Martin2007 Pharmacophore Modelling - En.id

4.
06 Pemodelan Farmakofor: 1 - Metode

YC Martin, Laboratorium Abbott, Abbott Park, IL, AS
& 2007 Elsevier Ltd. Semua Hak Dilindungi Undang-Undang.
4.06.1 Gambaran 120
4.06.2 Deteksi Farmakofor 121
4.06.2.1 Sekilas tentang Langkah-langkahnya 121
4.06.2.2 Pemilihan Senyawa untuk Disertakan Definisi Fitur 121
4.06.2.3 Molekuler untuk Disertakan 124

4.06.2.3.1 Fitur pengakuan 124
4.06.2.3.2 Fitur bentuk 124
4.06.2.4 Perlakuan Fleksibilitas Konformasional 125
4.06.2.5 Teknik untuk Mendeskripsikan Molekul dan Fitur Farmakofornya ke Komputer
126
4.06.2.6 Metode Khusus untuk Mengusulkan Kesesuaian Bioaktif dengan Poin yang Cocok
128
4.06.2.6.1 Pendekatan analog aktif dan geometri jarak Ensemble 128
4.06.2.6.2 reseptor 128
4.06.2.6.3 Boltzmann melompat 132
4.06.2.6.4 Metode kemometri 132
4.06.2.7 Metode Khusus untuk Mendeteksi Poin yang Berhubungan 132

4.06.2.7.1 Deteksi klik 132
4.06.2.7.2 Algoritme genetik 133
4.06.2.7.3 Kotak terkecil sebagian 133
4.06.2.7.4 Pencarian konformasi terbatas 133
4.06.2.7.5 Klasifikasi statistik aktivitas molekul untuk identifikasi farmakofor Pengambilan sampel Gibbs dari bitmap 133
4.06.2.7.6 farmakofor 134
4.06.2.7.7 EGSITE2 model tiga dimensi dari situs penjilidan 134
4.06.2.8 Metode untuk Menggunakan Fitur Farmakofor dalam Hubungan Struktur-Aktivitas Kuantitatif
134
4.06.2.9 Strategi untuk Mengevaluasi Batasan Hipotesis Farmakofor dari Asumsi untuk 134
4.06.2.10 Pemetaan Farmakofor 137
4.06.3 Pencarian Database Tiga Dimensi 138
4.06.3.1 Sumber Senyawa 138
4.06.3.2 Sumber Koordinat 141

4.06.3.2.1 Konversi struktur dua hingga tiga dimensi Konformasi ganda 141
4.06.3.2.2 141
4.06.3.2.3 Konformasi yang dihasilkan selama pencarian 141
4.06.3.3 Jenis Pencarian Tiga Dimensi 141

4.06.3.3.1 Pencarian geometris 141
4.06.3.3.2 Pencarian bentuk 142
4.06.3.3.3 Menggabungkan pencarian bentuk dan geometris 142
4.06.3.4 Sumber Kendala untuk Pencarian Tiga Dimensi 142
4.06.4 Tantangan yang Belum Terselesaikan 142
Referensi 143
119
4.06.1 Gambaran
Kata pharmacophore memiliki dua definisi terpisah: Yang pertama, dikaitkan dengan Ehrlich, didefinisikan sebagai himpunan atom yang harus dimiliki
suatu senyawa agar dapat aktif dalam uji biologis tertentu. 1 Bahkan hari ini, seabad kemudian, penggunaan kata ini umum dilakukan oleh ahli kimia obat.
Namun, dalam bab ini farmakofor tiga dimensi (3D) akan dieksplorasi secara rinci. Farmakofor 3D didefinisikan sebagai sekumpulan properti dan
pengaturannya dalam 3D yang harus dimiliki suatu senyawa agar dapat aktif dalam uji biologis tertentu. 1,2 Seperti yang akan kita lihat nanti di bab ini,
beberapa metode komputer memperjelas definisi ini dengan memasukkan sekumpulan fitur yang lebih besar di mana molekul hanya perlu mencocokkan
sebagian saja agar dapat aktif. Tersirat dalam definisi adalah bahwa semua molekul yang mengandung farmakofor mengikat biomolekul target dengan
cara yang sama.
Pencarian database 3D, seperti namanya, melibatkan pencarian database molekul untuk menemukan yang cocok dengan properti 3D dari kueri
pencarian. Dalam bab ini, penekanan akan ditempatkan pada jenis pencarian yang bergantung pada sifat geometris molekul seperti jarak dan sudut
antar titik di dalam molekul ini. Pencarian dan superposisi 3D berbasis bentuk murni didiskusikan di Bab 4.05 dan 4.19.
Farmakofor membentuk strategi kunci dalam desain berbasis ligan dari molekul yang aktif secara biologis. Di satu sisi, mereka biasanya adalah bagian dari
model hubungan aktivitas-struktur kuantitatif 3D (3D QSAR) yang diturunkan untuk meramalkan potensi. Identifikasi farmakofor dapat dilakukan baik sebagai
pendahuluan untuk analisis QSAR yang sebenarnya atau dengan penemuan farmakofor yang digabungkan dengan QSAR ke dalam satu program komputer.
Selain itu, farmakofor membentuk kueri untuk penelusuran database 3D yang bertujuan menemukan senyawa baru dengan sifat biologis yang diinginkan. Terakhir,
seseorang dapat menggunakan model farmakofor untuk menempatkan senyawa dari dua seri yang sangat berbeda sehingga dapat menggunakan informasi dari
seri yang dieksplorasi lebih baik untuk mengusulkan di mana modifikasi dalam seri yang kurang dieksplorasi akan optimal dan di mana mereka tidak akan
ditoleransi.
Tabel 1 merangkum informasi ideal yang tersedia untuk deteksi farmakofor. Ini menekankan bahwa persepsi farmakofor dan pencarian 3D mewakili
interaksi antara data eksperimen dan algoritma komputer, sering tercermin sebagai kolaborasi antara ahli kimia pengobatan dan komputasi. Dari sisi
eksperimen, seseorang harus mengumpulkan daftar semua senyawa aktif. Jika senyawanya fleksibel secara konformasi, sering membantu untuk
analogi yang dibatasi konformasional untuk disintesis. Desain analog ini mungkin didasarkan pada model farmakofor pendahuluan atau analisis
konformasi sederhana ditambah pencarian database 3D opsional dari lead aktif. Karena farmakofor diasumsikan mengandung sekumpulan fitur
minimum yang diperlukan untuk aktivitas biologis, mungkin perlu mensintesis analog untuk menyelidiki pertanyaan ini. Lagi, model farmakofor
pendahuluan mungkin membantu desain analog tersebut; model akan mengusulkan fitur mana yang mungkin bisa dihilangkan. Model farmakofor dapat
menyarankan enansiomer senyawa kiral mana yang cocok dengan senyawa lain dalam model atau dapat dibuat menggunakan pengetahuan tentang
enansiomer mana yang aktif. Semua poin ini menekankan bahwa semakin banyak informasi eksperimental tersedia untuk pemodelan, semakin tepat
model farmakofor tersebut.
Namun, percobaan dan pekerjaan komputasi mungkin mengarahkan seseorang untuk menemukan bahwa semua rangkaian tidak dapat dimasukkan dalam satu
model, dan untuk mengusulkan bahwa mereka mengikat secara berbeda ke target dan bahwa hubungan struktur-aktivitas (SAR) dari dua rangkaian yang terlihat
tidak akan cocok. Pada setiap langkah di sepanjang jalan, bahkan dengan tidak adanya model farmakofor yang tepat, ahli kimia obat mendapatkan wawasan tentang
SAR 3D dari senyawa yang diinginkan. Ahli kimia komputasi menambahkan informasi dengan membuat pengamatan lebih tepat, lebih mudah divisualisasikan, dan
lebih mudah diubah menjadi senyawa baru baik yang dirancang atau diidentifikasi dalam database.
Tabel 1 Sumber informasi yang dibutuhkan untuk pemetaan farmakofor
Informasi dibutuhkan Sumber percobaan Sumber komputasi
Set ligan Data internal dan literatur Penambangan sastra
Hal-hal yang perlu dipertimbangkan untuk dicocokkan SAR yang memeriksa keberadaan atau Jenis dan geometri yang diketahui dari
tidak adanya kelompok interaksi antarmolekul
Konformasi bioaktif Analog yang dibatasi secara konformasional Pencarian konformasional baik di dalam
program atau sebagai pendahuluan untuk
pencarian farmakofor
Stereoisomer bioaktif Bioaktivitas stereoisomer Model dapat memprediksi
Apakah farmakofor benar? Aktivitas uji senyawa diprediksi Apakah itu menjelaskan senyawa tidak
agar sesuai dengan farmakofor termasuk? Berikan prediksi untuk pengujian

Pemodelan Farmakofor: 1 - Metode 121
4.06.2 Deteksi Farmakofor 3,4
4.06.2.1 Sekilas tentang Langkah-langkahnya
Gambar 1 menggambarkan proses penentuan farmakofor. Setelah kandidat molekul dirakit, seringkali pilihan dibuat untuk senyawa mana yang akan
diperiksa dengan algoritma dan yang diharapkan tidak menambahkan informasi tambahan. Pilihan ini dibuat berdasarkan sifat-sifat molekul, baik secara
individual maupun sebagai satu set. Setelah algoritme mengidentifikasi satu atau beberapa farmakofor, molekul tambahan diperiksa kesesuaiannya dan
mungkin molekul yang belum teruji dipilih untuk pengujian.
Algoritme tersebut terbagi dalam tiga kategori besar. Salah satu pilihan untuk masalah tertentu tergantung pada sifat senyawa serta perangkat lunak
yang tersedia. Bagian 4.06.2.6 membahas program yang menyarankan konformasi bioaktif yang diberikan set poin yang cocok; Bagian 4.06.2.7 membahas
program-program yang dikhususkan untuk menemukan titik-titik yang cocok dan konformasi bioaktif yang diusulkan; dan Bagian 4.06.2.8 membahas
program yang tidak hanya menentukan titik yang cocok dan konformasi bioaktif yang diusulkan tetapi juga melakukan analisis QSAR 3D pada hamparan
yang dihasilkan.
Setiap hipotesis farmakofor mewakili kompromi dari kriteria yang berbeda, seringkali bertentangan, yang mencerminkan kualitas hipotesis. 3a Misalnya,
volume molekul yang tumpang tindih mungkin lebih besar jika salah satu meningkatkan jumlah fitur yang harus cocok, atau energi konformasi yang
disertakan mungkin meningkat jika kecocokan yang lebih ketat antara fitur senyawa diperlukan. Oleh karena itu, sering kali terdapat keluarga hipotesis
farmakofor terkait bahkan untuk sistem yang dibatasi dengan baik. Masalah ini disorot dalam artikel baru-baru ini yang menjelaskan algoritma yang
mendukung pemeriksaan mereka dari trade-off tersebut di beberapa farmakofor literatur. 5 Algoritme akan dijelaskan lebih detail di Bagian 4.06.2.7.2 .
Selain itu, dalam banyak kasus tidak ada cukup informasi untuk menghasilkan keluarga unik dari hipotesis terkait, tetapi program mungkin menyarankan
hipotesis yang berbeda dalam fitur yang cocok atau dalam konformasi bioaktif dari semua molekul. Situasi yang terakhir ini bukanlah akibat dari
ketidakcukupan program komputer, melainkan karena informasi yang mencukupi tidak disajikan padanya.
4.06.2.2 Pemilihan Senyawa untuk Disertakan
Untuk metode yang tidak melibatkan QSAR 3D, setiap senyawa yang akan dimasukkan harus memberikan informasi unik, baik berdasarkan
kemungkinan konformasi senyawa atau ada atau tidak adanya gugus fungsi tertentu. Menambahkan informasi yang berlebihan akan menambah
panjang analisis komputasi dan dapat menghasilkan banyak analisis
Molekul aktif yang diketahui
Pemodelan molekuler Manual atau molekuler

perangkat lunak inspeksi grafis
Hasilkan konformer Periksa fitur-fiturnya
Inspeksi manual
Pilih molekul informatif
Deteksi farmakofor
algoritma
Usulkan farmakofor (s)
Pencarian database 3D
Identifikasi molekul lain yang akan

Uji farmakofor pada
memvalidasi satu farmakofor atau
molekul aktif lainnya
membedakan antara kemungkinan
Gambar 1 Proses penentuan farmakofor.

