepas lambat.

Penggunaan bahan matrik zeolit diharapkan dapat menghasilkan sifat fisis

granul dan tablet yang baik serta kemampuan bahan matrik yang baik juga dalam
perpustakaan.uns.ac.id 30
digilib.uns.ac.id

membawa obat sehingga dapat melepaskan kaptopril dengan cepat pada awalnya

(loading dose) yang kemudian diikuti dengan pelepasan lambat (maintenance

dose) dengan kecepatan pelepasan kaptopril yang stabil dan profil disolusi yang

mendekati orde nol.

C. Hipotesis

1. Penggunaan zeolit sebagai matrik dapat melepaskan obat sebagai sediaan lepas

lambat dengan kinetika mendekati orde nol.

Variasi konsentrasi zeolit dapat memberikan perbedaan pengaruh terhadap sifat

fisis massa tablet (fluiditas dan kompaktibilitas), profil disolusi dan kinetika

pelepasan tablet lepas lambat kaptopril.