Diterjemahkan dari bahasa Italia ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Infeksi (2018) 46: 93-101 https://doi.org/

10.1007/s15010-017-1101-5

KERTAS ASLI

Perbedaan gender pada penyakit hati kronis dalam dua kohort tahun 2001
dan 2014 di Italia

Evangelista Sagnelli1 · Tommaso Stroffolini2 Caterina Sagnelli1 · Mario Pirisi3 Sergio Babudieri4 Guido
Colloredo5 Maurizio Russello6 Nicola Coppola1 Giovanni Battista Gaeta7 · Bruno Cacopardo8 Massimo De
Luca9 · Piero Luigi Almasio10 · Atas nama kelompok belajar EPACRON

Diterima: 16 Juni 2017 / Diterima: 10 November 2017 / Diterbitkan online: 17 November 2017 ©
Springer-Verlag GmbH Jerman, bagian dari Springer Nature 2017

Abstrak
Latar belakang Perbedaan gender pada penyakit hati kronis (CLD) sebagian telah diselidiki. Untuk memperluas pengetahuan saat ini, kami
mengevaluasi 12.263 pasien dengan CLD yang terdaftar dalam dua survei nasional (9997 pada tahun 2001 dan 2557 pada tahun 2014).
Metode Kedua survei secara prospektif merekrut pasien berusia 18 tahun yang merujuk ke unit hati Italia di seluruh negeri menggunakan
pendekatan klinis dan metode analitik yang serupa.
Hasil Rasio pria dan wanita secara keseluruhan (M / F) adalah 1,4 (7138/5124). Dibandingkan dengan perempuan, laki-laki secara signifikan
lebih mungkin untuk menjadi lebih muda (52,9 vs 58,7 tahun), Dengan infeksi HBV saja (13,2% vs 9,2%) dan dengan penyakit hati alkoholik
saja (11,4% vs 6,9%), tetapi kurang cenderung menunjukkan infeksi HCV saja (48,0% vs 67,9%). Laki-laki lebih banyak diamati dalam kasus
terkait HBV (1,99) dan dalam kasus terkait alkohol (2,3), lebih banyak diamati pada kasus 2001 dan 2014. Namun, dalam kasus terkait HCV,
perempuan mendominasi pada tahun 2001 (L / F 0,9) dan laki-laki pada tahun 2014 (L / F 1,5).Tingkat sirosis pada etiologi terkait alkohol
mendekati 36% pada kedua jenis kelamin, sebuah temuan yang banyak lebih tinggi dari yang diamati untuk kedua jenis kelamin dalam
etiologi HBV dan HCV.P < 0,001 dan dengan tingkat yang lebih tinggi dari sirosis dan / atau HCC (P < 0,001) dibandingkan yang diselidiki
pada tahun 2001. Ada peningkatan yang luar biasa dari waktu ke waktu dalam proporsi abstain laki-laki (36,7% pada tahun 2001 dan 64,3%
pada tahun 2014).
Kesimpulan Studi ini menyoroti perbedaan antar dan intra-gender yang penting dalam karakteristik dan faktor etiologi
pasien dengan CLD di Italia.

Kata kunci Penyakit hati kronis Hepatitis kronis Karsinoma hepatoseluler Infeksi HBV Infeksi HCV
Penyakit hati alkoholik

Singkatan NKT virus hepatitis C

ALT alanine aminotransferase HCC biopsi hati karsinoma
CLD penyakit hati kronis LB hepatoseluler
DARI UNTUK antivirus kerja langsung M/F laki-laki ke perempuan

HBV virus hepatitis B NALFD penyakit hati berlemak non alkohol

5
* Evangelista Sagnelli Departemen Penyakit Dalam, Rumah Sakit San Pietro,
evangelista.sagnelli@unicampania.it ; Bergamo, Ponte San Pietro, Italia
evangelistasagnelli@libero.it 6
Unit Hati, Rumah Sakit '' G. Garibaldi ”Catania, Catania, Italia
1 7
Departemen Kesehatan Mental dan Kedokteran Umum, Penyakit Menular, Departemen Kesehatan Mental dan Fisik
Universitas Campania Luigi Vanvitelli, Napoli, Italia dan Pengobatan Pencegahan, Universitas Campania Luigi
2 Vanvitelli, Napoli, Italia
Departemen Penyakit Tropis dan Infeksi, Policlinico
8
Umberto Primo, Roma, Italia Penyakit Menular, Universitas Catania, Catania, Italia
3 9
Departemen Kedokteran Terjemahan, Universitas Unit Hati, Departemen Transplantasi, Divisi
Piedmont Timur, Novara, Italia Hepatologi, Rumah Sakit Cardarelli, Napoli, Italia
4 10
Klinik Penyakit Menular, Universitas Sassari, Sassari, Italia Unit Gastroenterologi & Hepatologi, Di.Bi.MI.S. Universitas
Palermo, Palermo, Italia