konformasi bioaktif yang diusulkan dari senyawa serupa yang harus diklasifikasikan dan dievaluasi oleh pengguna. Sebagai contoh pengecualian senyawa yang
tidak memberikan informasi baru, tidak perlu menyertakan dopamin ( 1) dalam analisis jika 2 dan
3 juga disertakan karena setiap model yang disertakan 2 dan 3 juga akan mencakup dopamin.
Untuk metode kualitatif seperti itu, seseorang dapat memasukkan molekul dari berbagai sumber selama seseorang yakin atau berhipotesis bahwa efek biologis
disebabkan oleh interaksi dengan situs yang sama pada biomolekul target. Dengan demikian, seseorang dapat menggabungkan pengetahuan dari rangkaian molekul
yang berbeda dari penyelidik yang berbeda atau memasukkan molekul virtual yang berisi informasi tentang batasan konformasi dan SAR. Misalnya, seseorang dapat
menghapus gugus amino eksosiklik dari
4 karena diketahui bahwa senyawa lain dari jenis ini yang kekurangan gugus amino ini juga berikatan dengan reseptor D2.
Untuk metode kualitatif seperti itu, analog tidak aktif digunakan untuk mengevaluasi model farmakofor yang dihasilkan atau untuk membedakan antara model yang
mungkin. Beberapa algoritme memungkinkan seseorang untuk menunjukkan bahwa molekul tertentu atau sejumlah molekul tidak perlu sesuai dengan model - pilihan seperti itu
mungkin berlaku untuk senyawa yang tidak aktif atau aktif lemah.
Contoh menarik dari penggunaan struktur dari banyak sumber, meskipun ketegasan pengikatan diukur kembali, adalah karya klasik dari definisi
farmakofor nonkomputerisasi dari D2 agonis dopaminergik 6 mengikuti pengamatan kunci sebelumnya tentang stereoselektivitas 2 dan 3 7 dan
pengetahuan tentang enansiomer bioaktif nonkatekol seperti 4.
Para peneliti menggunakan 2 - 4 dari berbagai sumber untuk mendefinisikan model yang ditampilkan Gambar 2 . Karena model ini didasarkan pada data
eksperimen yang lebih rinci, model ini telah teruji oleh waktu dan telah mampu menjelaskan aktivitas beberapa kelas baru agonis D2, seperti 5, 8 6, 9 dan 7. 10
OH
OH
HO HO
HO
N HO N
NH 2
3
1 2
H.
N H. 2 N
N N
HN H. 2 N
NH 2 S
H. S
N
H.
N
4 5 6
HAI
HN
HO S
Dalam kasus metode tersebut yang juga melakukan QSAR 3D serta persepsi farmakofor, analisis dapat mencakup semua molekul yang potensinya telah
diukur dengan cara yang sama, biasanya di laboratorium yang sama. Algoritme memutuskan kapan dan bagaimana menggunakan setiap senyawa. Misalnya
Catalyst / Hypogen 11 pertama mengidentifikasi farmakofor kandidat dari senyawa yang paling kuat dan kemudian mengembangkan hipotesis mengapa
senyawa yang kurang kuat dan tidak aktif kehilangan potensi. Ini menyajikan model sebagai tampilan grafis dan juga sebagai persamaan dasar yang dapat
digunakan untuk meramalkan potensi molekul tambahan. Karena metode ini mengharuskan aktivitas biologis diukur dengan cara yang sama untuk semua
senyawa yang dipertimbangkan, senyawa berbeda secara struktural yang aktif dalam pengujian serupa tidak dapat dimasukkan dalam analisis meskipun dapat
diuji dengan model yang diusulkan. Peringatan yang biasa tentang melakukan QSAR berlaku dalam kasus ini. 12,13 Jelas, lebih mudah menggunakan satu
program yang melakukan sebagian besar analisis daripada berpindah dari satu program ke program lainnya.
Perbedaan penting antara berbagai metode adalah apakah metode tersebut mempertimbangkan senyawa tidak aktif dalam kumpulan data yang diolah oleh
algoritme. Analog senyawa aktif mungkin tidak aktif karena berbagai alasan: (1) Mungkin tidak mengandung
Gambar 2 Elaborasi kami tentang model Seeman D2. 6
kelompok yang sesuai dalam orientasi 3D yang benar. (2) Ketika ditumpangkan pada farmakofor 3D, ia menempati wilayah ruang baru, mungkin yang
ditempati oleh biomolekul target. (3) Sifat-sifatnya dapat menghalangi pengukuran dalam pengujian kepentingan. Salah satu contoh adalah senyawa yang
tidak disadari oleh ahli kimia komputasi bahwa senyawa tersebut terlalu tidak larut untuk diuji. (4) Meskipun senyawa mengandung kelompok yang sesuai
dalam orientasi 3D yang benar, satu atau lebih atom ini mungkin memiliki kerapatan elektron yang sangat berbeda, menghasilkan afinitas yang jauh lebih
lemah atau tak terukur untuk biomolekul target. Alasan ketidakaktifan ini biasanya diungkapkan oleh QSAR tradisional atau 3D.
Contoh klasik molekul tidak aktif yang menempati wilayah ruang baru adalah studi tentang asam 2-aminonorbornane-2 karboksilat sebagai
penghambat ATP: L- metionin S- adenosyltransferase ( 8 - 16). 14 Gugus amino dan karboksil dan Sebuah atom karbon membentuk farmakofor, atom
dianggap dikenali oleh enzim. Gambar 3 menunjukkan bahwa, ketika ditumpangkan pada molekul aktif, setiap analog tidak aktif menempati wilayah
ruang baru. Volume penyatuan molekul aktif menunjukkan daerah ruang yang telah terbukti dapat diterima untuk bioaktivitas, sedangkan volume baru
yang ditempati oleh molekul tidak aktif menunjukkan daerah yang harus dihindari. Perpotongan daerah di ruang yang ditempati oleh molekul tidak aktif
memberikan perkiraan yang sangat konservatif dari daerah yang dibutuhkan oleh target protein.
NH 2
NH 2 COOH
COOH
COOH NH 2
8 9 10
COOH H. 2 N COOH
H. 2 N
NH 2
COOH
11 12 13
COOH
NH 2 NH 2
NH 2
COOH COOH
14 15 16
Gambar 3 Gambar kiri atas menunjukkan volume penyatuan yang dihasilkan dari superposisi senyawa aktif 8 - 13. Angka yang tersisa menunjukkan volume baru yang
ditempati oleh setiap analog yang tidak aktif, 14 - 16.
4.06.2.3 Definisi Fitur Molekuler untuk Disertakan
4.06.2.3.1 Fitur pengakuan

Sebagian besar program deteksi farmakofor saat ini mempertimbangkan untuk mencocokkan fitur molekul yang sesuai. Dalam konteks ini ciri-ciri adalah
gugus ligan yang membentuk beberapa jenis interaksi antarmolekul: yaitu, donor ikatan hidrogen, akseptor ikatan hidrogen, muatan positif, dan muatan
negatif. 15 Program ini memperlakukan interaksi hidrofobik dalam sejumlah cara yang berbeda, biasanya dengan mempertimbangkan pusat cincin
hidrofobik sebagai titik farmakofor yang mungkin, tetapi kadang-kadang juga dengan vektor tegak lurus ke pusat cincin aromatik untuk mewakili
kemungkinan interaksi dengan p awan. Berbagai program berbeda sejauh mana pengguna memiliki kendali atas definisi poin fitur.
Berdasarkan informasi dari kristalografi molekul kecil, diketahui bahwa ligan yang berbeda dapat mengikat protein sedemikian rupa sehingga dua
atom yang berinteraksi dengan atom protein yang sama dapat membentuk interaksi ini dari arah yang berbeda ( Gambar 4 ). 16 Untuk mengakomodasi
kemungkinan ini, perangkat lunak pemetaan farmakofor sering mencoba untuk menempatkan tidak hanya atom tetapi juga titik-titik situs yang terletak
pada posisi yang disukai untuk atom dalam biomolekul target. 6,17 Misalnya, titik situs yang melengkapi donor ikatan hidrogen NH adalah akseptor ikatan
hidrogen
2,5–3,0 Å dari atom nitrogen sepanjang vektor ikatan NH. Gambar 5 menunjukkan label khas untuk dopamin sebagai contoh.
Meskipun sebagian besar program pemetaan farmakofor menyediakan jenis fitur farmakofor default dan jarak ke titik lokasi yang sesuai, seringkali
peta farmakofor harus dibuat dari molekul yang mengandung substruktur yang tidak biasa. Pencarian dari Cambridge Structural Database (CSD) 18 dapat
membantu seseorang menyelidiki jenis kontak antarmolekul yang disukai oleh substruktur yang dimaksud. 16,19–25 Database ini berisi struktur 3D dan
kemasan kristal yang ditentukan secara eksperimental 4 150.000 senyawa organik. Misalnya, analisis seperti itu mengungkapkan bahwa oksigen
isoksazol adalah akseptor ikatan hidrogen yang jauh lebih lemah daripada nitrogen, dan oksigen eter dari suatu ester jarang membentuk ikatan
hidrogen.
4.06.2.3.2 Fitur bentuk

Meskipun dapat menyesuaikan ke situs pengikatan makromolekul merupakan prasyarat untuk pengikatan, bentuk tidak selalu dipertimbangkan secara eksplisit
dalam banyak algoritme yang dibahas dalam bab ini. Metode umum untuk memasukkan bentuk dalam a
HAI HAI
H. H.
N N
Gambar 4 Pendekatan gugus NH ke gugus protein karbonil.
HBacceptor
titik situs
HBacceptor HBacceptor
titik situs
titik situs
H.
O HBdonor
HBdonor Anionik / HBacceptor

HAI
titik situs
H.
*
Centroid
H.
HBacceptor
N+ HBdonor positif
titik situs
H.
H.
Anionik / HBacceptor
titik situs
Anionik / HBacceptor
titik situs
Gambar 5 Potensi poin farmakofor dopamin.
farmakofor menggunakan sentroid dari kelompok hidrofobik atau cincin aromatik sebagai salah satu definisi fitur. Sebagai alternatif, seseorang dapat
menilai farmakofor yang diusulkan berdasarkan volume penyatuan semua ligan saat ditumpangkan 3a atau skor berdasarkan beberapa jenis analisis
QSAR 3D. Rincian lebih lanjut tentang kesamaan berbasis bentuk dibahas dalam Bab 4.08 dan pencarian basis data berbasis bentuk dibahas pada Bab
4.19. Pencarian bentuk farmakofor 3D gabungan didiskusikan di Bagian 4.06.3.3.3 .
4.06.2.4 Perlakuan Fleksibilitas Konformasional
Keputusan kritis dari setiap algoritma pemetaan farmakofor modern adalah pilihan konformasi yang akan diselidiki. Untuk metode-metode yang mencari
konformasi yang cocok dengan poin-poin yang cocok, pencarian konformasi adalah algoritma. Namun, untuk metode lain, pencarian konformasi dapat
dilakukan sebagai langkah preprocessing atau sebagai bagian dari algoritma.
Satu keuntungan dari langkah analisis konformasi yang terpisah adalah bahwa konformasi dapat dipilih dengan metode yang paling sesuai untuk jenis struktur
tersebut. Misalnya, dalam analisis kami pada tahun 1980-an tentang senyawa dopaminergik, kami menghasilkan konformasi dengan geometri jarak 26 dan
mengoptimalkannyaMMP2 27 karena ini memberi kita struktur yang paling dapat diandalkan untuk molekul seperti apomorphine yang mengandung substruktur
bifenil. Namun, untuk peptida, seseorang akan memilih beberapa protein atau medan gaya yang lebih umum, 28–30 dan untuk heteroaromatika baru, penyelidikan
kuantum-mekanis mungkin diperlukan. 31 Keuntungan lebih lanjut dari konformasi pralkulasi adalah bahwa seseorang dapat membatasi analisis hanya pada
konformasi dalam beberapa jendela energi; bahwa seseorang dapat mengoptimalkan semua derajat kebebasan, panjang ikatan, dan sudut ikatan, sesuai
kebutuhan; dan bahwa pencarian konformasi dilakukan hanya sekali.
17.4
18 18
16 16 14.2
MMFF energy (kcal mol − 1)
OPLS energy (kcal mol − 1)

14 14
11.1
12 12
10 8.6 10
8 6.9 8 6.9
6 6
3.3 3.7
4 4
2 2
0 0
1-3 4-6 7-9 10 - 12 1-3 4-6 7-9 10 - 12
(Sebuah) Jumlah ikatan yang dapat diputar (b) Jumlah ikatan yang dapat diputar
Gambar 6 Energi konformasi sebagai fungsi dari banyaknya ikatan yang dapat diputar dalam struktur. (a) Energi dihitung dengan medan gaya MMFF. 33–37 ( b) Energi dihitung
dengan medan gaya OPLS-AA. 30
Keuntungan utama dari melakukan pencarian konformasi dalam program pemetaan farmakofor adalah bahwa hanya konformasi yang relevan yang
diperiksa. Hal ini dapat menghasilkan penghematan besar dalam waktu dan ruang disk untuk molekul dengan banyak ikatan yang dapat diputar. Jika
ada kekhawatiran tentang geometri bagian tertentu dari molekul, hal ini dapat diselidiki sebelum pemetaan farmakofor dimulai. Kerugian melakukan
pencarian konformasi saat menetapkan farmakofor adalah bahwa pencarian konformasi harus diulang jika seseorang memutuskan untuk melakukan
analisis yang berbeda seperti menggunakan set pelatihan yang berbeda atau mengubah beberapa opsi program yang mencakup senyawa berbeda atau
opsi berbeda.
Pemutusan energi di atas yang konformasi tidak akan dianggap sebagai konformasi bioaktif potensial merupakan masalah penting. Dari
penyelidikan terhadap 150 struktur kristal kompleks protein-ligan, ditemukan bahwa lebih dari 60% ligan tidak mengikat bahkan pada konformasi energi
minimum lokal. 32 Meskipun sekitar 60% dari ligan terikat dengan energi regangan Hai 5 kkal mol 1, setidaknya 10% dari ligan terikat dengan energi
regangan 4 9 kkal mol 1. Gambar 6
menunjukkan bagaimana jumlah ikatan yang dapat diputar memengaruhi pemutusan energi yang diperlukan untuk mempertahankan 90% konformasi
bioaktif ligan. Perbandingan dibuat dengan kedua bidang kekuatan MMFF 33–37 dan bidang kekuatan OPLS-AA. 30 Gambar 6 menekankan masalah
menemukan satu farmakofor unik dengan satu set molekul fleksibel konformasi dan menyoroti peran analog konformasi dibatasi. Perbedaan cut-off
untuk dua medan gaya menggambarkan bahwa sulit untuk mengukur energi konformasi secara akurat, terutama karena konformer menjauh dari
minimum global.
Studi ini juga melaporkan bahwa satu-satunya fitur molekuler yang berkorelasi dengan konformasi bioaktif berenergi tinggi adalah tingkat keruntuhan
hidrofobik dalam keadaan tidak terikat, fitur yang lebih mungkin terjadi karena jumlah ikatan yang dapat diputar dalam suatu struktur meningkat. 32 Rasio
rata-rata jarak antara dua atom terjauh pada konformasi terikat dengan yang pada konformasi terluas adalah 0,85, yang menunjukkan bahwa secara
rata-rata sebagian besar konformasi yang diperpanjang adalah konformasi bioaktif. Energi konformasi ikatan tidak berkorelasi dengan afinitas molekul
untuk protein, dengan jumlah ikatan hidrogen antara ligan dan protein, juga tidak dengan derajat penguburan ligan.
Metode di mana seseorang menghasilkan konformer untuk dipertimbangkan juga mempengaruhi kualitas hasil farmakofor. Dalam studi yang tercantum di atas, 32 disarankan
agar seseorang menghasilkan konformer dengan aplikasi generasi ensemble molekuler yang dioptimalkan (Omega), 38 meminimalkannya dengan MMFF atau OPLS-AA,
dan menerapkan batas yang ditunjukkan pada Gambar 6 ke ensembel-konformer sebelum menggunakannya untuk menemukan konformasi bioaktif. 32 Sebuah studi yang
sedikit berbeda juga memeriksa pertanyaan tentang pembentukan konformasi dan menemukan bahwa Omega kembali bekerja dengan baik. 39 Chem-X 40 juga tampil
dengan baik.
4.06.2.5 Teknik untuk Mendeskripsikan Molekul dan Fitur Farmakofornya ke Komputer
Meja 2 daftar program yang menggunakan peningkatan khusus untuk pencarian konformasi yang memungkinkan seseorang untuk mengusulkan satu atau lebih
konformasi bioaktif potensial dari molekul yang berinteraksi dengan situs pengikatan makromolekul yang sama. Pendekatan ini sangat tepat untuk digunakan ketika
seseorang memiliki ide atau hipotesis yang pasti tentang titik-titik yang harus cocok dan ketika molekulnya cukup fleksibel.
Untuk melihat struktur molekul di layar komputer, seseorang merepresentasikan struktur 3D sebagai himpunan Cartesian, XYZ,
koordinat setiap atom, jenis atomnya, dan jenis ikatan antar atom. Jenis representasi ini
Meja 2 Program yang mengusulkan konformasi bioaktif diberi titik pencocokan
Program Jumlah Metode pencarian Fitur ligan Fitur target

