PREFORMULASI

1 TEKNOLOGI SEDIAAN SOLIDA

D3 FARMASI
INSTITUT ILMU KESEHATAN
BHAKTI WIYATA KEDIRI
PREFORMULASI
• Merupakan pengkajian terhadap sifat-sifat
fisika kimia, dan biologis dari semua zat
aktif dan eksipien yang akan digunakan
untuk pembuatan produk tersebut.

2
NCE (NEW CHEMICAL ENTITY)
 Pembuatan produk inovator
 Dilakukan dengan melakukan penelitian dan
studi secara mendalam terhadap sifat-sifat
fisika, kimia, dan biologis yang dimiliki oleh
senyawa tersebut
 Biaya penelitian yang tinggi menyebabkan
release produk inovator juga mahal bila
dibandingkan dengan produk me too

3
ME TOO PRODUCT
 Yang harus diperhatikan bila memproduksi
produk me too:
 survey terhadap produk sejenis
 Studi pustaka tentang sifat-sifat fisiko-kimia zat
aktif, sediaan, formula, serta metode produksi
 Informasi supplier bahan baku
 Perbandingan informasi sifat fisiko-kimia bahan
baku antara supplier dengan pustaka

4
PRE-FORMULASI SEDIAAN
1. Sifat-sifat organoletis
2. Kemurnian
3. Kristalinitas dan Polimorfisme
4. Bentuk, ukuran, dan luas permukaan partikel
5. Disolusi
6. Parameter absorpsi
7. Koefisien partisi
8. Konstanta ionisasi
9. Permeasi melewati membran biologi
10. Stabilitas
11. Densitas / Kerapatan
12. Higroskopisitas
13. Flowability
14. Kompaktibilitas / Kompresibilitas 5
15. Wettability
Sifat Organoleptis
• Meliputi bau, warna, rasa
• Sangat mudah, cukup mengandalkan panca indera
• Diamati secara cermat dan terdokumentasi dengan
baik.
• Sebagai identifikasi awal terhadap suatu senyawa
terutama terkait kemurnian dan stabilitas.
• Berhubungan dengan pemilihan eksipien atau tipe
tablet yang akan dibuat, misal penyalutan.
6
Con’t......
Sifat Organoleptis
• Terminilogi umum yang digunakan untuk
mendeskripsikan sifat bahan sesuai Farmakope

Warna Bau Rasa

Putih buram Pedas/tajam Asam
Creme kekuningan Sulfurous Pahit
Coklat Aroma buah Lembut
Mengkilap Aromatik Tajam/Kuat
Tidak berbau Manis
Tidak berasa
7
Kemurnian
• Salah satu persyaratan yang harus dipenuhi
• Berlaku baik untuk bahan aktif maupun eksipien
• Kemurnian bahan harus memenuhi spesifikasi
yang tertera pada monografi dalam jumlah
tertentu dan jenis yang diperbolehkan
• Berkaitan erat dengan efek samping, savety, dan
eficacy (kemanjuran)

8
Con’t.......
Kemurnian
• Sumber-sumber ketidakmurnian:
• 1. Starting material (bahan utama)  baik untuk
bahan sintetis maupun bahan alam
• 2. Proses pembuatan/sintesis senyawa
• 3. Proses pemurnian
• 4. Pengemasan
• 5. Kontaminasi dari luar 9
Con’t.......
Kemurnian
• Kualitas bahan untuk pembuatan obat adalah
pharmaceutical grade
• Bahan-bahan yang digunakan harus memenuhi
persyaratan yang ditentukan oleh farmakope dari
negara yang bersangkutan.
• Perbedaan spesifikasi farmakope antar negara 
diambil persyaratan yang paling ketat atau
minimal sesuai dengan persyaratab negara tempat
pembuatan atau pemasaran produk. 10
KRISTALINITAS &
POLIMORFISME
• Polimorfisme  perbedaan bentuk kristalin
• Perbedaan bentuk kristal akan mempengaruhi
berbagai sifat berikut:
• a. Kelarutan dan disolusi
• b. True density
• c. Titik leleh
• d. Bentuk kristal
• e. Kompaktibilitas
• f. Sifat alir
11
• g. Stabilitas
Con’t.....
KRISTALINITAS &
POLIMORFISME
• Contoh:
• Novobiosin dan kloramphenikol palmitat tidak
aktif dalam bentuk kristalinnya, namun dalam
bentuk amorf akan diabsorpsi dengan cepat dan
memberikan respon terapi
12
Con’t.....
KRISTALINITAS &
POLIMORFISME
• KELARUTAN DAN BIOAVAILABILITAS
• Partikel dalam bentuk kristalin memiliki energi yang lebih
rendah dan memiliki stabilitas yang baik secara
termodinamik sehingga memiliki kelarutan dan
biavailabilitas yang lebih rendah.
• Bentuk kristalin lebih keras daripada amorf, walaupun lebih
lebih mudah pecah (more brittle)
• Bentuk amorf memiliki kelarutan yang tinggi dan juga lebih 13
bioavailable karena kurang stabil secara termodinamika.
Con’t.....
KRISTALINITAS &
POLIMORFISME
• Selama proses manufaktur dapat terjadi
transformasi polimorfi, sehingga perlu dilakukan
prediksi long-term physical stability, melalui
metode berikut:
• 1. Microscopy
• 2. X-Ray powder difraction
• 3. Differential scanning calorimetry
• 4. Gravimetric methods
• 5. Vibrational spectroscopy 14