Jil.:(0123456789)
94
PBC USG kolangitis bilier
kita primer
pengantar
Karena risiko pajanan virus Hepatitis B (HBV) yang lebih
jarang dan pembersihan infeksi ini lebih mudah, wanita
lebih jarang terkena infeksi HBV kronis daripada pria.1].
Perbedaan gender lain yang relevan pada penyakit hati
kronis (CLD) terkait HBV adalah perkembangan penyakit
yang lebih cepat pada pria daripada pada wanita.2-11],
sebagian karena rendahnya produksi estradiol pada laki-
laki, anti-oksidan kuat yang mampu menekan fibrosis hati
pada model hewan dan menghambat pembentukan spesies
oksigen reaktif dalam kultur primer [12].
Juga infeksi virus hepatitis C (HCV) telah dilaporkan lebih sering
terjadi pada pria daripada wanita, dengan rasio 2:1 pria terhadap wanita
(M / F) baik di Amerika Serikat dan Eropa [13, 14], dengan hampir dua
pertiga dari subyek yang terinfeksi memiliki kelainan hati [15, 16].
Gender memainkan peran penting dalam perkembangan penyakit: jenis
kelamin laki-laki telah diidentifikasi sebagai prediktor independen dari
bentuk yang lebih parah [17]. Fibrosis hati meningkat dengan
bertambahnya usia baik pada pria maupun wanita, menunjukkan
perjalanan linier pada pria dan perjalanan bifasik pada wanita.17].
Penelitian sebelumnya telah mengidentifikasi efek perlindungan
estrogen pada fibrogenesis karena penghambatan proliferasi sel
stellata.18-20]. Oleh karena itu, penelitian jangka panjang tentang
perjalanan alami infeksi HCV pada kohort wanita yang terkontaminasi
imunoglobulin anti-D menunjukkan tingkat perkembangan penyakit
yang rendah. Hanya 2% pada penelitian di Irlandia dan 0,5% pada kohort
Jerman yang berkembang menjadi sirosis hati setelah follow-up masing-
masing selama 17 dan 25 tahun [21, 22]. Tiga puluh lima tahun setelah
infeksi, bagaimanapun, 9% dari wanita dalam kohort Jerman telah
mengembangkan sirosis hati, menunjukkan bahwa pada wanita
perkembangan penyakit dapat berubah dari waktu ke waktu dalam
kaitannya dengan status reproduksi. Hal ini telah dibuktikan dalam
penelitian selanjutnya, menunjukkan bahwa wanita dengan usia yang
sama dengan pria memiliki fibrosis yang lebih ringan pada tahap
reproduksi / premenopause / menopause dini, tetapi tingkat fibrosis
yang sama pada menopause akhir dibandingkan dengan pria.23].
Secara umum diterima bahwa prevalensi subjek dengan
penyalahgunaan alkohol kronis hampir dua kali lipat pada pria
dibandingkan pada wanita. Penyalahgunaan alkohol kronis pada wanita
bertanggung jawab untuk transisi yang lebih cepat ke bentuk cedera
hati yang lebih parah karena produksi alkohol dehidrogenase lambung
yang lebih rendah dan volume yang lebih kecil untuk distribusi alkohol.
Untuk mendapatkan informasi lebih lanjut tentang perbedaan gender
dalam CLD, kami memeriksa data yang dikumpulkan dari dua studi
multisenter Italia tentang epidemiologi dan presentasi klinis CLD yang
dilakukan pada tahun 2001 pada 9997 pasien dan pada tahun 2014 pada
13
E. Sagnelli dkk.
2755 pasien [16, 24-26]. Perubahan yang terjadi dari waktu ke
waktu dalam perbedaan antar dan intra-gender juga dievaluasi.
Bahan dan metode
Pendaftaran pasien
Studi pertama dilakukan pada tahun 2001 (studi Glaxo) dan
terdiri dari 9997 pasien dengan CLD yang diamati secara
berurutan di salah satu dari 79 unit hati Italia untuk perubahan
biokimia hati atau kepositifan penanda virus hepatitis. Studi
kedua (studi Epacron) dilakukan pada tahun 2014 dan merekrut
2557 pasien CLD berturut-turut di 16 unit hati Italia. Data yang
dikumpulkan dari 12.254 pasien ini dianalisis untuk
meningkatkan pengetahuan tentang perbedaan gender
epidemiologis dan klinis di CLD.
Dalam kedua penelitian, semua pasien berusia 18 tahun atau lebih
terdaftar sebagai pasien rawat inap atau rawat jalan. Unit yang
berpartisipasi adalah rumah sakit umum kabupaten atau universitas
yang berlokasi di seluruh negeri; beberapa dari mereka berpartisipasi
dalam kedua survei dan telah bekerja sama selama hampir 15 tahun
dalam beberapa penyelidikan klinis menggunakan pendekatan klinis
dan metode analisis yang serupa [24-28]. Staf unit hati yang
berpartisipasi dalam dua survei mengumpulkan data secara prospektif,
memiliki prosedur akses yang sebanding dan menggunakan pendekatan
klinis yang serupa dan metode analisis yang serupa.
Data pribadi dikumpulkan sesuai sepenuhnya dengan hukum
Italia tentang perlindungan data pribadi, dan setiap pasien
memberikan persetujuannya untuk berpartisipasi. Semua prosedur
yang diterapkan dalam kedua penelitian tersebut sesuai dengan
pedoman internasional, dengan standar eksperimen manusia dari
Komite Etik setempat dan dengan Deklarasi Helsinki tahun 1975,
direvisi pada tahun 1983. Pada saat pengamatan pertama, setiap
pasien menandatangani persetujuan untuk pengumpulan data
pribadi. Pasien yang setuju untuk menjalani biopsi hati
menandatangani informed consent yang sesuai sebelum biopsi
dilakukan. Pasien terdaftar hanya sekali pada pengamatan pertama
mereka. Untuk setiap pasien, kuesioner pra-kode yang berisi data
demografi, epidemiologi, dan klinis dikumpulkan. Tidak ada pasien
yang menolak untuk berpartisipasi dalam penelitian.
Kriteria diagnostik
Dalam kedua survei, keberadaan HBsAg dalam serum
mengidentifikasi etiologi HBV dan RNA anti-HCV / HCV
(seperti yang dideteksi oleh reaksi berantai polimerase)
mengidentifikasi etiologi HCV. Hepatitis kronis autoimun,
kolangitis bilier primer, hemokromatosis herediter dan
penyakit Wilson didiagnosis menurut standar internasional
Perbedaan gender pada penyakit hati kronis dalam dua kohort tahun 2001 dan 2014 di Italia 95

kriteria [29-33]. Asupan alkohol> 40 g / hari untuk pria (≥ 3
minuman sehari) dan> 30 g / hari ( 2 minuman sehari) untuk
wanita selama minimal 5 tahun dianggap sebagai faktor
etiologi untuk penyakit hati terkait alkohol.
Penyakit hati berlemak non-alkohol didiagnosis
berdasarkan nilai serum abnormal alanine
aminotransferase (ALT) yang terkait dengan steatosis hati,
diidentifikasi oleh histologi hati dan / atau USG (US) tanpa
adanya penyebab lain yang diketahui dari penyakit hati
kronis [34]. Penyakit hati kronis dianggap kriptogenik tanpa
adanya virus, autoimun, atau etiologi metabolik.
Diagnosis hepatitis kronis didasarkan pada histologi
hati, bila tersedia atau pada persistensi (> 6 bulan) dari
ALT abnormal tanpa adanya bukti klinis, biokimia dan US
dari sirosis hati.30, 35]. Diagnosis sirosis hati didasarkan
pada histologi hati atau pada karakteristik klinis,
biokimia, dan tanda-tanda US.29, 36]. Diagnosis
karsinoma hepatoseluler (HCC) didasarkan pada temuan
histologis dan / atau pencitraan dan kadar serum alfa-1-
fetoprotein [29, 36].
Biopsi hati perkutan (LB) dilakukan, jika diminta oleh dokter
dalam perawatan untuk tujuan diagnostik, di bawah bimbingan
AS menggunakan jarum Menghini yang dimodifikasi sekali
pakai. Di setiap unit hati, ahli patologi yang tidak mengetahui
data klinis dan laboratorium mengevaluasi histologi hati.
Nekroinflamasi hati dan fibrosis dinilai
oleh sistem penilaian Ishak atau Metavir, dan kriteria
standar digunakan untuk mengubah skor Ishak menjadi
skor Metavir [37-39].
Tes serologi
Serum HBsAg dan antibodi terhadap HCV dicari
menggunakan uji imunoenzimatik komersial. RNA HCV
dideteksi dan dikuantifikasi dengan PCR waktu nyata
dalam Light cycler 1.5 dengan batas deteksi sekitar 40
IU / mL (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Swiss). Tes rutin
diterapkan untuk mencari penanda etiologi hepatitis
autoimun, PBC, kelebihan besi dan tembaga dan untuk
menilai fungsi hati.
Analisis statistik
Data dikumpulkan dalam database CRF elektronik yang telah
ditetapkan sebelumnya (pengumpulan data berbasis web, e-
CRF disediakan oleh Air-Tel®, Airon Telematica, Milan, Italia).
Perbedaan rata-rata dan proporsi dievaluasi oleh Student'sT uji
dan uji Chi-kuadrat, masing-masing. KEP nilai kurang dari 0,05
dianggap signifikan secara statistik. MencaplokP nilai-nilai itu
dua sisi.