molekul
Analog aktif 2–20 Rotasi kaku di sekitar ikatan tunggal, Atom terindikasi Poin situs seperti yang disediakan
pendekatan 17,57,59 dibatasi mungkin oleh pengguna
konformasi dan jarak yang ditemukan

dalam molekul himpunan yang dicari
sebelumnya
PENERIMA 59–61 2–20 Rotasi kaku di sekitar ikatan tunggal sebagai Atom terindikasi Poin situs seperti yang disediakan
dalam 'pendekatan analog aktif', tetapi dengan oleh pengguna
banyak komputasi
perangkat tambahan untuk meningkatkan
kecepatan 100 kali
Jarak ensemble 2–20 Geometri jarak menghasilkan acak Atom terindikasi Tidak termasuk dalam
geometri 63 set konformasi di mana titik-titik yang sesuai kertas asli, tapi
berada bisa dimasukkan
ditumpangkan di semua molekul
Boltzmann melompat 66 2–20 Poin yang sesuai di file Atom terindikasi Situs terkait
berbagai molekul ditambatkan dengan potensi yang poin
kuat sementara pencarian Monte Carlo melemaskan
yang lain
kendala konformasi dan gerakan translasi
sesuai dengan pengalaman kami di dunia nyata. Demikian pula, bentuk molekul dapat direpresentasikan sebagai permukaan yang mengelilinginya.
Sebuah molekul tidak perlu dijelaskan oleh atom dan ikatannya, tetapi sebagai gantinya seseorang dapat menyandikan daerah di ruang yang ditempati
atau yang dengannya ia akan membentuk interaksi yang menarik. Biasanya, deskripsi seperti itu akan melibatkan penempatan semua struktur 3D yang
ditumpangkan, satu per satu, ke dalam kisi 3D dan merekam energi interaksi dengan probe dengan karakter berbeda yang ditempatkan pada setiap titik kisi.
Dengan cara ini, struktur molekul diubah dari sekumpulan atom dan ikatan menjadi bidang interaksi - ini mewakili cara struktur akan dilihat oleh molekul yang
berinteraksi. Deskripsi ini digunakan dalam metode QSAR 3D CoMFA. 41
Namun, kalkulasi komputer tertentu lebih efisien, atau bahkan mungkin, jika seseorang mendeskripsikan molekul sebagai matriks jarak. Setiap
kolom dan baris matriks mewakili sebuah atom, biasanya ditunjukkan dengan simbol atomnya, dan setiap elemen matriks adalah jarak antar atom yang
bersesuaian. Matriks jarak secara implisit berisi informasi ikatan karena ikatan tunggal lebih panjang dari ikatan rangkap, yang selanjutnya lebih panjang
dari ikatan rangkap tiga. Jarak juga menjadi ciri konformasi.
Matriks jarak yang berbeda digunakan dalam metode konformasi elektron. 42–44 Dalam pendekatan ini, elemen diagonal berisi muatan atau indeks
interaksi atom, elemen off-diagonal antara atom terikat mengandung orde ikatan yang sesuai, dan elemen off-diagonal yang tersisa mengandung jarak
antar atom yang sesuai. Farmakofor dianggap sebagai submatrices yang terdapat dalam molekul aktif tetapi tidak ada pada analog yang tidak aktif.
Matriks jarak dapat diperluas untuk menyertakan batas jarak, bukan jarak untuk konformasi individu. Misalnya, unsur-unsur di atas diagonal dapat
menjadi batas bawah jarak antara atom yang bersesuaian dan unsur-unsur di bawah diagonal batas atas jarak antara atom yang bersesuaian. Algoritme
khusus mengubah satu konformasi menjadi matriks batas jarak. 26,45
Untuk deteksi farmakofor, seseorang mungkin memilih untuk mengabaikan sebagian besar jarak intramolekuler dan berkonsentrasi hanya pada
jarak antara fitur farmakoforik. Untuk beberapa aplikasi, jarak seperti itu tidak dicatat sebagai bilangan kontinu, tetapi digabungkan sehingga jarak yang
serupa antara jenis fitur farmakoforik yang sama dianggap identik. Jika setiap jarak dianggap tidak bergantung pada jarak lainnya, array satu dimensi
dapat digunakan untuk mencatat jarak mana yang ada dalam molekul. Skema binning seperti itu kadang-kadang disebut bitmap dan setiap bin disebut
kunci. 46–48 Bitmap tidak terbatas pada jarak, tetapi farmakofor tiga dan empat titik 40,49–53 atau sudut 54 mungkin dikodekan. Karena bitmap farmakofor 3D
dan 4D dapat menjadi sangat panjang, metode pengkodean khusus untuk mengompresi informasi juga telah dikembangkan. 53 Untuk beberapa aplikasi,
semua konformasi dikodekan menjadi satu bitmap; untuk yang lain, konformasi dikodekan secara terpisah sehingga menghasilkan senyawa dengan
nomor yang berbeda
konformasi akan memiliki panjang yang berbeda untuk bitmapnya. Jika beberapa konformasi telah dikodekan menjadi satu bitmap, maka set jarak tertentu
mungkin tidak ada dalam satu konformasi. Untuk alasan ini, metode deteksi farmakofor yang menggunakan bitmap harus menyertakan langkah untuk
menetapkan bahwa satu konformasi dari setiap molekul memang mencakup jarak yang terdeteksi. 49,55
Skema binning multidimensi dapat digunakan untuk membandingkan kemungkinan konformasi molekul. Dalam kasus ini, setiap dimensi mewakili
jarak bin untuk satu jenis pasangan atom tertentu. Dengan demikian akan ada banyak dimensi karena ada jenis pasangan fitur farmakoforik. Setiap
elemen dalam uraian ini mewakili kemungkinan bahwa molekul tertentu memiliki konformasi yang memiliki jarak antara pasangan fitur farmakoforik
tertentu.
Masalah dengan strategi binning adalah bahwa batas bin dapat memengaruhi perbedaan antara struktur 3D seperti yang akan terjadi jika konformasi
dua molekul memiliki jarak yang sangat mirip antara dua titik perhatian tetapi jarak ini menetapkan nampan yang berbeda. Pertimbangkan jarak 6,95 dan
7,05 Å, yang sangat mirip; namun, jika nampan berukuran 5–6 dan 6–7 Å, maka konformasi akan menetapkan nampan yang berbeda dan akan dianggap
berbeda. Untuk beberapa aplikasi, solusi dari masalah ini adalah mengulang analisis menggunakan batasan bin yang berbeda untuk mencari solusi
alternatif. Pendekatan lain adalah mengisi nampan menggunakan banyak konformasi yang sedikit berbeda. Alternatifnya, seseorang dapat membuat
batas nampan menjadi kabur dengan memberikan jarak yang dekat dengan batas untuk mengatur kedua nampan. 56
Karakteristik untuk mendeskripsikan molekul dengan jarak antar titik adalah enansiomer memiliki jarak antar titik yang sama. Ini bisa menjadi keuntungan jika
seseorang tidak mengetahui enansiomer bioaktif. Dalam kasus apa pun, pemrosesan pasca diperlukan untuk menyingkirkan usulan superposisi yang tidak mengenali
enansiomer yang benar, atau untuk menghasilkan kedua enansiomer untuk memutuskan pas mana yang terbaik jika seseorang telah menguji rasemat. Namun,
dimungkinkan juga untuk menyandikan chirality dari senyawa tersebut sebagai salah satu elemen dari bitmap. 53
4.06.2.6 Metode Khusus untuk Mengusulkan Kesesuaian Bioaktif dengan Poin yang Cocok
4.06.2.6.1 Pendekatan dan reseptor analog aktif

Jika seseorang memiliki cukup informasi SAR untuk mengusulkan titik-titik yang cocok, masalahnya menjadi hanya memilih konformasi bioaktif yang
diusulkan dari setiap senyawa. Salah satu pendekatan untuk masalah ini adalah dengan melakukan rotasi kaku dari semua ikatan yang dapat diputar di
setiap molekul, mentabulasi jarak bin antara atom atau tempat menarik yang ditempati oleh konformasi energi yang wajar. 57–59 Konformasi bioaktif yang
diusulkan dengan demikian sesuai dengan konformasi yang menempati wadah jarak yang ditempati oleh semua molekul lain dari himpunan. Gambar 7 menggambarkan
proses untuk masalah dua jarak. Pada awalnya, semua jarak dimungkinkan. Pencarian konformasional dari molekul pertama menghilangkan beberapa jarak
dari pertimbangan; yang kedua menghilangkan lebih banyak, dll., hingga hanya dua set jarak yang tersisa untuk dipertimbangkan. Pemrosesan akhir
diperlukan untuk memastikan bahwa jarak mengikuti pertidaksamaan segitiga; jarak berapapun AC tidak boleh lebih jauh dari jarak AB ditambah jarak AC.
Pendekatan bin rotasi / jarak kaku dapat dioptimalkan dengan sejumlah heuristik dan strategi melihat ke depan yang membatasi pencarian setiap molekul ke
konformasi yang relevan. 58–61 Perpanjangan pendekatan bin jarak yang tidak hanya mencari konformasi bioaktif tetapi juga mengidentifikasi titik pencocokan
telah dijelaskan ( Tabel 3 ). 62
4.06.2.6.2 Geometri jarak ensemble

Geometri jarak adalah strategi pencarian konformasi di mana algoritme dimulai dengan matriks jarak antar titik yang diizinkan (biasanya semua antar atom).
Kemudian secara acak memilih titik dalam rentang yang diizinkan dan menyempurnakan jarak ini
Mulailah Molekul 1 Molekul 2 Molekul 3 Molekul 4