• 6. NMR spectroscopy
Bentuk, Ukuran,
Luas Permukaan
• Perbedaan bentuk dan distribusi ukuran partikel
berpengaruh pada bioavailabilitas, proses
pencampuran (homogenitas), sifat alir, dan
stabilitas.

• Partikel dengan bentuk speris dan besar akan

memudahkan dalam proses pembuatan  sifat alir
baik dan mudah dalam homogenitas 15
Con’t.....
Bentuk, Ukuran, Luas
Permukaan
• Semakin kecil ukuran partikel, akan semakin
tidak stabil  pertambahan luas ukuran partikel
 pengaruh oksigen, panas, cahaya, kelembapan

• Semakin kecil ukuran partikel  kontak antara

zat dengan cairan semakin luas  meningkatkan
disolusi dan bioavailabilitas

• Semakin kecil ukuran partikel maka fluiditas dan 16

kompaktibilitas semakin jelek
Con’t.....
Bentuk, Ukuran, Luas Permukaan
• Teknik pengecilan ukuran partikel:
• a. Jet mill
• b. Fluid energy mill
• c. Ball mill
• d. Microfludizer

• Evaluasi ukuran dan distribusi ukuran partikel:

• a. Pengayakan
• b. Mikroskopi
• c. Sedimentasi
• d. Stream scanning
• e. Sentrifugasi
• f. Elutriation
• g. Light scattering
• h. Conductivity test 17

• i. Permeametri
• j. Trayektori
Disolusi
TABLET

Disintegrasi

Granul

Deagregasi

Disolusi 18
Con’t..... Disolusi

 Keterangan :
 M = massa zat terlarut pada waktu t
 dM / dT = Laju disolusi
 D = Koefisien difusi
 S = Luas permukaan zat padat yang kontak dengan larutan
 H = Tebal lapisan difusi
 Cs = Kelarutan dari zat padat
 C = konsentrasi zat terlarut pada waktu t 19
Con’t..... Disolusi
 Sink Condition  kondisi C jauh lebih kecil
dibandingkan dengan Cs

 Kecepatan disolusi merupakan rate limiting step

(pembatas kecepatan) absorpsi sediaan tablet,
kapsul, atau suspensi.

 Kelas BCS 1 dan 3 rate limitting step bukan

pada kecepatan disolusi

 Kecepatan permeasi tergantung pada ukuran

partikel, koefisien partisi, dan ionisasi 20
Con’t..... Disolusi
 Biopharmaceutical Classification Class (BCS)

KELARUTAN
TINGGI RENDAH

TINGGI 1 2
PERMEA
BILITAS
RENDAH 3 4

21
Con’t..... Disolusi
 Modifikasi untuk meningkatkan kelarutan
(secara fisika-kimia) :
 1. pendekatan pro-drug
 2. sintesis bentuk garam (salt synthesis)
 3. pengecilan ukuran partikel ( particle size
reduction)
 4. pembentukan komplex (complexation)
 5. perubahan bentuk fisik (change in physical form)
 6. dispersi padat (solid dispersion)
 7. pengeringan (spray dispersion)
 8. hot-melt extrusion
22
Koefisien Partisi

 Merupakan petunjuk sifat lipofilitas suatu

senyawa obat.