Tabel 1 Perbandingan fitur

Variabel Semua pasien n = 12.262 Buruk n = 7138 Perempuan n = 5124 P nilai
demografis dan klinis pasien
oleh jenis kelamin (semua Usia (tahun) (rata-rata ± SD) 55,3 ± 14,9 52,9 ± 15,1 58,7 ± 13,7 <0,01
pasien)
BMI (kg / m2) (rata-rata ± SD) 25,4 ± 3,8 25,36 ± 3,5 25.1 ± 4.2 <0,01
ALT (UI / l) (median, IQR) 53, 30–91 56, 3-97 49, 28–83,25 <0,01
Diagnosis, Tidak. (%)
Operator tidak aktif 283 (2.3) 1,77 (2,5) 106 (2.1) n
Hepatitis kronis 8827 (72.0) 5125 (71,8) 3702 (72.2) n
Sirosis hati 2667 (21,7) 1528 (21,4) 1139 (22,2) n
HCC 485 (4.0) 308 (4.3) 177 (3.5) n
Negara Asal, Tidak. (%)
Italia 11,822 (96,4) 6892 (96,6) 4930 (96.3) n
Pendidikan dunia 437 (3.6) 245 (3.4) 192 (3.7) n
lainnya, Tidak. (%)
SD+SMP SMA/Universitas 8675 (74,7) 4892 (72.1) 3783 (78.2) <0,01
2948 (25.3) 1897 (27.9) 1051 (21,7) <0,01
Cara masuk rumah sakit, Tidak. (%)
pasien rawat jalan 9250 (78,6) 5363 (78,5) 3887 (78,9) n
pasien rawat inap 2511 (21,4) 1472 (21,5) 1039 (21.1) n
Asupan alkohol, Tidak. (%)

Pemantang 6326 (53.4) 2886 (41.7) 3440 (69,6) <0,01

Saat ini / sebelumnya 1–2 unit / hari 2994 (25.2) 1878 (27.2) 1116 (22.6) <0,01
Saat ini / sebelumnya> 2 unit / hari 2538 (21,4) 2150 (31.1) 388 (7.8) <0,01

Beberapa data hilang

SD standar deviasi; IQR jarak interkuartil; n tidak signifikan untuk analisis statistik

13
96 E. Sagnelli dkk.

Hasil
Fitur demografi dan klinis dari 12.263 pasien berdasarkan jenis
kelamin ditunjukkan pada Tabel 1. Rasio keseluruhan pria dan
wanita (M / F) adalah 1,4 (7138/5124). Laki-laki secara signifikan
lebih mungkin untuk menjadi lebih muda (usia rata-rata 52,9 vs
usia rata-rata 58,7) dan dengan lebih banyak tahun sekolah,
tetapi cenderung abstain (41,7% vs 69,6%;P < 0,01)
dibandingkan dengan wanita. Tidak ada perbedaan signifikan
yang diamati berdasarkan negara asal dan cara masuk rumah
sakit. Stadium penyakit hati serupa, dengan sedikit HCC pada
laki-laki. Meja2 menunjukkan etiologi
faktor penyakit hati. Etiologi HBV dan etiologi terkait alkohol
(sendiri atau terkait dengan HBV dan / atau HCV) lebih sering
terdeteksi pada pria, sedangkan wanita menunjukkan proporsi
kasus terkait HCV yang lebih tinggi. NALFD didiagnosis dengan
frekuensi yang sama pada kedua jenis kelamin. Etiologi lain
jarang terjadi.
Meja 3 menunjukkan perbedaan gender dalam tiga
kelompok etiologi utama: yaitu HBV saja, HCV saja dan alkohol
saja. Rasio jenis kelamin (L/F) adalah 1,99 (939/471) pada
kelompok HBV, 0,98 (3426/3478) pada kelompok HCV, dan 2,3
(811/352) pada kelompok terkait alkohol.
Dalam ketiga kelompok, pria secara signifikan lebih mungkin
lebih muda daripada wanita. Sebagai catatan, prevalensi kasus

Meja 2 Etiologi penyakit hati menurut

Variabel Semua pasien Buruk (n = 7138) Perempuan (n = 5124) P nilai
jenis kelamin (semua pasien)
(n = 12,262)

HBV saja, Tidak. (%)HBV 1410 (11,5) 939 (13.2) 471 (9.2) <0,05
ditambah alkohol, Tidak. (%)HBV 172 (1.4) 147 (2.1) 25 (0,5) <0,01
ditambah HCV, Tidak. (%) 170 (1.4) 117 (1.6) 53 (1.0) <0,05
HBV ditambah alkohol ditambah HCV, 72 (0.6) 62 (0.9) 10 (0.2) <0,05
Tidak. (%)HCV saja, Tidak. (%)HCV ditambah 6904 (56,3) 3426 (48.0) 3478 (67,9) <0,01
alkohol, Tidak. (%)Hepatitis autoimun / 1313 (10.7) 1042 (14,6) 271 (5.3) <0,01
PBC, Tidak. (%)Penyakit hati terkait alkohol, 151 (1,25) 30 (0.4) 121 (2.4) <0,01
Tidak. (%)NAFLD, Tidak. (%) 1163 (9.5) 811 (11,4) 352 (6.9) <0,01
561 (4.6) 354 (5.0) 207 (4.0) n
penyakit Wilson, Tidak. (%) 7 (0.1) 6 (0.1) 1 (0,02) <0,05
hemokromatosis herediter, Tidak. (%) 48 (0.4) 45 (0.6) 3 (0.1) <0,01
Etiologi kriptogenik, Tidak. (%) 291 (2.4) 159 (2.2) 132 (2.6) n

Beberapa data hilang

PBC kolangitis bilier primer; NALFD penyakit hati berlemak non-alkohol; n tidak signifikan untuk analisis
statistik

Tabel 3 Karakteristik demografi dan klinis dari tiga kelompok utama dengan faktor etiologi tunggal, berdasarkan jenis kelamin

Etiologi HBV saja P nilai HCV saja P nilai Penyalahgunaan alkohol saja P nilai
Buruk Perempuan Buruk Perempuan Buruk Perempuan