Distance 2
Jarak 1
Gambar 7 Penurunan jarak berpasangan terungkap dengan perbandingan senyawa yang berbeda.
e
su
P T P P S P P P C
recalcu orsion recalcu rec t ele recalcu recalcu recalcu onform op
th p si a u e
e
oin
ao m n a ct sed
rp
lcrs ul
p t u io laysed
s rogram x-ray lated sitio
lated
scan
lated d la n ti lated lated ations
istan te a esb
d fr y
dn g n
n a om c
or ce 2 le
n lu stru
(exam a
ed n n
,s s
w 3 e t d
k , a e ctu
ith eys an l
i
r th
n res) p e
in d g le
of b
4 io
a
c
E G D In S C C E M tive
xh is i liq m n C liq xh
p an all mt ce in fe su E d 4 tersectm n is m in in ethod
h h n ce o istan - uau u c
arm gle
au ao ro t m at p x ta in t u um la terp
m er terp au
o
3 tr a er ey e n
- stive cs m ic p u a n cen im a o t bt a stive
h io certain
re re
, p uh s ec db d
te fo
acop or en o a ou c iz
to fe oin e e e i o e of
ss so lg n e r io td rn in t rm
m o st siv a em h t
k p n e op o m e
elem an search
torsion com mod a it d ic e an t cti t f t ctio search a
h
en
d e ri s y i eon d ey h o d d tio
ores t t n b n se R s
arm f d d n istan o io m ol e is
p featu c h u e s. ar M 3 is f i e lin nno tan n n
(p om m
arison
n a- t f a ere g o al l c e u o
) oin t: b m A ch S co r
o
an
ces f
cl
ue ce f
re ain er iss ce n
o p leso s.
t, f h c– sr
of
s of in
ore
s et
g is i h
ne
T E C D T D D R S
ex si dpci is f m d h istan istan M coring
e h o gh c W o f qo a v e u fe t h o e S
pn te rt n a eaa a h th th t om m co p n o ta r a i
l gl teeaepo le f s n l tfs
a ra
cts amperssne fo l r t t u e i er uf ce ce
ine p re n re raRMt ffi lr e u r ibmcl e a x re m
me t a xcc o s et st a n
sp t s rit e toleran toleran
th w c o sn rosalan ua io y S th t s l i - nco
ha t e n an h ? at t o qdef -dt
io r of f foneoro c io o le s
e r hmp ed hf i n g dy d e u
vaatv w ngr
da non g
s th fi l of bu en a atih
re he st e
at cnr e fo n ce ce
o fo n olu ei e t l, s R an
a p o s. d m gh an omg lseai rec
fiMc
. h A er e ts ere e
or l d d an d a ta , t
so el, d o ce S
e sn ha
F F F H A A F F L
u u u - tom ll u u igand
n con n co n ca pa con n c n
ction ction e t aobc o ro s at co c
nc nmc tn
trolled t tion t en s g is o t o r io
rolled ro s p d r gn m
a rolle
i t tn o n
, t features
al al al i m ed s, al lle al
d
p p p s a oro rds on p dpdp
b
oin oin oin m, po y ro oin oin
at o rs tp e
ts ts, ts, sit an hr ts, ts,
ic e ties
u u u u
ser ser irnvied ser ser
g
N L A N N N F F T
on u u arget
exp th in ge sh ot site d H cc ot ot ot con nc n
e d e istan co ction
nau -e
bs u u u ti n
lored S ep
ication
p p os sed sed sed trolledo t
A ra e s ed airs n ib n ro features
oin
R te is , ce d il al lle al
. h dab ts at d ity pd p
s irection oin oin
as w ls u t of
con
of
it o 1
n a .0
w h p ts, ts,
ot u oin
h n Å
tin u u
b ere ion
p ts ser ser
een an
u lu ,
ed s d
C C P T P T P C
on on recalcu orsion recalcu orsion recalcu
b rotation are tw follow onform
on strain strain
eak
d d
s iscovered s s
1
7
lated
scan
lated 1 e scan
lated
ations
ed ed 5
4d
arou
b
rigid as n y n
n d
ed d ed
d is
ir
5 ected
sin 8t
– a
6n
gle 1 ces
E R M M E M G M
xam ecu xh
activep m mf p
system op alg l u op u
algorith of m d mo alg l u d d en
ethod
resen oten ltiob ifferen istan etection
at a ea au
t ta up etic
rsive tim o ti tim o ti
cxt in
rit ob stive h tl ti rit ob
h im u r e e ch ipm
tial izationh je ization je e h je ces
com t in u e atically all md l i za
e
algorith of
in g m to p m ct m ct t m ct
atch st search
fe n i featu p artition search atom n
p m w iv w iv u o io w iv of
ou aud airs ithege ithege m lu n ithege
ost t m e
b ti t
ed in
n u n s m
re b t ers n o
o
ad res terp
d of Pn Pn atom an
Pn /cliq
s of s e ir fy d in areto etic ae sp r ae
, re t d of w ov re t
of th on g oin
th 8 t ic fi it i t ic u
e 7 o s o e
e e – t hd e t
8
9
S S E N D N P
e et S
sim of s in sep s ov H n e v co en f u e th muI Kha coring
e id p p el o
p e ehr aoc actives e - r lu n e a m in a is a c tt a e ta m d h a e a lv l f rm eat a
ilar resu d n ao
r fd la o
r b gy m f r t e t iv ne c m h ce ba e th
e t rm pt a
o
df i
e se
iv uc
a so i te is d f e rm ig u b c pe nreor iv s atch e r lly m e
com m n ii y bs d of K re op
ody o oco fs uc h
a o gt n c e t p
a tan vo f e s s oo , ¼ in in p s
b h
f ctives en t sr t om in an a c u , o
w re
p r f oh , f av m ab m g d to m m mo t
th ces th er
ou lya ac o la e an e age e a
t t s ith co
in a di t r e li
pr m od ch se o at h mg
n th ,
d aaei t v e from sav nn o
mfi
e
on na wn
s cbsn at hte d tt d h ta
tiv a a io r
lap io st . s ic in
pn n o
e se e s, f hs
F F F F U A A
u u u u ser tom L
con n con n an tr n n imt om igand
ction ction
d nt a c ction
id -b p
trolled trolled
4 s i le-b
- p laon en ased
m as
al al te a al features
oin tifi ee
p p dl p p nd
oin oin oin tationin
t in oi ed
k t n ts fi
ts, ts, eys o ts featu
rst
2
u u 5-
ser ser 3,
3 res
-,
F N S S U N N
u i ite ser T
con n ot k in te ot ot arget
ction eys
u to p p id
u u
trolled sed oin oin sed sed
5
3
2 en
al
-, features
ts ts
3 tifi
p -, tran
oin ed
an
ts, d slated
4
u -p
ser
oin
t
P P P P
recalcu recalcu reviou reviou
sly sly
lated lated
gen gen
erated erated
S G N P
u ib eu d ri
con b b c ms an fo b a n
sh
ca ilq oe b r is al lol te n ci
dq s a
form ap k u l ta ys ewe w y al p
to e fii ue sam
nn
e en ec is e s ais l
d dc te dn c
ers m a etection p ws o o mo
,e
atch con fo a lin fb
ork
th c yy kd p
en
ll li g
form og r is n o
in w n m as e lu g
e srt e
g ed en in t o au n n
to k c t
of ation eep
m b t yr s e ss
y,9
ap 0
F Id O A
p te of ap en m in ob p co m cl
ha t
rop
e tu oa i m a inu ste
tpt itydelc s m
h rop te
ertiesc re e iv r iz p l
h ve at o
em b r oiat f it uyr
ma it y d io n acti th
i ps,
ca m e it b ta c n
d a
overlap o to s vt
ap seg s e con
lh se th iv f
ow
mt e i fity t tain
w en
in / of
ell
t th s
e
G U D F
au ser u
sa c is n
selected
ssian m or ta ction
d re n
efi p
li s
s n n p ec al
at ed g on to
p d b p
featu o i an y oin
in th
g ts
t e
res u
ser
N U 1 N
ser 0
ot m su 2 0 ot
olecurface Å
–
u d 2 u
sed from 0 sed
efi 0
n les sam
ed of
th
th p
e lin
e u
n g
ion p
oin
ts
batas sehingga mereka mematuhi segitiga pertidaksamaan. 26,45 Biasanya seseorang menggunakan program untuk menghasilkan 100–1000 konformasi dan kemudian
menyempurnakan konformasi yang dihasilkan dengan program pilihan.
Geometri jarak ensemble menggunakan geometri jarak dengan tiga penyempurnaan. (1) Semua molekul yang ingin diperiksa farmakofornya
termasuk dalam matriks satu jarak. (2) Matriks jarak telah ditingkatkan sedemikian rupa sehingga batas bawah semua jarak antarmolekul ditetapkan ke
nol, sehingga memungkinkan molekul untuk bertumpuk. (3) Batas atas jarak antara titik-titik yang cocok juga ditetapkan ke nol atau beberapa angka
kecil. 63 Hasilnya adalah algoritme menghasilkan sekumpulan konformasi tumpang tindih yang siap untuk dioptimalkan.
Masalah dengan geometri jarak adalah, karena jarak untuk setiap solusi ditetapkan secara acak, banyak duplikat dari beberapa konformasi yang
dihasilkan. Ini membutuhkan intervensi untuk mendapatkan satu set konformasi yang unik. Keuntungan geometri jarak ansambel dibandingkan rotasi kaku
adalah bahwa konformasi cincin, panjang ikatan, dan sudut ikatan tidak beku.
4.06.2.6.3 Boltzmann melompat

Pengambilan sampel Monte Carlo dari ruang konformasi adalah metode populer lainnya untuk menghasilkan konformasi yang menarik. 64,65
Ini menghasilkan struktur baru dari yang sebelumnya dengan membuat perubahan acak ke satu atau lebih sudut torsi. Jika struktur baru lebih rendah energinya dari
yang sebelumnya, struktur tersebut dipertahankan. Jika lebih tinggi energinya dari yang sebelumnya D E,
kemudian dipertahankan dengan probabilitas yang sama dengan faktor Boltzmann e D E / RT, dimana R adalah konstanta gas dan T
suhu. Prosedur ini memungkinkan pencarian untuk mengatasi hambatan torsi. Dalam praktiknya, seseorang meminimalkan konformasi ketika mereka berbeda
secara substansial dari yang sebelumnya.
Dengan analogi geometri jarak ansambel, ensembel Boltzmann jump sampling menambatkan titik-titik yang sesuai yang ditentukan pengguna, biasanya atom, dari
molekul yang berbeda bersama-sama atau sebaliknya memungkinkan mereka untuk saling menembus. 66
Pencarian Monte Carlo dilakukan seperti biasa untuk mengendurkan kendala pada gerakan konformasi seperti rotasi tentang ikatan, peregangan ikatan,
dan tekukan sudut. Selain itu, gerakan acak molekul adalah bagian dari pencarian. Oleh karena itu, tujuannya adalah untuk meminimalkan energi sistem
yang dihitung dari kebetulan titik-titik yang sesuai dan perkiraan energi konformasi dari setiap molekul. Keuntungan dari Boltzmann melompati geometri
jarak ansambel adalah bahwa struktur dihasilkan dalam konteks medan gaya, oleh karena itu sedikit optimasi yang diperlukan setelah pencarian.
4.06.2.6.4 Metode kemometri

Analisis komponen utama 67 dari jarak antara lima titik farmakofor yang diusulkan di semua konformer energi rendah dari inhibitor reduktase HMG-CoA
aktif mengungkapkan bahwa hanya tiga dari jarak ini diperlukan untuk menjelaskan 85,5% dari varian dari 10 jarak. 68 Analisis cluster selanjutnya dari
konformer menggunakan tiga jarak ini menghasilkan satu cluster konformasi yang mencakup empat dari lima senyawa aktif dan hanya dua dari enam
senyawa tidak aktif. Konformasi dan jarak yang sesuai dengan kluster ini dipilih masing-masing sebagai konformasi bioaktif dan jarak farmakofor.
Kurangnya aktivitas dua senyawa tidak aktif yang memiliki jarak farmakofor dijelaskan oleh perbedaan potensial elektrostatis.
4.06.2.7 Metode Khusus untuk Mendeteksi Poin yang Berhubungan
Meskipun seseorang dapat memilih untuk menggunakan teknik minimisasi konvensional 69,70 atau bandingkan bitmap, 49 ada algoritma yang sangat sesuai
untuk mendeteksi konformasi dan titik pencocokan yang membentuk farmakofor,
Tabel 3 . Ini tetap menjadi bidang penelitian aktif.
4.06.2.7.1 Deteksi klik

Metode paling awal untuk mendeteksi fitur yang dapat tumpang tindih dalam 3D adalah perluasan dari pekerjaan yang menunjukkan bahwa metode deteksi
klik secara efisien mengidentifikasi substruktur 3D umum maksimum dalam satu set molekul. 71,72 Algoritma pendeteksian klik digunakan sebagai masukan
matriks jarak interpoint untuk setiap objek 3D, sebuah konformasi molekul dalam kasus pemetaan farmakofor. Algoritme memeriksa matriks ini untuk
mengidentifikasi kumpulan jarak yang umum untuk semua objek 3D dan semua jarak antara titik-titik ini termasuk dalam kumpulan. Pekerjaan awal
menggunakan setiap atom berat sebagai titik dalam grafik. Solusi yang dihasilkan adalah substruktur 3D umum maksimum dari molekul.
Kegunaan deteksi klik untuk pemetaan farmakofor membutuhkan dua perubahan: (1) mempertimbangkan beberapa konformasi, 73–76 dan (2)
mendefinisikan titik-titik yang menjadi fitur pengenalan umum (seperti donor ikatan hidrogen) yang berpusat pada atom 75 dan poin situs. 74 Dengan
meningkatkan toleransi di mana jarak cocok, seseorang menghasilkan beberapa farmakofor yang diusulkan yang berbeda dalam poin yang cocok, jumlah
poin yang cocok, dan / atau konformasi yang disertakan. Kerugian dari metode deteksi klik adalah bahwa secara tipikal satu senyawa dipilih sebagai
referensi dan senyawa lain cocok untuk itu; jika pilihan molekul referensi yang buruk telah dibuat, maka hasilnya bisa membingungkan atau tidak berguna.
4.06.2.7.2 Algoritme genetik

Algoritme genetika melakukan pencariannya dengan analogi evolusi biologis. 77 Solusi yang memungkinkan direpresentasikan sebagai alel dalam
kromosom, satu kromosom per molekul. Operator genetik dari mutasi dan persilangan beroperasi untuk mengoptimalkan beberapa fungsi kesesuaian
(penilaian) untuk seluruh kumpulan individu. 78 Misalnya, dalam program GASP, setiap molekul diwakili oleh satu kromosom yang berisi alel untuk
menggambarkan setiap sudut torsi dan satu set alel kedua yang mengidentifikasi atom mana yang cocok dengan atom tertentu dalam molekul referensi.
Fungsi kesesuaian dari algoritma genetika merupakan kombinasi pembobotan dari (1) jumlah dan kemiripan fitur yang telah ditumpangkan; (2) integral
volume lapisan; dan (3) energi van der Waals dari konformasi molekul yang ditentukan oleh sudut torsi yang dikodekan dalam kromosom. 79 Program lain
menggunakan kromosom dan fungsi kebugaran yang berbeda.
Semua hipotesis farmakofor hanyalah hipotesis. Bagi seorang ilmuwan, masalahnya sering kali mengeksplorasi bagaimana mengubah salah satu
kendala akan mengubah hipotesis. Misalnya, jika farmakofor dengan tiga titik ditemukan dengan deviasi (root mean square) (RMS) 0,5 Å, bagaimana
deviasi RMS berubah jika empat poin dimasukkan? Teknik pengoptimalan multi-sasaran menawarkan metode yang efisien untuk menemukan kelompok
solusi seperti itu. 5,80,81
Teknik ini menggunakan algoritme genetika yang fungsi kesesuaiannya dimodifikasi untuk mencari sekumpulan solusi yang masing-masing memiliki nilai optimal
dari satu kriteria kesesuaian, sebuah optimasi Pareto. Misalnya, satu solusi mungkin menyertakan konformer energi terendah tetapi volume tumpang tindih
nonideal, solusi lain mungkin berisi jumlah maksimum titik pencocokan tetapi konformer energi lebih tinggi, dan solusi lain mungkin berisi volume tumpang tindih
terendah tetapi jarak yang lebih jauh antara titik pencocokan. Penyelidik kemudian memiliki pilihan untuk mempertimbangkan setiap solusi ini untuk pekerjaan
selanjutnya.
4.06.2.7.3 Kotak terkecil sebagian 82,83

Seseorang dapat menggunakan studi QSAR 3D untuk memilih konformasi bioaktif dari molekul. Di PLS multiway, 84 satu memberikan potensi setiap
molekul dan set deskriptor CoMFA untuk setiap potensi penyelarasan senyawa dengan setiap konformasi senyawa yang paling kuat. 85 Multiway PLS
mengidentifikasi overlay dan konformasi senyawa referensi yang paling menjelaskan potensi biologis senyawa tersebut. Hamparan ini kemudian
digunakan untuk menghasilkan CoMFA tradisional, yang terbukti memiliki kemampuan prediksi yang sangat baik pada set pengujian eksternal.
Dalam metode terkait, 4D QSAR, 86 ribuan konformer dari setiap molekul pertama kali dihasilkan oleh pengambilan sampel dinamika molekul. Untuk
setiap farmakofor tertentu yang dipilih oleh penyidik, penyelarasan setiap molekul dijelaskan oleh fraksi waktu yang konformernya menempati setiap
jenis dan lokasi titik tertentu dalam kisi yang mengelilingi ansambel. Dengan menggunakan potensi hayati sebagai variabel terikat, PLS mengekstraksi
penempatan kisi yang berkorelasi dengan aktivitas biologi. Analisis ini diulangi untuk semua superposisi potensial. Model dengan daya prediksi paling
besar dipilih sebagai model yang paling akurat menggambarkan farmakofor. Langkah terakhir adalah memilih konformer bioaktif dari setiap senyawa,
konformer energi terendah yang berkontribusi pada fitur PLS yang dipilih.
4.06.2.7.4 Pencarian konformasi terbatas

Seperti disebutkan di atas, seseorang dapat memodifikasi pencarian konformasi yang digunakan dalam pendekatan analog aktif untuk juga memeriksa kemungkinan titik pencocokan. 62 Laporan
ini juga mencakup analisis rinci tentang bagaimana menentukan peringkat farmakofor yang mungkin menggunakan pencarian database 3D.
4.06.2.7.5 Klasifikasi statistik aktivitas molekul untuk identifikasi farmakofor