 Membran biologis GIT bersifat lipoid  Kp dapat

digunakan untuk memprediksi kemungkinan
absorpsinya (absorption potensial)

23
Konstanta Ionisasi
 Mayoritas obat terdapat dalam bentuk
asam/basa lemahnya  dalam suatu larutan
akan terion tergantung pada pH nya

 Bagian yang tidak terion lebih mudah larut

dalam lemak dan lebih mudah diabsorbsi (more
lipid – soluble)

 pKa  merupakan eksponen disosiasi untuk

asam lemah
24
KETERANGAN:

(HA) konsentrasi asam lemah yang tidak terionkan

(A-) konsentrasi basa konjugatnya
(B) konsentrasi basa lemah
(BH+) konsentrasi basa konjugatnya

25
Permeasi Melewati
Membran Biologi
 Prediksi : pKa, Kelarutan, Koefisien Partisi, Laju
Disolusi

 Analisa langsung lebih akurat  percobaan bahan

obat dalam larutan melalui membran intestin tikus

 Transpor obat melalui membran : transpor aktif dan

transpor pasif

 Transpor aktif : gradien konsentrasi tinggi  rendah

 Transpor pasif : gradien konsentrasi rendah  tinggi
dengan menggunakan sumber energi, baik itu
pembawa biokimia atau pumping action 26
Stabilitas
 Jumlah zat aktif yang masih tertinggal sampai
batas tertentu selama periode penyimpanan atau
pemakaian (shelf life)

 Jenis stabilitas : kimia, fisika, mikrobiologi,

terapi, toksikologi, kondisi penyimpanan, metode
pembuatan (temperatur, cahaya, kelembapan,
pemilihan pengemas (gelas, plastik),
inkompatibilitas bahan.

 Berhubungan dengan pengaruh suhu, udara,

27
pelarut, kelembapan, cahaya.
Densitas
 Meliputi densitas absolut dan densitas bulk
(g/ml)

 Mempengaruhi sifat alir, pencampuran,

segregasi, dan metode pembuatan.

 Densitas bulk dihitung dengan gelas ukur

 Densitas absolut  dengan mensuspensikan
bahan obat dengan pelarut yang tidak
melarutkan
28
Higroskopisitas
 Kecenderungan senyawa obat untuk mengadsorpsi
uap air di udara, terutama bahan obat berbentuk
garam

 Adsorpsi dan kesetimbangan lembab tergantung pada

kelembapan udara, temperatur, luas permukaan,
paparan, dan mekanisme pengambilan lembab

 Higroskopisitas berpengaruh pada : stabilitas fisika

kimia, kemampuan alir, kemampuan bercampur
(kompattibilitas), proses produksi, RH ruang
produksi, pengemasan dan penyimpanan.
29
Con’t....
Higroskopisitas
 Pengujian:
 Sejumlah sampel diletakkan dalam cawan petri
hingga terbentuk lapidan tipis. Selanjutnya
serbuk dipapar dalam satu kondisi kelembapan
yang terkontrol dari larutan garam jenuh air.
Kadar uap air yan terserap oleh serbuk akan
dimonitor dan ditetapkan dengan metode
analitik, misal gravimetri, TGA, titrasi Karl
Fishcer, GC.

30
Sifat alir / Flowability
 Berpengaruh pada proses pencampuran dan
keseragaman bobot, serta pada metode
pembuatan.

 BO dengan sifat alir baik dapat langsung di

kempa, namun bila sifat alirnya jelek harus di
granulasi terlebih dahulu.

31
Kompaktibilitas /
Kompresibilitas
 Tergantung sifat deformasi yang dimiliki bahan

 Deformasi plastis  setelah dikempa tidak

kembali pada bentuk asal

 Deformasi elastis  setelah kempa akan kembali

pada bentuk asli

32
Wettability
 Daya pembasahan : sudut kontak yang terbentuk
antara suatu cairan dengan prartikel.

 Materi yang sangat hidrofobik dapat mencapai

sudut pembasahan hingga 90º

 Daya pembasahan dapat ditingkatkan dengan

penambahan surfaktan dan hidrofilisasi.

 Berpengaruh pada proses granulasi, penetrasi

air ke dalam granul/tablet, disintegrasi, disolusi,
dan daya adhesi dari core tablet 33