(n = 939) (n = 471) (n = 3426) (n = 3478) (n = 811) (n = 352)

Usia, 50.6 ± 14.1 52,8 ± 15,4 0,01 54,0 ± 15,4 59,8 ± 13,1 <0,01 54,7 ± 13,8 57,5 ± 14,6 <0,01
tahun M ± SD
BMI, kg / m2 25,7 ± 3,4 24,8 ± 4,1 <0,01 25,4 ± 3,3 25.0 ± 4.0 <0,01 25.9 ± 4.1 25,1 ± 4,5 <0,01
M ± SD
Diagnosa, Tidak. (%)

Mobil tidak aktif- 45 (4,8%) 20 (4.2) n

rier
hepar kronis 686 (73,1%) 367 (77,9) <0,01 2655 (77,5) 2622 (75,4) n 487 (60.1) 217 (61.6) <0,05
titis
Sirosis hati 169 (18,0%) 70 (14,9) <0,05 624 (18.2) 738 (21.2) n 126 (35,8) n
HCC 39 (4,2%) 14 (3.0) <0,05 147 (4.3) 118 (3.4) n 288 (35.5) 9 (2.6) <0,05
36 (4.4)

Beberapa data hilang

n tidak signifikan untuk analisis statistik

13
Perbedaan gender pada penyakit hati kronis dalam dua kohort tahun 2001 dan 2014 di Italia 97

Tabel 4 Perbandingan fitur demografis dan klinis pasien dalam dua studi berdasarkan jenis kelamin

Variabel Studi Glaxo 2001 (n = 9752) P nilai Studi Epacron 2014 (n = 2510) P nilai P nilai P nilai
Pria (n = 5649) Perempuan M vs. F. Buruk (n = 1489) Perempuan M vs. F. M 2001 F 2001 vs. F 2014
(n = 4103) (n = 1021) vs. M.
2014

Usia (tahun) 51,7 ± 15,2 58,1 ± 13,8 <0,01 57,3 ± 14,1 61,3 ± 13,1 <0,01 <0,01 <0,01
(rata-rata ± SD)

IMT (kg / m2) 25,5 ± 3,4 25.0 ± 4.1 <0,01 26,3 ± 3,9 25,7 ± 4,6 0,01 <0,01 <0,01
(rata-rata ± SD)

ALT (IU / l) 62 (36-104) 53 (31–88) <0,01 34 (22–58) 35 (21–63) n <0,01 <0,01

(median, IQR)
Diagnosa, Tidak. (%):

Operator tidak aktif 137 (2.4) 86 (2.1) n 40 (2.7) 20 (2.0) n n n

hepar kronis 4190 (74.2) 3052 (74,4) n 935 (62.8) 650 (63.7) n <0,01 <0,01
titis
Sirosis hati 1102 (19,5) 849 (20.7) n 426 (28,6) 290 (28.4) n <0,01 <0,05
HCC 220 (3,9) 116 (2.8) n 88 (5,9) 61 (6.0) n <0,01 <0,01
Negara Asal-
gin, Tidak. (%):

Italia 5478 (97.0) 3969 (96,7) n 1414 (95.0) 961 (94.3) n <0,05 <0,01
Sisanya 171 (3.0) 134 (3.3) n 74 (5.0) 58 (5.7) n <0,05 <0,05
dunia
Pendidikan, Tidak. (%)

Utama + detik- 3977 (71.7) 3212 (79,6) P < 0,01 915 (73,7) 571 (71.6) <0,01 n <0,01
sekolah dasar
Sekolah Menengah Atas / 1570 (28.3) 824 (20.4) P < 0,01 327 (26.3) 227 (28.4) <0,05 n <0,01
Universitas
Cara masuk rumah sakit, Tidak. (%)
pasien rawat jalan 4112 (76,6) 3010 (76,7) n 1251 (85.3) 877 (87,6) n <0,01 <0,01
pasien rawat inap 1257 (23.4) 915 (23.3) n 215 (14,7) 124 (12,4) n <0,01 <0,01
Asupan alkohol, Tidak. (%)

Pemantang 2072 (36,7) 2909 (70.9) <0,01 814 (64.3) 531 (63.1) n <0,01 <0,01
Saat ini / masa lalu 1475 (26.1) 851 (20.7) <0,01 403 (31.9) 265 (31,5) n <0,05 <0,01
1-2 unit / hari
Saat ini / masa lalu 2102 (37.2) 343 (8.4) <0,01 48 (3.8) 45 (5.4) n <0,01 <0,05
> 2 unit/hari

Beberapa data hilang

n tidak signifikan untuk analisis statistik

dengan sirosis pada kelompok terkait alkohol adalah untuk kedua jenis
kelamin mendekati 36%, tingkat yang jauh lebih tinggi daripada angka
yang sesuai yang diamati pada kelompok HBV dan HCV (Tabel 3).
Untuk mengevaluasi perbedaan antar dan intra-gender dari waktu ke waktu,
perbandingan dua studi berdasarkan jenis kelamin ditunjukkan pada Tabel 4dan 5.
Rasio jenis kelamin keseluruhan adalah 1,4 (5649/4103) pada tahun 2001 dan
1.5 (1489/1021) pada tahun 2014. Proporsi wanita yang abstain jauh
lebih tinggi pada tahun 2001 (70,9% vs. 36,7%), perbedaan yang
tidak lagi terlihat pada tahun 2014 (63,1% vs. 64,1%) karena
peningkatan proporsi pria abstain; perbedaan antargender lainnya
dari waktu ke waktu dapat diabaikan. (Meja4). Dalam kedua survei,
etiologi HBV lebih banyak ditemukan pada pria (rasio jenis kelamin
2,0 pada tahun 2001 dan 1,9 pada tahun 2014), sedangkan pada
Etiologi HCV didominasi perempuan pada tahun 2001 (rasio M / F 0,9)
dan laki-laki pada tahun 2014 (rasio jenis kelamin 1,5) (Tabel 5). Rasio M /
F baik pada penyakit hati terkait alkohol dan kasus NAFLD menunjukkan
tren penurunan yang nyata dari waktu ke waktu dari 2,6 (710/273)
menjadi 1,3 (101/79), dan dari 1,96 (289/147) menjadi 1,08 (65/60 ),
masing-masing (Tabel5).
Perbedaan intra-gender dari waktu ke waktu dalam dua studi
menunjukkan untuk kedua jenis kelamin meningkatkan penuaan dan
peningkatan proporsi subyek dengan penyakit hati kronis yang lebih
parah (yaitu, sirosis hati dan / atau HCC). Peningkatan yang mencolok
dalam proporsi abstain diamati pada pria dari 36,7% pada tahun 2001
menjadi 64,3% pada tahun 2014 (Tabel4). Pada kedua jenis kelamin,
proporsi kasus terkait HBV meningkat dari waktu ke waktu, sedangkan
kasus terkait HCV meningkat pada pria (dari 46,7 menjadi

13
98 E. Sagnelli dkk.