Partisi rekursif adalah teknik penambangan data yang menggunakan uji statistik untuk mengidentifikasi deskriptor objek yang memisahkan satu kelas dari kelas lainnya;
dalam konteks kita ini akan menggunakan deskriptor molekuler untuk mengidentifikasi mereka yang memisahkan aktif dari yang tidak aktif. 87–89 Ia bekerja dalam bentuk pohon:
satu variabel digunakan untuk membuat pemisahan pertama, kemudian semua molekul di setiap subset dibagi lagi secara independen, satu pendeskripsi pada satu waktu,
sampai senyawa tersebut benar-benar diklasifikasikan dengan benar atau pemisahan selanjutnya tidak akan memenuhi beberapa statistik kriteria signifikansi. Analisis partisi
rekursif menghasilkan pohon di mana setiap cabang adalah nilai dari beberapa properti dan setiap simpul akhir diperkaya dengan senyawa aktif atau tidak aktif.
Di SCAMPI, 56 deskriptor molekuler berhubungan dengan jarak farmakofor. Dikombinasikan dengan partisi rekursif adalah strategi pencarian
konformasi yang dibatasi, peningkatan gagasan dalam Pendekatan Analog Aktif dan PENERIMA. 58–61 Jarak yang sedikit tumpang tindih diatur untuk
pasangan atom farmakofor potensial dan jarak yang paling prediktif - pasangan farmakofor digunakan sebagai dasar untuk pemisahan pertama. Untuk
semua molekul yang mengandung jarak ini, pencarian konformasi diulangi menggunakan batasan ini dan nampan baru ditetapkan untuk semua
farmakofor tiga titik. Proses ini berlanjut sampai tidak ada lagi titik farmakofor yang dapat ditambahkan atau sampai farmakofor lima titik ditemukan.
Untuk molekul yang tidak mengandung jarak pertama, partisi rekursif / pencarian konformasi digunakan untuk mengidentifikasi kemungkinan farmakofor
kedua dalam subset senyawa ini.
Sebagaimana dicatat dalam Tabel 3 , SCAMPI dapat beroperasi pada ratusan hingga ribuan molekul, tetapi membutuhkan sejumlah besar senyawa
untuk analisisnya. Properti ini membuatnya sangat sesuai untuk menyelidiki kemungkinan farmakofor dalam satu set bahan aktif dari penyaringan
throughput tinggi.
4.06.2.7.6 Pengambilan sampel Gibbs dari bitmap farmakofor

Cara mudah untuk meringkas farmakofor potensial suatu molekul adalah dengan menghasilkan kunci dalam bitmap atau sidik jari yang menggambarkan ada
atau tidaknya fitur geometris tertentu seperti jarak antara dua titik dari karakter tertentu atau sudut antara tiga titik. Dalam pendekatan baru yang menarik,
setiap konformer molekul mengisi sekumpulan kunci dengan panjang yang telah ditentukan. Hasilnya adalah setiap molekul dapat dikaitkan dengan bitmap
panjang yang berbeda. Dengan analogi dengan menyelaraskan urutan DNA atau protein dengan pengambilan sampel Gibbs, 90 seseorang dapat
menggunakan modifikasi sampel Gibbs untuk menemukan kunci mana yang umum. 55 Modifikasi ini mensyaratkan bahwa kecocokan adalah bit-bit yang
diasosiasikan dengan hanya satu konformer. Setelah penyejajaran string bit ditemukan, konformasi yang sesuai diidentifikasi dengan algoritma deteksi klik.
Keuntungan dari pengambilan sampel Gibbs adalah bahwa ia akan mendeteksi dua mode pengikatan jika diperlukan untuk menjelaskan data.
4.06.2.7.7 EGSITE2 model tiga dimensi dari situs penjilidan 91

Di belakang setiap model farmakofor adalah, sering kali tersirat, model situs pengikatan yang berinteraksi dengan senyawa. Studi awal untuk mendapatkan model
eksplisit menggunakan polihedra Voronoi dengan ukuran, bentuk, dan properti yang berbeda untuk menjelaskan SAR yang diamati secara kuantitatif. 92,93 EGSITE2 91
adalah hasil dari pendekatan itu. Algoritma dimulai dengan menempatkan semua molekul ke dalam situs pengikatan makromolekul yang seragam. Ia kemudian
secara bertahap membagi ruang menjadi daerah dengan karakter yang berbeda dan menyesuaikan ligan menjadi daerah komplementer dengan mengubah baik
orientasinya dalam ruang maupun konformasi. Pada setiap tahap, analisis regresi menghubungkan potensi dengan energi interaksi total molekul dengan lokasi
pengikatan yang diusulkan.
4.06.2.8 Metode untuk Menggunakan Fitur Farmakofor dalam Hubungan Struktur-Aktivitas Kuantitatif
Meskipun seseorang dapat memilih untuk mengevaluasi atau menggunakan farmakofor untuk penyelarasan dalam QSAR 3D yang lebih tradisional seperti CoMFA, 41 beberapa
program menggunakan fitur farmakofor secara spesifik dalam QSAR 3D, menggunakan QSAR untuk mengarahkan pencarian farmakofor, Tabel 4 .
Modul Hipogen Katalis 11,94 mencari pertama kali farmakofor yang ada di ligan paling kuat tetapi tidak dalam senyawa yang kurang kuat. Kemudian
menggunakan simulasi anil pada semua senyawa untuk mengidentifikasi satu atau lebih persamaan yang sesuai dengan potensi ada atau tidak adanya
fitur farmakofor termasuk berat dan ketergantungan jarak untuk kualitas fit.
Fase program yang lebih baru 95 skor farmakofor potensial dengan kesesuaian RMS, deviasi dari ideal kosinus sudut ikatan hidrogen, volume tumpang
tindih, dan energi konformasi. Ini termasuk hukuman jika tidak semua molekul sesuai dengan hipotesis. Tekniknya dapat mendeteksi situasi di mana dua
mode pengikatan diperlukan untuk menjelaskan data. Ia kemudian menggunakan PLS pada sub-bidang yang dihasilkan di sekitar molekul untuk
menghasilkan model kuantitatif.
Dalam metode konformasi elektron, QSAR akhir didasarkan pada ada atau tidaknya gugus farmakoforik yang ditemukan, yang dikoreksi untuk
aksesibilitas gugus ke lokasi interaksi potensial pada biomolekul target. 42,43
4.06.2.9 Strategi untuk Mengevaluasi Hipotesis Farmakofor
Seringkali program pemetaan farmakofor akan memberikan banyak kemungkinan solusi, beberapa di antaranya sangat mirip. Ringkasan poin yang disertakan dan
jarak di antara mereka dapat membantu seseorang mengidentifikasi hipotesis yang serupa.
Namun, meskipun hanya satu yang disarankan, penting untuk mempertanyakan hasilnya. Apakah model yang diusulkan menjelaskan molekul aktif lainnya?
Apakah itu memilih stereoisomer yang benar? Apakah itu menjelaskan mengapa molekul tertentu tidak aktif - mungkin karena, meskipun cocok dengan
farmakofor, mereka menempati volume baru dibandingkan dengan volume penyatuan molekul aktif?
Langkah pertama dalam evaluasi adalah menerapkan konformasi kandidat (dan stereoisomer), baik untuk memfasilitasi tampilan grafik komputer atau
sebagai pendahuluan untuk perhitungan lebih lanjut. Selain metode RMS manual, beberapa program superposisi dapat mengoptimalkan kesesuaian bentuk
keseluruhan antar molekul. 96–100
rogr
e u a ith lc ie
rogram
tg pf a
mn hr p t t u cal c
i ate w re t g u o
am i tu a u
cal m b la lated
n ilea lat lated ations p
td d r ae t e h
s i te h ed o
n e 1
4 d
re
itiod 9
,
d
e
t
E P P E C Me c
artial rop
su co m xam sq an si c liq ethod tio
g f n
b rr a u rietaryn m o lemp p sso res
i h af l o xh an m au
u
m eti ares eu e a
srn least alpaer d os d n
atrices
p xi a li a umtta s t ivs t etection
of d
o f to i o n et o c n co ;
n (P g d d venini re p e search 3
drn p
m o s D
in o L s mh te
oval e a
;
f S nr Q
g
) ao
n re t ch S
ys A
R
N P R C C S
ot de m if e b M to p orrelation
in a liq
actives
coring
a x th co a s L n uS o o S oten
sp ta p a o n n ve l n ab u
la t n d pf es e l
eoru d fi th cs es
te
ecifi
in b o r
rp lect c tgm t, e iv n
u a ,y e an cy
et p used
s es m osition le l p h m b
gle s in resen
ed t t at s s l e ov yd od w u
h of t
e
ion th fi ne , rogen ith
al r el
e t
tl t
y ap fi in
, t
A A F F F L
u u u
co fo sp con al p d e s an u n u n Q n ui
e ig a hf i n oc et ser ction ser ction M cti sg
e a
nr d d nd
fo e c fo n m er rg u o r a ia
rm
mrfec ip af
cu con con co features
m ch l c na ee hn
m ati e a stom al al al
arge p
ation n tsnl ct trolledp trolledp
atrix to foi e ti
osp h oin oin oin
n ao r s ce
sites
s n or ts, ts, ts,
d re
C A E E N T
arget
or at i n in a c h
xten xclu on
di pde vectoralon p
i nt l c oin
st d o d t r o ag n ig h i naof set
ecf e
ae em i e sion d
n ra r mrr g t/sp ed features
s , c ere ea fo n ro r m egu af
ct , scrme a n i p oe n la H
eo a b n c
s m n o o ti ots ct -b p h volu
d n fdoaan t a fo i i ere
ic o ti t o s p h on oin
n mn a r e ts ce
d m used
ic s n o d re or ts
e
Im U P P P A
ser h h h lignm
p p e featu arm featu arm sh featu arm
licit xtern
rogram
ap
ch
acop acop e acop ent
oic res res res
al
e, h h an h m
to
ore ore ore ethod
th d
e
R P P F O 3D
L
gr p su o p egre set
S th gL h p it or p anat p
o f re eS yht rop ni Q
o te b e n pao w d al o
u sp se s on S
p n th sio of m e rn
o or
tmt h h ertiesp ys n A
s cy ru ar n
olecuat fi h ole h is al R
es ca e
d th
ct m ce n escripe ee ysicoch r
d d ld oe m
u ac o an isop m n gr
con et res po r red as h ethod
aly les rou olecuof fees
ra ore
b u atom em a s
tin ct a h a sen sis tors
ced n ti
in no r uo
d ic d rn
u g on
le ical es
ed ce s
lated lated ations
In P M
o
p d ethod
u
rogramca ev co id b m st c n
e n e in a u
t dcl a
vbrfn y o
i inor t
e i n m r tm ify g m e of
m lo d o a o search
in g
le i ft iti sl
ic c o on s cu e e
g un
le o e , la
f r
C A S
orrect b coring
th mc
com corrected test th ility
e o la e
le ss
q p ci set affi
u lexity ufi
to
used
ery l ca n
e ity
p
s tion red
of
of r of ict
of
a
D H L
su p p sp b is th – ch p yd ui
olarit sg
e a
b ro r e eevit e grou arge rop
d nd
str gra cta
iwn algorith
h
u m ou fi e cc e es features
p y, ob
ct of
m sl a n ed
an
u e y tom a
ic,
m b
res d
y ot d
s m
of s
N R T
ot
arget
op d d p pe
u iscovered
rop ag
u tim rin rt oi
sed
ert ins
cu features
g
ization
th y, laof
e r
used
N A A
ot tom lignm
sites com
n s
eed p ‘d ent
lem
ock
ed
m
en ethod
ed
tary
’
to
P R 3D
rese egression
su b a w in
b
etw p ith teraction Q
stru ar n S
een tc p A
iceo rop R
ctu u
3 la r an m
osed
res D ra ethod
db en alysis
i esn
st ergies
sites
an ce
of
ec of
Beberapa kriteria dapat digunakan untuk membantu memutuskan antara farmakofor yang cocok dengan item sebelumnya. Jika heteroatom ditumpangkan,
apakah mereka memproyeksikan ke wilayah yang sama di ruang angkasa, sebuah titik situs? Berapa volume tumpang tindih ketika semua molekul aktif
ditumpangkan pada farmakofor - apakah ini lebih atau kurang dari model yang bersaing? Apakah farmakofor menjangkau sebagian besar molekul terkecil? Berapa
maksimum dan rata-rata RMS tumpang tindih jika dibandingkan dengan model pesaing? Berapa energi konformasi maksimum dan rata-rata senyawa dibandingkan
dengan model? Anda juga dapat mengevaluasi farmakofor yang bersaing dengan mendapatkan QSAR 3D berdasarkan superposisi yang diusulkan.
Jika masih ada lebih dari satu hipotesis yang kredibel, pengguna belum memberikan informasi yang cukup ke algoritme. Mungkin perlu untuk
(mensintesis dan) menguji senyawa tambahan. Senyawa ini mungkin membatasi konformasi molekul atau menyelidiki kebutuhan kelompok tertentu dalam
molekul. Pencarian 3D, yang dijelaskan nanti dalam bab ini, dapat membantu dalam mengidentifikasi senyawa tersebut.
Meskipun penggunaan utama pencarian database 3D adalah untuk mengidentifikasi molekul yang berpotensi memiliki aktivitas biologis yang menarik,
ada kegunaan lain untuk database tersebut juga. Database semacam itu menyediakan metode sederhana untuk mengevaluasi hipotesis farmakofor yang
diharapkan bahwa pencarian menggunakan hipotesis farmakofor harus mengambil semua molekul aktif. Jika investigasi pemetaan farmakofor menghasilkan
lebih dari satu farmakofor potensial, pencarian 3D berdasarkan masing-masing mungkin menyoroti satu dengan kekuatan paling prediktif atau diskriminatif,
yaitu salah satu yang mengidentifikasi banyak aktif tetapi sedikit positif palsu. 62
4.06.2.10 Batasan Asumsi untuk Pemetaan Farmakofor
Karena tidak tersedianya struktur 3D eksperimental dari biomolekul target, seseorang mungkin tidak punya pilihan selain menggunakan metode
pemetaan farmakofor untuk mendapatkan wawasan tentang fitur 3D yang diperlukan untuk bioaktivitas. Namun, studi kristalografi protein
menggambarkan kesederhanaan dari asumsi yang mendasari pemetaan farmakofor. Ada banyak bukti bahwa protein mengubah strukturnya untuk
mengakomodasi ligan dan bahwa perubahan struktur ini tidak sama untuk semua ligan, bahkan yang mengikat pada dasarnya dengan cara yang sama. 101–109
Selain itu, bahkan molekul yang sangat mirip sering kali terikat dalam konformasi atau orientasi yang berbeda. 110–112 Contoh yang menarik adalah
pengikatan 17 dan 18 ke 1 Sebuah subdomain dari ricin B. 113 Studi NMR struktural menunjukkan bahwa dua senyawa mengikat secara kompetitif ke situs
yang sama, tetapi itu C- glikosida ( 17) mengikat di anti konformasi sedangkan
HAI- glikosida mengikat syn konformasi. Contoh kedua ditunjukkan dalam struktur kristal protein histamin
N- methyltransferase dengan 19 - 22, semua inhibitor ampuh dari enzim, mengungkapkan bahwa semua menempati tempat pengikatan histamin, tetapi
tiga residu aromatik enzim menjadi tidak teratur atau mengubah konformasi untuk memaksimalkan komplementaritas antara enzim dan inhibitor. 107 Pengamatan
sebelumnya memperkuat gagasan bahwa peta farmakofor harus dianggap sebagai hipotesis yang akan menyarankan penelitian lebih lanjut untuk
mendukung atau menolak.
OH OH HAI
HO OH OH OH
O HO HO
O HO
HO HAI
HAI
OH HO HAI
OH OH
OH
17 18
Cl H. 2 N
HAI N
N
Cl NH 2
N
19 20
OH
NH 2
HN
Cl N
N
N
21 22
4.06.3 Pencarian Database Tiga Dimensi
Salah satu alasan untuk mengidentifikasi farmakofor adalah menggunakannya untuk menemukan senyawa lain yang memiliki aktivitas yang sama. Untuk tujuan ini seseorang
biasanya mencari database struktur 3D untuk mengidentifikasi molekul yang belum diuji yang cocok dengan farmakofor yang diusulkan ( Tabel 5 ). Langkah pertama dalam
penyelidikan semacam itu adalah mengevaluasi kueri penelusuran pada molekul aktif dan tidak aktif - kueri yang berhasil harus mengenali semua aktif dan mungkin
mengecualikan molekul tidak aktif yang terkait secara struktural. 62 Jika tidak mengecualikan semua molekul yang tidak aktif, maka pengguna harus memutuskan apakah proses
pasca akan melakukannya, jika kueri dapat diperjelas dengan memasukkan wilayah yang dikecualikan, atau jika uji biologis cukup murah sehingga positif palsu dari pencarian
dapat dengan mudah disingkirkan secara eksperimental . Pada catatan serupa, seseorang mungkin melakukan penelusuran 3D menggunakan hipotesis farmakofor yang
bersaing untuk merancang perpustakaan skrining yang akan membedakannya. Tabel 4
merangkum kemampuan berbagai program pencarian farmakofor 3D.