Tabel 5 Etiologi penyakit hati pada studi 2001 dan 2014 berdasarkan jenis kelamin

Variabel Studi Glaxo 2001 (n = 9752) Studi Epacron 2014 (n = 2510) P nilai
Buruk (n = 5649) Perempuan (n = 4103) Rasio jenis kelamin Buruk (n = 1489) Perempuan (n = 1021) Rasio jenis kelamin M / F 2001
vs. M / F
2014

HBV saja, Tidak. (%)HBV 651 (11,5) 320 (7.8) 2.0 288 (19.3) 151 (14,8) 1.9 n
ditambah alkohol, Tidak. (%)HBV 129 (2.3) 11 (0.3) 11.7 19 (1.3) 14 (1.4) 1.4 <0,01
ditambah HCV, Tidak. (%) 98 (1.7) 40 (1.0) 2.5 19 (1.3) 13 (1.3) 1.5 n
HBV ditambah alkohol ditambah HCV, 56 (1.0) 6 (0.1) 9.3 6 (0.4) 4 (0.4) 1.5 0,01
Tidak. (%)

HCV saja, Tidak. (%)HCV 2636 (46,7) 2921 (71.2) 0.9 790 (53.1) 557 (54.6) 1.5 <0,01
ditambah alkohol, Tidak. (%) 957 (16.9) 200 (4,9) 4.8 85 (5.7) 71 (7.0) 1.2 <0,01
Hepatitis autoimun / PBC, 10 (0.2) 111 (2.7) 0.1 20 (1.3) 10 (1.0) 2.0 <0,01
Tidak. (%)

Penyakit hati terkait alkohol, 710 (12.6) 273 (6.7) 2.6 101 (6.8) 79 (7.7) 1.3 <0,01
Tidak. (%)

NAFLD, Tidak. (%) 289 (5.1) 147 (3.6) 2.0 65 (4.4) 60 (5,9) 1.1 <0,01
penyakit Wilson, Tidak. (%) 6 (0.1) 1 (0) 6.0 - - - -
hemokromatosis herediter, 45 (0.8) 3 (0.1) 15.0 - - - -
Tidak. (%)

Etiologi kriptogenik, Tidak. (%) 62 (1.1) 70 (1.7) 0.9 97 (61.0) 62 (6.1) 1.6 <0,05

Beberapa data hilang

n tidak signifikan untuk analisis statistik

53,1%) dan menurun secara nyata pada wanita (dari 71,2 menjadi
54,6%). Penyakit hati yang berhubungan dengan alkohol menunjukkan
tren turun dari 12,6 menjadi 6,8% pada pria (karena peningkatan
proporsi abstain), tetapi sedikit peningkatan pada wanita dari 6,7
menjadi 7,7%. NAFLD sedikit menurun pada pria (dari 5,1 menjadi 4,4%),
tetapi meningkat pada wanita (dari 3,6 menjadi 5,9%). (Meja5).
Diskusi
Survei prevalensi hepatitis kronis nasional tahun 2001 dan 2014
yang dianalisis dalam penelitian ini secara struktural serupa. Kedua
studi adalah pasien rawat inap atau pasien rawat jalan yang
terdaftar secara cross-sectional berusia 18 tahun atau lebih dengan
penyakit hati kronis dengan etiologi apa pun yang merujuk pada
perubahan biokimia hati atau kepositifan untuk penanda virus
hepatitis ke salah satu unit hati yang berpartisipasi yang berlokasi
di seluruh negeri. Pendekatan klinis yang sama, metode analitis dan
fasilitas untuk mengakses unit hati yang berpartisipasi yang
beroperasi di rumah sakit umum atau universitas diterapkan. Selain
itu, beberapa unit hati ini telah bekerja sama selama lebih dari satu
dekade dalam beberapa penyelidikan klinis dan berpartisipasi
dalam survei tahun 2001 dan 2014 [26, 28, 40,41]. Akibatnya,
penyatuan dan perbandingan data dari dua studi dapat
dipertimbangkan tanpa bias.
Laki-laki secara signifikan lebih muda daripada perempuan di
HBV, HCV dan kelompok terkait alkohol, menunjukkan paparan
lebih awal dalam hidup. Namun, juga faktor lain dapat menjelaskan
fenomena ini: karena struktur cross-sectional dari dua studi ada
potensi bias kelangsungan hidup, yaitu pria mungkin
meninggal lebih awal karena penyakit lain lebih mungkin
daripada wanita. Kedua penjelasan tersebut tidak saling
eksklusif dan keduanya bisa saja berperan.
Perbandingan survei tahun 2001 dan 2014 menunjukkan bahwa
kontribusi perempuan dari waktu ke waktu terhadap beban
penyakit hati kronis di Italia telah meningkat secara signifikan pada
CLD terkait alkohol dan di NALFD. Penurunan rasio M / F dalam
etiologi terkait alkohol, sendiri atau terkait dengan HBV dan / atau
HCV, mungkin disebabkan oleh peningkatan dramatis dalam
tingkat abstain pria. Data ini sejalan dengan penurunan linier yang
konsisten dalam penyalahgunaan alkohol dalam dekade terakhir di
Italia pada kedua jenis kelamin [39], mungkin karena upaya Otoritas
Kesehatan Italia untuk mencegah penyalahgunaan alkohol dan
krisis ekonomi yang berlangsung di negara kita selama lebih dari
satu dekade dan mungkin mengurangi kemungkinan membeli
minuman beralkohol.
Yang menarik adalah pergeseran rasio M/F dari waktu ke waktu
dari 0,9 menjadi 1,5 dalam kasus NKT. Tren gender yang berbeda
ini mungkin sebagian dijelaskan oleh perubahan substansial dalam
praktik aborsi di akhir tahun tujuh puluhan di Italia. Aborsi di Italia
sebelum 1978 adalah ilegal dan berisiko tinggi terpapar virus yang
ditularkan secara parenteral, terutama ketika komplikasi hemoragik
memerlukan transfusi unit darah yang tidak diuji pada waktu itu
untuk anti-HCV [42, 43]. Aborsi menjadi legal di Italia pada tahun
1978 dan, seperti yang dilakukan secara gratis di rumah sakit,
prosedur ilegal menjadi lebih sedikit

13
Perbedaan gender pada penyakit hati kronis dalam dua kohort tahun 2001 dan 2014 di Italia
sering. Praktik ilegal sebelum tahun 1978 sebagian besar
menyangkut perempuan yang pada saat itu berusia antara 18
hingga 45 tahun. Kohort wanita ini berusia 41-68 tahun dalam
survei 2001 dan 54-81 tahun dalam survei 2014, ketika, menjadi
lebih tua, mereka mungkin memiliki kemungkinan lebih besar
untuk mengembangkan sirosis hati atau HCC.
Temuan bahwa perempuan dalam kelompok terkait HCV dan
alkohol secara signifikan lebih tua dan dengan kemungkinan sirosis
hati yang lebih besar daripada mereka yang berada dalam
kelompok HBV (masing-masing 35,8 dan 21,2%, dibandingkan
14,9%) mungkin juga mencerminkan perjalanan bifasik dalam
perkembangan penyakit. pada wanita [17] karena perubahan status
reproduksi [12, 23]. (Meja3) Faktanya, peningkatan fibrosis hati
pada wanita dilaporkan lebih cepat pada menopause lanjut
daripada pada status reproduksi / premenopause / menopause dini
[23]. Dalam penelitian ini, perempuan pada menopause lanjut dan
dengan fibrosis yang lebih parah lebih mungkin dimasukkan dalam
kelompok terkait HCV dan alkohol daripada kelompok HBV (Tabel3).
NAFLD adalah penyebab yang muncul dari penyakit hati kronis
di negara-negara industri, dan, akibatnya, gangguan metabolisme,
karena peningkatan yang stabil dalam jumlah subjek dengan gaya
hidup yang tidak banyak bergerak. Sejalan dengan kecenderungan
ini, penelitian ini menunjukkan peningkatan proporsi pasien
dengan NAFLD dari tahun 2001 hingga 2014. Namun, kemungkinan
prevalensi etiologi ini sebagian besar diremehkan dalam penelitian
ini dan penelitian lainnya karena NALFD sering tanpa gejala dan
sebagian besar pasien mencari perawatan medis hanya ketika
gejala muncul. Hipotesis ini didukung oleh data penelitian pada
populasi umum di sebuah kota kecil di Italia selatan yang
menunjukkan NAFLD sebagai penyebab yang diduga dari 24%
kasus dengan perubahan biokimia hati [44]. Pengurangan yang
diamati pada rasio M / F kasus NAFLD dapat mencerminkan
perubahan gaya hidup dari waktu ke waktu.
Akhirnya, usia yang jauh lebih tua dan proporsi kasus sirosis dan
kanker hati yang lebih tinggi baik pada pria maupun wanita dalam studi
2014 mencerminkan pola perubahan dari waktu ke waktu pada kedua
jenis kelamin.
Kesimpulannya, penelitian ini menyoroti beberapa
perbedaan antar dan intra-gender dalam karakteristik dan
faktor etiologi dari subjek dengan penyakit hati kronis di Italia.
Adanya bias rujukan potensial yang mempengaruhi angka yang
diamati harus dipertimbangkan: peningkatan perhatian dari waktu
ke waktu terhadap NAFLD, ketersediaan obat antivirus baru setelah
tahun 2001 terhadap HBV yang mungkin telah meningkatkan
rujukan pasien HBsAg-positif ke unit hati yang meresepkan, dan
kecenderungan pasien dengan penyalahgunaan alkohol untuk
mencari perawatan medis hanya setelah gejala dekompensasi
dimulai. Faktor-faktor ini mungkin berpotensi mempengaruhi
prevalensi dan karakteristik CLD yang sebenarnya yang
mempengaruhi disparitas intra-gender yang diamati, tetapi bukan
perbedaan antar-gender, karena kedua jenis kelamin telah terpapar
pada faktor selektif yang mungkin sama.
99
Ketersediaan obat yang efektif untuk melawan infeksi HBV
(entecavir, tenofovir) dan infeksi HCV DAA (direct-acting
antiviruss), efektivitas yang besar dari vaksinasi universal HBV
dan perolehan kapasitas antiandrogenik dan estrogen /
estradiol baru-baru ini untuk menunda perkembangan sirosis
menawarkan perspektif baru dalam mempelajari CLD. Data
yang dipublikasikan menunjukkan bahwa terapi penggantian
hormon pada wanita pasca-menopause atau ovariektomi
memperlambat perkembangan fibrosis, menunjukkan bahwa
estradiol dapat memainkan tindakan anti-fibrotik atau
antivirus.45-47], tetapi studi lebih lanjut diperlukan untuk lebih
mendefinisikan sifat dan tingkat tindakan ini. Ketersediaan
analog nukleotida / nukleosida yang efektif untuk menekan
replikasi HBV dan kampanye vaksinasi universal yang efektif
terhadap hepatitis B, yang saat ini mencakup semua subjek
Italia berusia 0–35 tahun, telah mengurangi dan akan semakin
mengurangi pentingnya infeksi HBV di Italia. Infeksi ini,
bagaimanapun, tetap menjadi beban berat bagi sistem
perawatan kesehatan nasional Italia, di mana arus besar
migran yang datang dari negara-negara dengan endemisitas
HBV sedang atau tinggi menimbulkan masalah skrining dan
vaksinasi yang besar. Akhirnya, mewakili temuan pengamatan
Italia tahap akhir dari CLD terkait HCV, data penelitian ini dapat
digunakan sebagai referensi untuk mengevaluasi efektivitas
terapi DAA di Italia.
Ucapan Terima Kasih Kelompok belajar EPACRON:
Kelompok koordinasi: Piero Luigi Almasio, Giovanni Battista
Gaeta, Evangelista Sagnelli, Tommaso Stroffolini.
Pusat periferal: Angelo Andriulli (Unit Gastroenterologi,
Yayasan Rumah Sakit IRCCS "Casa Sollievo della Soflievo", San
Giovanni Rotondo, Foggia, Italia), Sergio Babudieri, Giuseppina
Brancaccio (Penyakit Menular, Departemen Kesehatan Mental dan
Fisik dan Kedokteran Pencegahan, Universitas Campania Luigi
Vanvitelli, Italia), Bruno Cacopardo Guido Colloredo, Nicola Coppola,
Massimo De Luca, Caterina Furlan (Departemen Penyakit Tropis dan
Infeksi, Policlinico Umberto Primo, Roma, Italia), Anna Licata (Unit
Gastroenterologi & Hepatologi, Di.Bi.MI.S. University of Palermo,
Italia), Filomena Morisco (Departemen Kedokteran Klinis dan
Bedah, Unit Gastroenterologi, Universitas Naples "Federico II",
Naples, Italia), Mario Pirisi, Mariantonietta Pisaturo (Divisi Penyakit
Menular, AORN Sant'Anna dan San Sebastiano di Caserta, Caserta,
Italia),Floriano Rosina (Divisi Hepatogastroenterologi, Rumah Sakit
Gradenigo, Turin, Italia), Maurizio Rusello, Caterina Sagnelli, Teresa
Santantonio (Departemen Kedokteran Klinis dan Eksperimental,
Universitas Foggia, Foggia, Italia), Antonina Smedile (Departemen
Gastroenterologi, Rumah Sakit Molinette, Turin , Italia)
Dukungan keuangan Hibah tidak terbatas untuk penelitian ini disediakan
oleh Gilead.
Kepatuhan dengan standar etika
Konflik kepentingan Semua penulis naskah menyatakan bahwa mereka tidak
memiliki konflik kepentingan sehubungan dengan makalah ini.
13
100 E. Sagnelli dkk.