Karena kecepatan metode pencarian 3D, beberapa penulis menerjemahkan baik konformasi terikat ligan atau properti situs pengikatan protein ke
dalam permintaan pencarian 3D. 114.115
Basis data apa pun dari struktur 3D juga dapat digunakan untuk mencari templat yang memiliki gugus fungsi pada jarak dan sudut yang telah
ditentukan, sehingga menyarankan analog yang dibatasi secara konformasi. Program CAVEAT dirancang hanya untuk tujuan ini. 116.117 Pencarian seperti
itu dapat digunakan untuk merancang analog yang akan membedakan antara hipotesis farmakofor yang bersaing, senyawa yang selektif untuk satu
aktivitas biologis versus yang lain, atau lebih kuat karena pembatasan konformasi menurunkan kehilangan entropi konformasi pada pengikatan. Struktur
masukan juga bisa berupa energi rendah atau konformasi ikatan ligan.
Seseorang tidak perlu mencari database 3D dengan farmakofor eksplisit, tetapi dapat mencari molekul yang serupa dalam properti 3D dengan molekul input. 40,53,118–123 Sekali
lagi, molekul yang diidentifikasi oleh pencarian kesamaan seperti itu dapat membantu seseorang memvalidasi atau menolak suatu farmakofor potensial.
4.06.3.1 Sumber Senyawa
Karena persiapan dan penyaringan database dilakukan di komputer, seseorang dapat memasukkan struktur molekul apa pun ke dalam database 3D. Seringkali
seseorang memilih untuk membuat database 3D dari koleksi perusahaan. Keuntungan dari senyawa tersebut adalah bahwa senyawa tersebut biasanya tersedia,
banyak di antaranya merupakan hak milik, dan profil biologisnya diketahui.
Seseorang juga dapat membuat database 3D senyawa yang dapat dibeli untuk penyaringan. 124.125 Satu koleksi berisi referensi ke 23,3 juta sampel yang
mewakili 14,2 senyawa kimia unik. 125 Keuntungan dari senyawa vendor adalah bahwa seorang ahli kimia tidak perlu mensintesis senyawa tersebut; Kerugiannya
adalah bahwa mereka mungkin tidak tersedia pada waktu yang tepat dan bahwa pesaing seseorang juga dapat membeli senyawa tersebut sehingga meningkatkan
kemungkinan bahwa pesaing dapat mengalahkan seseorang untuk mendapatkan paten pada seri tersebut.
National Cancer Institute menyediakan database 4 200.000 senyawa kimia yang dapat diminta darinya. 126 Sebagian besar senyawa ini unik untuk
database ini. 127 Vendor yang menyediakan program pencarian database 3D biasanya menyediakan database ini dengan perangkat lunak mereka.
Database senyawa virtual, misalnya perpustakaan kombinatorial yang disebutkan ( Lihat 4.14 Desain Perpustakaan: Ligand
dan Prinsip Berbasis Struktur untuk Perpustakaan Paralel dan Kombinatorial; 4.15 Desain Perpustakaan: Pendekatan Berbasis Reaktan dan Produk), juga bermanfaat
untuk pencarian. Perpustakaan virtual bisa menjadi perpustakaan khusus yang ditargetkan ke target biologis yang menarik atau bisa juga perpustakaan virtual dari
segala sesuatu yang tampaknya mungkin secara sintetis. 128–130 Jika perpustakaan senyawa virtual ini didasarkan pada kimia kepemilikan atau reagen berpemilik, maka
orang dapat berharap bahwa yang lain tidak akan memiliki senyawa yang sama di perpustakaan virtual mereka.
Untuk melengkapi pencarian senyawa yang dibatasi secara konformasi, sistem CAVEAT menyertakan database 3D dari 411.000 hidrokarbon
trisiklik dan 110.000 molekul 'asiklik' lainnya yang dapat digunakan sebagai penghubung. Jika salah satunya menjadi hit untuk pencarian 3D, maka
diharapkan ahli kimia sintetis akan menggantikan heteroatom pada posisi kunci untuk membuat sintesis lebih lancar.
Seperti disebutkan di atas, CSD berisi struktur 3D dan kemasan kristal yang ditentukan secara eksperimental
4 150.000 senyawa organik. 18 CSD berisi struktur 3D dari banyak produk alami, sehingga hasil penelusuran 3D dari struktur ini seringkali cukup unik.
Analisis struktur dalam database ini mengungkapkan bahwa itu berisi sistem cincin yang lebih berbeda daripada WDI, 131 ACD, 132 dan NCI3D 126 digabungkan.
133 Ini juga mengandung sebagian besar senyawa yang tidak ditemukan di database lain. 127
Meskipun seseorang dapat memasuki struktur seperti yang disediakan, biasanya struktur tersebut dikurasi. Misalnya, penghitung kecil biasanya dihilangkan
dan kelompok nitro dinormalisasi. Bergantung pada kemampuan perangkat lunak yang akan digunakan untuk pencarian, seseorang juga dapat memilih untuk
menghitung semua tautomer molekul juga. Jika senyawa dimaksudkan untuk disaring, bukan sebagai gagasan untuk sintesis, seseorang biasanya juga akan
menghilangkan senyawa reaktif, 134 yang diperkirakan tidak dapat ditembus ke dalam sel, 135 dll.
at tip b ce h in h ve lo (3 an (2 ri p t c e c n an an b n at ( in d d on u p to p f atom a rc
om r at alogen obt lan
rs i o u er p ts
so lut et e ) d ) n o ygcain p
p n eH s h
e rs d mbm as s e at i nt nc e
d articu objects in
s ep at b d ro o -
p1. b 0 c ts s c 7 ch h e i es o at
i at roair0Åe . ) n s t, io sc ic g
oe
laceab n lo5Åen a ; om – a y d e c d r n o at n atom
m tw s g o f /p a w a tr t d u b ugo rd ra a li n r
m s t o uno nnai lb u lar
se o( i
mnee g of m m g e m
ae s r
o lo r b id 1 r e m l es
e d
tonn gin o gs, v s ) m e s at n b s
s, b s
le n n ss er, er
d e , y , , of
D D D D D Q
istan uery
b an b b exclutors aist istan
exclutorsion istan istan
ase– ase– ase
d
tip ce i nc
o ce ce ce types
tip tip atom d n e, d
b ed ed ,
– an a an an
b
torsion
etw
ase– an s volu gn volu gle, gle,
gles, , l gl
e
tip een
, e,
m m
s – e e
D D N D N P
to b an b b ist d b in istan on st fr b s i o recalculated
rs as ase– as a u etw p e r omet ta

d m u
io e enc u ct w nc
tip at e m een t ces
n–t tip ui
s ip – o y stru
re np ee en s
b m be p from u
ase– an s tw oin atom ctu t atom keys
gles, ,ti e
ts
pe s,
re
s
–n
N N N N N In
o o o o o perception
pharmtegrated
acophore
w
ith
N E E N N S
o xclu xclu o o hape
d d query
ed ed
sp sp
h h
eres eres
N N N N N P
o o o o o artial
m
atches
N N N N N In
o o o o o m m te
visualization
og
odeling
lec
r a
u te
la d
rw
ith
con
N N N N N In
o o o o o Q w te
tin
Sig
A th ra
u R3t
ed D ed
se m c pf in ex p f sptps su p to p p b p f su er
o u stem o u tem u la o o e r la r o r rop ased t oin n d
aoor
rc lenf di in n clu cl i b
s n rsi i n d b
stru n s ii n d s lan rs
ts cti - unn t c e eote ts ct e objects
hcon
od
si sst-re io on
d t, o tu w s w n , sc
erties at e i
s on
eura ,1 c
l ma es t oi e on , io sc
d e ne n n 8n c a li ri ct i a li at a li n r
afi 9a fi t i
h g nb
e n tnnr n n a ib
t tio o ln p a l n u t u h g e ib atom o
m g e l ed
o ed oin n e er in l , ed er in l , ed le s,
b nf d d s 2 e,
s2 e, s
s,
e of ts D D ic
S D D D D D Q
h istan istan istan istan uery
typ p e f p exclutorsion p exclutorsion exclutors aist
hnoarp lu lu
ce , e
arm ergetics s s
es
ce, c ce ce i nc
o types
-fim 2 d e, 2 d d n e,
acop D ed D ed , ed
ea R an an an an an a
ld tch
,
M volu gle, gle, volu gle gle volu gn
h S l gl
e
ore or of
, , , e,
m m m
e; e; e
N U U D D D P
o k q gn n in c in co o istan atom istan
recalculated
eys u ek k
erie on n poo n ist
f an p nf
mo ow u fa u forlal
1
ew t o ll ce t ce
s
ce
9
0 s. tricnfor n sr m stru m
tru b b b
S typ e ou ers ou etw
h cr s n ctu
n
keys
ap e tu
o o
d d een
e re f s re f s
N Y Y N Y Y N Int
es es es es
o o o perception
pharmegrated
acophore
w
ith
D Y Y N E N E S
es, xclu xclu hape
on c se o create
au can o
e rea, a
sep tom
fi d d
teut b ed ed
query
rst
d om arate
d atically e
atically sp sp
h h
eres, eres
Y Y Y U Y N N P
e es es
n es artial
fu s, o o
k
nc n
cti on ow
m
ot in n atches
n
u
ou
s
Y Y Y N Y Y N In
es es es es es
o o m m te
visualization
oog r
d
e lec a
lin u ed t
g lar w
ith
N Y Y N L N N In
es es
o o oosely o o Q w te
S it g
A h ra
R3t
D ed
4.06.3.2 Sumber Koordinat
Program pencarian database 3D jelas membutuhkan koordinat 3D untuk melakukan pencarian. Mekanisme pencarian dapat menghasilkan koordinat, biasanya
konformer spesifik dari struktur 3D yang ada, atau hanya dapat mencari konformer terdaftar ( Lihat 4.19.1.2 Penyaringan Virtual).
4.06.3.2.1 Konversi struktur dua hingga tiga dimensi

Meskipun pada prinsipnya seseorang dapat menghasilkan koordinat 3D dengan metode pemodelan molekul apa pun, pencarian basis data 3D dari
berbagai macam molekul tidak praktis sampai CONCORD, 136.137 program pembuatan struktur 3D praktis pertama, ditemukan pada tahun 1988.
CONCORD mengubah diagram struktur yang disimpan ke dalam database informasi kimiawi seperti MACCS / ISIS, 138 atau SMILES, 139.140 atau SLN 141 dari
molekul ke struktur 3D dengan kombinasi template, aturan, dan algoritma minimisasi energi baru. Tak lama kemudian, CORINA, program dengan
kemampuan serupa, diproduksi. 142 Program ini telah banyak digunakan untuk mengubah database perusahaan dari struktur inhouse untuk pencarian 3D. 143
Saat ini dibutuhkan kurang dari kurang lebih 1 detik untuk menghasilkan struktur 3D. Perbandingan program-program ini, dan beberapa program lain
yang tidak lagi tersedia, mendukung utilitasnya, tetapi juga menggarisbawahi perlunya memungkinkan fleksibilitas konformasi. 144.145 Peningkatan terbaru
dari program ini mencakup kemungkinan untuk menghasilkan semua konformasi cincin berenergi rendah, semua stereoisomer, dan semua tautomer. 146
4.06.3.2.2 Konformasi ganda