Referensi 19. Ashcroft GS, Dodsworth J, van Boxtel E, Tarnuzzer RW, Horan MA,
Schultz GS, dkk. Estrogen mempercepat penyembuhan luka kulit
yang terkait dengan peningkatan kadar TGF-beta1. Nat Med. 1997;
1. Blumberg BS, Sutnick AI, London WT, Melartin L. Distribusi jenis
3:1209-15.
kelamin antigen Australia. Arch Intern Med. 1972; 130: 227–31
20. Liber CS. Gangguan medis alkoholisme. N Engl J Med. 1995;
(PMID: 4262014).
333: 1058–65.
2. McMahon BJ, Alberts SR, Wainwright RB, Bulkow L, Lanier AP. Gejala
21. Kenny-Walsh E. Hasil klinis setelah infeksi hepatitis C dari globulin
sisa terkait hepatitis B. Studi prospektif pada 1400 pembawa
imun anti-D yang terkontaminasi. Kelompok Riset Hepatologi
antigen-positif permukaan hepatitis B asli Alaska. Arch Intern Med.
Irlandia. N Engl J Med. 1999; 340: 1228-12333(PMID: 10210705).
1990; 150: 1051-4.
22. Wiese M, Grüngreiff K, Güthoff W, Lafrenz M, Oesen U, Porst
3. Chen DS. Sejarah alam infeksi virus hepatitis B kronis: cahaya
H, dkk. Hasil dalam wabah hepatitis C (genotipe 1b) sumber
baru pada cerita lama. J Gastroenterol Hepatol. 1993; 8: 470-5.
tunggal di Jerman – studi multisenter 25 tahun. J Hepatol. 2005;
4. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, Goodman Z, McHutchison J, Albrecht
43: 590-8.
J. Tarif dan faktor risiko perkembangan fibrosis hati pada pasien
23. Villa E, Vukotic R, Cammà C, Petta S, Di Leo A, Gitto S, dkk. Status
dengan hepatitis C. J Hepatol kronis. 2001; 34: 730-9.
reproduksi dikaitkan dengan tingkat keparahan fibrosis pada
5. Lee CM, Lu SN, Changchien CS, Yeh CT, Hsu TT, Tang JH, dkk. Usia,
wanita dengan hepatitis C. PLoS ONE. 2012; 7: e44624.https: // doi.
jenis kelamin, dan variasi geografis lokal dari etiologi virus
org / 10.1371 / journal.pone.0044624.
karsinoma hepatoseluler di daerah hiperendemik untuk infeksi
24. Sagnelli E, Stroffolini T, Sagnelli C, Smedile A, Morisco F,
virus hepatitis B. Kanker. 1999; 86: 1143-50.
Furlan C, dkk. Skenario epidemiologi dan klinis penyakit
6. Evans AA, Chen G, Ross EA, Shen FM, Lin WY, London WT. Delapan tahun
hati kronis di Italia: data dari survei nasional multicenter.
tindak lanjut dari 90.000 orang kohort Kota Haimen: i. Kematian
Gali Hati Dis. 2016; 48: 1066–71.https://doi.org/10.1016/j.
karsinoma hepatoseluler, faktor risiko, dan perbedaan jenis kelamin.
dld.2016.05.014.
Kanker Epidemiol Biomark Sebelum 2002; 11: 369–76.
25. Stroffolini T, Sagnelli E, Gaeta GB, Sagnelli C, Andriulli A,
7. Chang MH, Shau WY, Chen CJ, Wu TC, Kong MS, Liang DC, dkk. Vaksinasi
Brancaccio G, dkk. Karakteristik sirosis hati di Italia: bukti
hepatitis B dan tingkat karsinoma hepatoseluler pada anak laki-laki dan
penurunan peran etiologi HCV. Eur J Intern Med. 2017; 38:
perempuan. J Am Med Ass. 2000; 284: 3040–2.
68–72.https://doi.org/10.1016/j.ejim.2016.10.012.
8. Taylor BC, Yuan JM, Shamliyan TA, Shaukat A, Kane RL, Wilt TJ, dkk.
26. Sagnelli E, Stroffolini T, Mele A, Imparato M, Almasio PL, Grup
Hasil klinis pada orang dewasa dengan hepatitis B kronis dalam
Kolaborasi Rumah Sakit Italia. Hepatitis B kronis di Italia: ciri-
kaitannya dengan karakteristik pasien dan virus: tinjauan sistematis
ciri baru penyakit lama — mendekati prevalensi universal
bukti. Hepatologi. 2009; 49: S85–95.https: // doi. org / 10.1002 /
kasus hepatitis B antigen negatif dan pemberantasan infeksi
hep.22929.
hepatitis D. Clin Menginfeksi Dis. 2008; 46: 110-3.
9. Stroffolini T. Perubahan pola infeksi virus hepatitis B selama tiga
27. Sagnelli E, Stroffolini T, Mele A, Imparato M, Sagnelli C, Coppola
dekade terakhir di Italia. Gali Hati Dis. 2005; 37: 622-7.
N, dkk. Dampak komorbiditas pada tingkat keparahan
10. Boix R, Cano R, Gallego P, Vallejo F, Fernández-Cuenca R,
hepatitis B kronis pada presentasi. Dunia J Gastroenterol. 2012;
Noguer I, Larrauri A. Hepatitis C rawat inap di Spanyol,
18: 1616–21.
2004-2013: studi epidemiologi retrospektif. BMC Health
28. Stroffolini T, Sagnelli E, Mariano A, Craxí A, Almasio P, Grup
Service Res. 2017; 17: 461.
Kolaborasi Rumah Sakit Italia. Karakteristik subjek positif HCV yang
11. Sanna A, Le Strat Y, Roudot-Thorval F, Deuffic Burban S, Carrieri P,
merujuk ke rumah sakit di Italia: studi prevalensi multisenter pada
Delarocque-Astagneau E, Larsen C. Penyakit hati parah terkait dengan
6.999 kasus. J Virus Hepat. 2006; 13: 351-4.
infeksi virus hepatitis C kronis pada pasien yang belum pernah
29. http: / / www. timur laut eu / penelitian / kami - kontribusi /
menggunakan pengobatan: karakteristik epidemiologis dan faktor
klinis - praktik - pedoman / detail /
terkait pada kunjungan pusat pakar pertama, Prancis, 2000 hingga 2007
rekomendasi-pada-pengobatan-hepatitis-c-2015.
dan 2010 hingga 2014. Euro Surveill. 2017; 22: 30582.
30. Taal BG, Schalm SW, ten Kate FW, Hermans J, Geertzen RG,
12. Shimizu I, Kohno N, Tamaki K, dkk. Hepatologi wanita: peran estrogen
Feltkamp BE. Diagnosis klinis sirosis bilier primer: klasifikasi
yang menguntungkan pada penyakit hati kronis dengan infeksi virus
berdasarkan kriteria mayor dan minor.
hepatitis B. Gastroenterol Dunia J. 2007; 13: 4295-305.
Hepatogastroenterologi. 1983; 30: 178–82.
13. Armstrong GL, Wasley A, Simard EP, McQuillan GM, Kuhnert
31. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Burroughs AK, Cancado EL, Chapman
WL, Alter MJ. Prevalensi infeksi virus hepatitis C di Amerika
RW, dkk. Laporan kelompok hepatitis autoimun internasional:
Serikat, 1999 hingga 2002. Ann Intern Med. 2006; 144: 705–
tinjauan kriteria untuk diagnosis hepatitis autoimun. J dari Hepatol.
14.
1999; 31: 929–38.
14. Rantala M, van de Laar MJ. Surveilans dan epidemiologi
32. Adams PC, Chakrabarti S. Korelasi genotip / fenotipik dalam
hepatitis B dan C di Eropa: tinjauan. Pengawasan Euro.
hemokromatosis genetik: evolusi kriteria diagnostik.
2008; 13:18880.
Gastroenterologi. 1998; 114: 319–23.
15. Giusti G, Ruggiero G, Galanti B, Piccinino F, Sagnelli E, Gallo
33. Ferenci P, Caca K, Loudianos G, Mieli-Vergani G, Tanner S,
C. Hepatitis kronis aktif di Italia: studi multisentrik pada data klinik
Sternlieb I, dkk. Diagnosis dan klasifikasi fenotipik penyakit
dan laboratorium dari 1.154 kasus. Hepatogastroenterologi. 1983;
Wilson. Liver Int. 2003; 23: 139–42.
30: 126-30.
34. Angulo P, Lindor KD. Penyakit hati berlemak non-alkohol. J
16. Sagnelli E, Stroffolini T, Mele A, Almasio P, Coppola N, Ferrigno
Gastroenterol Hepatol. 2002; 17: S186–90.
L, dkk. Pentingnya HCV pada beban penyakit hati kronis di
35. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, Beaugrand M, Lencioni R,
Italia: studi prevalensi multisenter dari 9.997 kasus. J Med
Burroughs AK, dkk. Penatalaksanaan klinis karsinoma
Virol. 2005; 75: 522-7.
hepatoseluler. Kesimpulan dari konferensi EASL
17. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Riwayat alami perkembangan
Barcelona-2000. Asosiasi Eropa untuk Studi Hati. J Hepatol.
fibrosis hati pada pasien dengan hepatitis C kronis. Kelompok
2001; 35: 421-30.
OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, dan DOSVIRC. Lanset. 1997; 349
36. Gaiani S, Gramantieri L, Venturoli N, Piscaglia F, Siringo S,
(9055): 825–32.
D'Errico A, dkk. Apa kriteria untuk membedakan hepatitis
18. Bissell DM. Jenis kelamin dan fibrosis hati. Hepatologi. 1999; 29: 988-9.
kronis dari sirosis kompensasi? Sebuah studi prospektif

13
Perbedaan gender pada penyakit hati kronis dalam dua kohort tahun 2001 dan 2014 di Italia
membandingkan ultrasonografi dan biopsi hati perkutan. J
Hepatol. 1997; 27: 979–85.
37. Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J, Gudat
F, dkk. Grading histologis dan staging hepatitis kronis. J
Hepatol. 1995; 22: 696-9.
38. Bedossa P, Poynard T. Sebuah algoritma untuk penilaian aktivitas
pada hepatitis C kronis. Kelompok Studi Koperasi METAVIR.
Hepatologi. 1996; 24: 289–93.
39. Gamal S, Khaled Z. Ishak versus METAVIR: terminologi, konvertibilitas
dan korelasi dengan perubahan laboratorium pada hepatitis C
kronis, biopsi hati. Dalam: Takahashi H, editor. InTech 2011. Bab 10.
https://doi.org/10.5772/110.
40. Sagnelli E, Stroffolini T, Mele A, Imparato M, Sagnelli C, Coppola
N, dkk. Dampak komorbiditas pada tingkat keparahan hepatitis B kronis
pada presentasi. Gastroenterol Dunia J. 2012; 18: 1616–21.
41. Scafato E, Gandin C, Galluzzo L, Martire S, Ghirini S. Pemantauan
epidemiologi dan terkait alkohol di Italia dan di Wilayah Evaluasi
Observatorium Alkohol Nasional-CNESPS tentang dampak
konsumsi alkohol terhadap pelaksanaan kegiatan dari Rencana
Alkohol dan Kesehatan Nasional. LAPORAN ISTISAN 14/1. 2014.
https://www.ars.toscana.it/files/aree_intervento/alcol/
Rapporto_ISTISAN_1_2014_alcol_regioni.pdf. Diakses 14 November
2017
101
42. Brusaferro S, Barbone F, Andrian P, Brianti G, Ciccone L, Furlan
A, dkk. Kajian tentang peran keluarga dan faktor risiko lain dalam
penularan HCV. Eur J Epidemiol. 1999; 15: 125–32.
43. Gheorghe L, Csiki IE, Iacob S, Gheorghe C, Smira G, Regep L.
Prevalensi dan faktor risiko infeksi virus hepatitis C pada
populasi orang dewasa di Rumania: survei nasional 2006–2008.
Gastrointest Hati Dis. 2010; 19: 373-9.
44. Pendino GM, Mariano A, Surace P, Caserta CA, Fiorillo MT,
Amante A, dkk. Prevalensi dan etiologi tes hati yang berubah:
survei berbasis populasi di kota Mediterania. Hepatologi. 2005;
41: 1151-9.
45. Ulitzky L, Lafer MM, KuKuruga MA, Silberstein E, Cehan N, Taylor DR.
Jalur pensinyalan baru untuk penghambatan HCV oleh estrogen:
aktivasi gPR30 menyebabkan pembelahan occludin oleh MMP-9.
PLoS SATU. 2016; 11: e0145212.
46. Di Martino V, Lebray P, Myers RP, Pannier E, Paradis V, Charlotte F, dkk.
Perkembangan fibrosis hati pada wanita yang terinfeksi hepatitis C:
manfaat jangka panjang dari paparan estrogen. Hepatologi. 2004; 40:
1426–33.
47. Zheng B, Zhu YJ, Wang HY, Chen L. Perbedaan gender pada
karsinoma hepatoseluler (HCC): beberapa mekanisme yang
mendasari. Sci China Life Sci.2017; 60: 75–584.
13