Salah satu metode untuk mempertimbangkan fleksibilitas konformasi adalah dengan mengisi database dengan semua konformasi yang wajar dari setiap molekul
database. Umumnya, lebih sedikit hit ditemukan dalam pencarian database yang dibangun hanya dengan konformasi CONCORD dibandingkan dengan database
terkait yang dibangun dengan molekul yang sama tetapi termasuk beberapa konformasi energi rendah. 147 Jelas, metode menghasilkan banyak konformasi
merupakan masalah penting untuk dipertimbangkan.
Untuk efisiensi optimal, kumpulan konformasi harus memenuhi dua kriteria: tidak ada konformasi yang menduplikasi yang lain dan tidak ada konformasi
yang berenergi tinggi. Salah satu pendekatan untuk menghasilkan ansambel yang beragam dari konformasi energi rendah adalah dengan menghasilkan
konformasi dengan dinamika molekul atau metode Monte Carlo, tetapi, begitu konformasi tertentu telah diidentifikasi, konformasi tersebut terkait dengan
penghalang energi tinggi yang semu. 148.149 Penghalang ini mencegah algoritme mengunjungi kembali wilayah ruang konformasi ini. Konformasi untuk Katalis 149
hipotesis pharmacophore dan pencarian database 3D biasanya dibuat dengan cara ini.
Akhir 38 adalah metode yang lebih baru yang telah ditemukan tidak hanya cepat, tetapi juga biasanya mencakup konformasi terikat ligan, konformasi
bioaktif, dalam ansambel konformasi. 150.151 Metode dimulai dengan menghasilkan konformasi 3D awal tunggal dari diagram struktur menggunakan
metode geometri jarak, yang kemudian diminimalkan energi. Rotasi tentang ikatan tunggal mendorong ekspansi konformasi. Untuk Omega ini, Omega
mengidentifikasi fragmen molekul dalam database dari fragmen molekul yang telah diperiksa sebelumnya, membangun konformasi, dan membuang
energi pasangan yang lebih tinggi yang berdekatan dengan RMS fit.
Penemu CONCORD dan CORINA masing-masing memiliki program yang dikembangkan yang juga mengklaim dapat mencari ruang konformasi secara efisien. 152.153
Karena program-program ini lebih baru, belum ada laporan perbandingan antara mereka satu sama lain atau dengan Omega.
4.06.3.2.3 Konformasi yang dihasilkan selama pencarian

Salah satu cara untuk mempertimbangkan fleksibilitas konformasi adalah dengan menghasilkan konformasi yang diperlukan hanya pada waktu pencarian.
Algoritme di UNITY, 154 MACCS-3D, 155 dan ChemDBS-3D 156 lakukan ini saja. Pada saat struktur 3D didaftarkan dalam database, algoritme menetapkan kunci
( Lihat Bagian 4.06.2.5 ) yang sesuai dengan setiap jarak yang mungkin antara atom farmakofor potensial dalam struktur. Pada waktu pencarian, langkah
penyaringan menghilangkan semua molekul kecuali yang kunci yang sesuai dengan jarak farmakofor yang diperlukan telah ditetapkan. 47.48.157 Untuk molekul
yang tersisa, konformasi basis data disesuaikan untuk sedekat mungkin dengan kueri penelusuran. Karena algoritme untuk ini dapat menggunakan turunan
analitik untuk mendorong ikatan yang dapat diputar ke jarak target, mencoba menghasilkan konformasi yang cocok dengan sangat cepat.
4.06.3.3 Jenis Pencarian Tiga Dimensi
4.06.3.3.1 Pencarian geometris

Dengan analogi dengan diskusi tentang pemetaan farmakofor di bagian sebelumnya dari bab ini, seseorang merumuskan pencarian 3D geometrik
dalam istilah farmakofor - hubungan geometris antara titik, garis, atau bidang. Itu
titik dapat digambarkan sebagai lokasi atom dari nomor atom tertentu, atau lebih umum dari jenis interaksi tertentu. Titik dalam kueri penelusuran
biasanya juga dapat ditemukan di beberapa posisi yang dihitung dari posisi lebih dari satu atom molekul - titik situs pelengkap adalah salah satu
contohnya, tetapi titik yang disukai untuk interaksi dengan p atom awan atau logam atau titik pengecualian juga kemungkinan. Hubungan geometris yang
menarik adalah jarak antara dua titik, sudut antara tiga titik, dan sudut torsi antara empat titik atau dua bidang.
4.06.3.3.2 Pencarian bentuk

Ada juga program komputer yang telah dikembangkan untuk mencari database 3D untuk molekul yang bentuknya cocok satu sama lain. Bentuknya
dapat berupa konformasi bioaktif yang diamati atau diusulkan 98.158 atau yang dihasilkan oleh algoritme khusus. 129 Bab ini akan berkonsentrasi pada
pencarian 3D farmakofor. Pencarian bentuk dan docking ke situs aktif makromolekul dibahas di Bab 4.05 dan 4.19.
4.06.3.3.3 Menggabungkan pencarian bentuk dan geometris

Metode sederhana untuk memasukkan bentuk ke dalam pencarian geometris adalah dengan menemukan titik pengecualian dengan mengacu pada objek
geometris farmakofor. Masalah dengan pendekatan ini adalah, karena ada toleransi pada jarak dan sudut farmakofor, lokasi titik eksklusi tersebut dapat
bergeser posisi. Untuk alasan ini, UNITY 159 dan Catalyst 160 memiliki ketentuan untuk mempertimbangkan bagaimana molekul database cocok dengan
bentuk yang diusulkan dari situs pengikatan. Untuk melakukannya di UNITY, pengguna menentukan file yang mendeskripsikan XYZ koordinat volume
penyatuan molekul aktif yang dilapiskan dan koordinat yang sesuai dari titik farmakofor. Senyawa database yang cocok dengan queri geometrik yang
diperlukan ditumpangkan ke titik farmakofor dan upaya dilakukan untuk memodifikasi konformasi sehingga molekul tersebut sesuai dengan volume
gabungan. Untuk mempertimbangkan bentuk di Katalis, pengguna memilih satu senyawa untuk mewakili bentuk yang diperlukan dalam ruang koordinat
farmakofor. Program ini kemudian menghasilkan satu set bola yang melingkupi konformasi molekul yang harus disesuaikan dengan setiap molekul
database. Kedua program tersebut memungkinkan adanya kesalahan kecil.
Pendekatan sebaliknya diambil dalam program ROCS. 158 Ini pertama-tama membandingkan semua molekul database dengan query bentuk-bentuk
konformasi bioaktif dari sebuah molekul, dari satu set molekul yang ditumpangkan, dari kerapatan elektron dari situs aktif, atau dari situs aktif. Pencarian
dilakukan dengan fungsi Gaussian yang mulus 161 yang memproses 600-800 perbandingan per detik. ROCS kemudian menilai hit berdasarkan kecocokan
medan-gaya atau tipe fitur dengan struktur kueri.
4.06.3.4 Sumber Kendala untuk Pencarian Tiga Dimensi
Jelas dari bab ini bahwa satu atau lebih model farmakofor membentuk permintaan pencarian yang berguna. Kadang-kadang hasil pertama dari pencarian
seperti itu mengejutkan - seringkali ini terjadi ketika semua molekul yang menghasilkan farmakofor sangat mirip - dan dapat menyebabkan seseorang
menambahkan batasan tambahan pada pencarian. Integrasi yang erat antara pemodelan molekuler dan pencarian 3D membantu peneliti membayangkan
dan menjelaskan kendala tambahan. Meskipun farmakofor awal dapat dijelaskan dalam istilah jarak antara titik-titik dengan karakter tertentu, ketelitian yang
lebih kadang-kadang dapat diperoleh jika seseorang mengenali bahwa sudut tertentu sama-sama tepat.
Pada tahap awal identifikasi farmakofor, seseorang mungkin menggunakan pencarian database 3D untuk menemukan senyawa yang meniru satu atau lain
konformasi energi rendah dari suatu senyawa yang diminati. Jika tidak ada senyawa yang tepat ditemukan, seseorang dapat mencari templat yang menahan gugus
farmakofor yang diduga dalam orientasi yang sesuai.
Dengan cara yang sama, jika seseorang memiliki informasi tentang konformasi terikat ligan, ia dapat mencari templat yang akan menampung gugus fungsi
penting dalam orientasi yang benar. Orang akan berharap bahwa analog tersebut akan meningkatkan afinitas untuk target karena mereka kehilangan entropi yang
lebih sedikit saat pengikatan.
4.06.4 Tantangan yang Belum Terselesaikan
Meskipun pemodelan farmakofor jelas merupakan strategi yang berguna ( Lihat 4.21 Pemodelan Farmakofor: 2 - Aplikasi, misalnya) untuk digunakan
dalam program kimia obat, masih ada masalah yang, jika diselesaikan, akan meningkatkan efisiensi dan akurasi metode ini. Meskipun metode yang
ideal akan menghasilkan satu hipotesis farmakofor dan satu konformasi bioaktif yang sesuai untuk setiap molekul, metode ini berguna jika program
menghasilkan hipotesis yang mudah diuji.
Masalah pertama yang dihadapi dalam pemodelan farmakofor adalah keputusan senyawa mana yang harus dimasukkan. Akan sangat membantu
jika program komputer akan menyoroti, sebelum analisis rinci dilakukan, bahwa molekul tertentu tidak menambahkan informasi untuk solusi masalah.
Pengguna harus ditanya yang mana
senyawa untuk dihilangkan dari pertimbangan lebih lanjut. Sebuah program juga dapat menunjukkan bahwa setiap molekul dalam himpunan memiliki fitur tertentu
dan menanyakan apakah pengguna tahu apakah ini penting atau jika menghapusnya belum dieksplorasi - penyelidikan semacam itu dapat menyarankan senyawa
yang harus diuji untuk meningkatkan akurasi farmakofor.
Masalah komputasi yang penting adalah seberapa tinggi energi konformasi bioaktif dapat. Meskipun masalah ini telah diatasi di Bagian 4.06.2.4 ,
tidak jelas apakah energi konformasi yang dihitung dari struktur berenergi rendah akurat: Hanya ada sedikit data eksperimental yang dapat digunakan
untuk mengkalibrasi fungsi yang menghitung energi jauh dari minimum karena sebagian besar pengamatan struktur dilakukan pada konformasi energi
minimum. Masalah tambahan adalah bahwa setiap program konformasi diberi parameter berbeda dengan hasil bahwa energi yang dihitung dari
konformasi jauh dari minimum mungkin berbeda secara substansial antar program. Di luar ini, perbedaan energi yang dihitung mungkin bergantung
pada struktur senyawa yang dibandingkan. Analisis yang lebih rumit adalah kenyataan bahwa banyak program semacam itu menghitung energi struktur
dalam ruang hampa,
Masalah lainnya adalah bagaimana seseorang memilih di antara beberapa konformasi molekul, yang masing-masing cocok dengan farmakofor. Haruskah ini
hanya didasarkan pada energi? Pada kedekatan cocok - jika demikian, ke sentroid atau senyawa lain (yang mana)? Jelasnya, meskipun hanya ada lima molekul,
yang masing-masing memiliki lima konformasi yang cocok, ini masih mengarah pada banyak lapisan struktur yang berbeda.
Masalah persisten lainnya dengan teknik saat ini adalah masalah beberapa farmakofor yang diusulkan. Ini tidak terlalu serius jika hanya sedikit berbeda,
karena seseorang masih dapat merumuskan permintaan pencarian 3D dari hasil. Namun, seseorang mungkin menginginkan program komputer yang akan (1)
memberi tahu pengguna bahwa semua model melapisi atom tertentu yang dapat menjadi donor atau akseptor ikatan hidrogen dan (2) menanyakan pengguna
apakah ada informasi tambahan , seperti mengganti hidrogen polar dengan metil, untuk menghilangkan satu atau lainnya. Jika seseorang tidak memiliki informasi
tersebut, pencarian 3D berikutnya mungkin terlalu luas, jika kedua kemungkinan disertakan, atau terlalu sempit, jika salah dipilih secara sewenang-wenang.
Dalam beberapa kasus, program akan menyarankan beberapa overlay yang sangat berbeda. Saat ini, evaluasi hasil tersebut bersifat empiris. Haruskah ketepatan
hamparan fitur tertentu diberi bobot lebih dari fitur lainnya? Jika ya, bagaimana bobot seperti itu akan ditentukan? Bagaimana seharusnya satu timbangan yang
tumpang tindih dengan banyak fitur ionik dan ikatan hidrogen versus volume penyatuan yang kecil dari aktif? Haruskah energi relatif dari konformasi yang disertakan
dipertimbangkan? Atau apakah yang terbaik adalah menyimpulkan bahwa tidak ada informasi yang cukup untuk memilih satu farmakofor daripada yang lain dan
bahwa diperlukan lebih banyak informasi eksperimental?
Pencarian database 3D berbasis farmakofor juga menghadirkan tantangan. Yang pertama menyangkut molekul mana yang harus dimasukkan dalam database
semacam itu. Jika satu-satunya penggunaan pencarian tersebut adalah untuk menyarankan molekul untuk pengujian lebih lanjut, maka database molekul yang
tersedia sesuai. Namun, jika tujuan pekerjaannya adalah untuk menyarankan molekul baru, maka database dapat berupa kerangka yang akan dicari dengan batasan
geometris, tidak ada fitur, hanya dengan gagasan bahwa sifat atom akan ditambahkan ketika molekul benar-benar disintesis, sebagai database tertentu. CAVEAT
digunakan. 116.117
Biasanya, bagaimanapun, akan diinginkan untuk mencari database molekul yang dapat dibuat dengan menggunakan kimia yang saat ini dikenal dan
bahan awal yang tersedia. Hal ini dapat menyebabkan urutan database yang besarnya terlalu besar untuk dicari dengan metode farmakofor saat ini. 191 Bisakah
strategi farmakofor berbasis fragmen dirancang?
Banyak program pencarian 3D menampilkan hasil sebagai lulus / gagal. Jika ada terlalu banyak klik untuk dilanjutkan ke pengujian, maka pengguna dapat melakukan
pencarian kedua dengan kriteria yang lebih ketat. Namun, ini tidak dapat dilakukan jika itu akan mempersempit batas di bawah farmakofor asli. Pasca-pemrosesan dengan
pertimbangan lain tetap merupakan seni, masih belum dieksplorasi secara sistematis.
Referensi
1. Gund, P. Prog. Mol. Subsel. Biol. 1977, 5, 117–143. Kier, LB Konformasi Molekuler. Teori Orbital Molekuler dalam Riset Obat; Academic Press: New York, 1971, hlm 164–195. Dror, O
2. .; Shulman, PA; Nussinov, R .; Wolfson, HJ Curr. Med. Chem. 2004, 11, 71–90. Van Drie, JH Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 1649–1664. Güner, OF Persepsi, Pengembangan, dan
3. Penggunaan Farmakofor dalam Desain Obat; Jalur Universitas Internasional: La Jolla, CA, 1999, hal. 537. Cottrell, SJ; Gillet, VJ; Taylor, R .; Wilton, DJ J. Comput.-Aided Mol. Des. 2004,
3a. 18, 665–682.
4.
5.
6. Seeman, P .; Watanabe, M .; Grigoriadis, D .; Tedesco, JL; George, SR; Svensson, U .; Lars, J .; Nilsson, G .; Neumeyer, JL Mol. Pharmacol.
1985, 28, 391–399.
7. McDermed, JD; Freeman, HS; Ferris, RM Enansioselektif Pengikatan ( þ) dan () 2-Amino-6,7-Dihydroxy-1, 2,3,4-Tetrahydronaphthalenes dan Agonis Terkait dengan Reseptor Dopamin. Di Katekolamin:
Batas Dasar dan Klinis; Usdin, E., Ed .; Pergamon: New York,
1979, hlm 568.
8. Booher, RN; Kornfeld, EC; Smalstig, EB; Clemens, JA J. Med. Chem. 1987, 30, 580–583. Jaen, JC; Caprathe, BW; Bijaksana, LD; Pugsley, TA; Meltzer, LT; Heffner, TG Bioorg.
9. Med. Chem. Lett. 1991, 1, 539–544.
10. Weinstock, J .; Gaitanopoulos, DE; Stringer, OD; Franz, RG; Hieble, JP; Kinter, LB; Mann, WA; Flaim, KE; Gessner, G. J. Med. Chem. 1987, 30, 1166–1176.
11. Li, H .; Sutter, J .; Hoffman, R. HypoGen: Sistem Otomatis untuk Menghasilkan Model Farmakofor Prediktif 3D. Di Persepsi, Pengembangan, dan Penggunaan Farmakofor dalam Desain Obat; Güner,
OF, Ed .; Jalur Universitas Internasional: La Jolla, CA, 1999; hlm 171–189. Kubinyi, H. Cakram Obat. Hari ini 1997, 2, 457–467. Kubinyi, H. Cakram Obat. Hari ini 1997, 2, 538–546. Sufrin, JR;
12. Dunn, DA; Marshall, GR Mol. Pharmacol. 1981, 19, 307–313. Pauling, L .; Delbrück, M. Ilmu 1940, 92, 77–79. Taylor, R .; Kennard, O. Acc. Chem. Res. 1984, 17, 320–326. Mayer, D .; Naylor, CB;
13. Motoc, I .; Marshall, GR J. Comput.-Aided Mol. Des. 1987, 1, 3–16. Allen, FH Acta Crystallogr. 2002, B58, 380–388. Allen, FH; Kennard, O .; Taylor, R. Acc. Chem. Res. 1983, 16, 146–153.
14. Lommerse, JPM; Batu, AJ; Taylor, R .; Allen, FH Selai. Chem. Soc. 1996, 118, 3108–3116. Bruno, IJ; Cole, JC; Lommerse, J .; Rowland, RS; Taylor, R .; Verdonk, ML J. Comput.-Aided Mol. Des. 1997,
15. 11, 525–537. Lommerse, J .; Taylor, R. J. Penghambat Enzim. 1997, 11.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23. Nobeli, I .; Harga, SL; Lommerse, J .; Taylor, R. J. Comput. Chem. 1997, 18, 2060–2074.
24. Pitchford, N .; Taylor, R. Crystalographic Database dan Penggunaannya untuk Mempelajari Interaksi Antarmolekul. Di Merancang Molekul Bioaktif: Teknik Tiga Dimensi; Martin, YC, Willett, P.,
Eds .; American Chemical Society: Washington DC, 1997, hlm 19–46. Mills, J .; Dekan, PM J. Comput.-Aided Mol. Des. 1996, 10, 607–622. Crippen, G. Perhitungan Geometri Jarak dan
25. Konformasional; Studi Penelitian Tekan: Letchworth, 1981, hal 53. Allinger, ML MMP2; Tripos Inc: St Louis, MO, 1995. TEMUKAN; Simulasi Molekuler: San Diego, CA, 1992.
26.
27.
28.
29. Perangkat Lunak Pemodelan Molekuler Sybyl; TRIPOS, Inc .: St. Louis, MO, 1995. Jorgensen, WL; Maxwell, DS; Tiradorives, J. Selai. Chem. Soc. 1996, 118, 11225–11236.
30. Beachy, MD; Chasman, D .; Murphy, RB; Halgren, TA; Friesner, RA Selai. Chem. Soc. 1997, 119, 5908–5920. Perola, E .; Charifson, PS J. Med. Chem. 2004, 47, 2499–2510.
31. Halgren, TA J. Comput. Chem. 1996, 17, 490–519. Halgren, TA J. Comput. Chem. 1996, 17, 520–552. Halgren, TA J. Comput. Chem. 1996, 17, 616–641. Halgren,
32. TA J. Comput. Chem. 1996, 17, 553–586. Halgren, TA; Nachbar, RB J. Comput. Chem. 1996, 17, 587–615.
33.
34.
35.
36.
37.
38. Akhir, Perangkat Lunak Ilmiah OpenEye, 3600 Cerrillos Rd., Suite 1107: Santa Fe, NM, 87507, AS. www.eyesopen.com/products/applications/ omega.html (diakses Mei 2006).
39. Kristam, R .; Gillet, VJ; Lewis, RA; Thorner, D. J. Chem. Inf. Model. 2005, 45, 461–476. Mason, JS; Morize, I .; Menard, PR; Cheney, DL; Hulme, C .; Labaudiniere, RF J.
40. Med. Chem. 1999, 42, 3251–3264. Cramer, RD, III .; Patterson, DE; Bunce, JD Selai. Chem. Soc. 1988, 110, 5959–5967. Bersuker, IB; Bahceci, S .; Boggs, JE; Pearlman,
41. RS J. Comput.-Aided Mol. Des. 1999, 13, 419–434. Bersuker, IB; Bahçeci, S .; Boggs, JE J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000, 40, 1363–1376. Bersuker, IB Curr. Pharm. Des. 2003,
42. 9, 1575–1606. Crippen, GM J. Comp. Phys. 1977, 24, 96–107. Jakes, SE; Willett, P. J. Mol. Grafik. Model. 1986, 4, 12–20. Clark, DE; Willett, P .; Kenny, PW J. Mol. Grafik.
43. Model. 1992, 10, 194–204. Clark, DE; Willett, P .; Kenny, PW J. Mol. Grafik. Model. 1993, 11, 146–156. Davies, K., Upton, R. Ilmu Jaringan 1995, 1. http://www.awod.com (diakses
44. Mei 2006). Pickett, SD; Mason, JS; Mclay, IM J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996, 36, 1214–1223. Mason, JS, Cheney, DL Pac. Symp. Biocomput. 1999, 456–467.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52. Bradley, EK; Beroza, P .; Penzotti, JE; Grootenhuis, PD; Spellmeyer, DC; Miller, JL J. Med. Chem. 2000, 43, 2770–2774. Abrahamian, E .; Fox, PC; Naerum, L .; Christensen, IT;
53. Thørgersen, H .; Clark, RD J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003, 43, 458–468. Poirrette, AR; Willett, P .; Allen, FH J. Mol. Grafik. Model. 1991, 9, 203–217. Feng, J .; Sanil, A .; Muda, SS J.
54. Chem. Inf. Model. 2006, 46, 1352–1359. Chen, X .; Rusinko, A .; Tropsha, A .; Muda, SS J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999, 39, 887–896.
55.
56.
57. Marshall, GR; Barry, CD; Bosshard, DIA; Dammkoehler, RA; Dunn, DA Parameter Kesesuaian dalam Desain Obat: Pendekatan Analog Aktif. Di Desain Obat Berbantuan Komputer; Olson, EC,
Christoffersen, RE, Eds .; American Chemical Society: Washington, 1979, hlm 205–226.
58. Dammkoehler, RA; Karasek, SF; Shands, EF; Marshall, GR J. Comput.-Aided Mol. Des. 1989, 3, 3–21. Beusen, DD; Marshall, GR Definisi Farmakofor Menggunakan Pendekatan Analog Aktif. Di Persepsi,
59. Pengembangan, dan Penggunaan Farmakofor dalam Desain Obat; Güner, O., Ed .; International University Line: La Jolla, CA, 1999, hlm 21–45. Dammkoehler, RA; Karasek, SF; Shands, E .;
Marshall, GR J. Comput.-Aided Mol. Des. 1995, 9, 491–499. Beusen, DD; Shands, E .; Karasek, SF; Marshall, GR; Dammkoehler, RA J. Mol. Struct. - Teokimia. 1996, 370, 2–3. Van Drie, JH J.
60. Comput.-Aided Mol. Des. 1997, 11, 39–52. Sheridan, RP; Nilakantan, R .; Dixon, JS; Venkataraghavan, R. J. Med. Chem. 1986, 29, 899–906. Metropolis, R .; Rosenbluth, A .; Teller, A .; Teller, E. J.
61. Chem. Phys. 1953, 21, 1087–1092. Barakat, MT; Dekan, PM J. Comput.-Aided Mol. Des. 1990, 4, 295–316. Hodgkin, EE; Miller, A .; Whittaker, M. J. Comput.-Aided Mol. Des. 1993, 7, 515–534.
62. Manly, BFJ Metode Statistik Multivariat. A Primer, Edisi ke-2; Chapman dan Hall: London, 1994, hal 215. Cosentino, U .; Moro, G .; Pitea, D .; Scolastico, S .; Todeschini, R .; Scolastico, C. J.
63. Comput.-Aided Mol. Des. 1992, 6, 47–60. Kato, Y .; Inoue, A .; Yamada, M .; Tomioka, N .; Itai, A. J. Comput.-Aided Mol. Des. 1992, 6, 475–486. Kato, Y .; Itai, A .; Iitaka, Y. Segi empat 1987, 43, 5229–5234.
64. Brint, AT; Willett, P. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1987, 27, 152–158. Takahashi, Y .; Maeda, S .; Sasaki, S.-I. Anal. Chim. Acta 1987, 200, 363–377.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73. Takahashi, Y .; Akagi, T .; Sasaki, S.-I. Tetrahedron Comput. Methodol. 1990, 3, 27–35. Martin, YC; Bures, MG; Danaher, EA; DeLazzer, J .; Lico, I .; Pavlik, PA J. Comput.-Aided Mol. Des. 1993, 7,
74. 83–102. Golender, VE; Vorpagel, Identifikasi Farmakofor Bantuan Komputer ER. Di 3D QSAR dalam Desain Obat. Metode dan Aplikasi Teori;
75.
Kubinyi, H., Ed .; ESCOM: Leiden, 1993, hlm 137–149.
76. Vorpagel, UGD; Golender, VE Apex-3D: Sistem Pakar Prediksi Aktivitas dengan 3D QSAR. Di Persepsi, Pengembangan, dan Penggunaan Farmakofor dalam Desain Obat; Güner, OF, Ed .;
International University Line: La Jolla, CA, 1999, hlm 128–149. Holland, JH Sci. Saya. 1992, 267, 66–72. Payne, AWR; Glen, RC J. Mol. Grafik. Model. 1993, 11, 74–91.
77.
78.
79. Jones, G .; Willett, P .; Glen, RC GASP: Program Superimposisi Algoritma Genetik. Di Persepsi, Pengembangan, dan Penggunaan Farmakofor dalam Desain Obat; Güner, OF, Ed .; Jalur
Universitas Internasional: La Jolla, CA, 1999, hlm 85–107. Handschuh, S .; Gasteiger, J. J. Mol. Model. 2000, 6, 358–378. Clark, RD Galahad; Tripos: St. Louis, MO, AS. www.tripos.com (diakses
80. Mei 2006). Wold, S .; Ruhe, A .; Wold, H .; Dunn, WJ SIAM J. Sci. Stat. Comput. 1984, 5, 735–743. Hoskuldsson, A. J. Chemometr. 1988, 2, 211–228. Bro, R. J. Chemometr. 1996, 10, 47–61.
81. Hasegawa, K .; Arakawa, M .; Funatsu, K. Comput. Biol. Chem. 2003, 27, 211–216.
82.
83.
84.
85.
86. Hopfnger, AJ; Wang, S .; Tokarski, JS; Jin, BQ; Albuquerque, M .; Madhav, PJ; Duraiswami, C. Selai. Chem. Soc. 1997, 119, 10509–10524. Hawkins, DM; Muda, SS; Rusinko, A. Bergalah.
87. Struct.-Act. Relat. 1997, 16, 296–302. Chen, X .; Rusinko, A .; Muda, SS J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998, 38, 1054–1062. Muda, SS; Hawkins, DM Lingkungan SAR QSAR. Res. 1998, 8, 183–193.
88.
89.
90. Lawrence, CE; Altschul, SF; Boguski, MS; Liu, JS; Neuwald, AF; Wootton, JC Ilmu 1993, 262, 208–214. Crippen, GM J. Med. Chem. 1997, 40, 3161–3172.
91.
92. Boulu, LG; Crippen, GM; Barton, HA; Kwon, H .; Marletta, MA J. Med. Chem. 1990, 33, 771–775.
93. Srivastava, S .; Richardson, WW; Bradley, MP; Crippen, GM Pemodelan Reseptor Tiga Dimensi Menggunakan Geometri Jarak dan Voronoi Polyhedra. Di 3D QSAR dalam Desain Obat. Metode
dan Aplikasi Teori; Kubinyi, H., Ed .; ESCOM: Leiden, 1993, hlm 409–430.
94. http://www.accelrys.com/products/catalyst/ (diakses Juli 2006).

95. Tahap, Schr¨ödinger, 120 W 45th St .: New York, NY 10036-4041. Kearsley, SK, Smith, GM Segel. Metode Alternatif untuk Penyelarasan Struktur Molekuler, Qcpe 634, Pertukaran Program
96. Kimia Kuantum, Universitas Indiana: Bloomington, IN 47405.
97. Nissink, JWM; Verdonk, ML; Kroon, J .; Mietzner, T .; Klebe, G. J. Comput. Chem. 1997, 18, 638–645. Lemmen, C .; Lengauer, T .; Klebe, G. J. Med.
98. Chem. 1998, 41, 4502–4520. Lemmen, C .; Lengauer, T. J. Comput.-Aided Mol. Des. 1997, 11, 357–368. Miller, MD; Sheridan, RP; Kearsley, SK J.
99. Med. Chem. 1999, 42, 1505–1514. Weber, PC; Wendoloski, JJ; Pantoliano, MW; Salemme, FR Selai. Chem. Soc. 1992, 114, 3197–3200. Weichsel,
100. A .; Montfort, WR Nat. Struct. Biol. 1995, 2, 1095–1101.
101.
102.
103. Verkhivker, GM; Bouzida, D .; Gehlhaar, DK; Rejto, PA; Lebih bebas, RJ; Rose, PW Curr. Opin. Struct. Biol. 2002, 12, 197–203. Birch, L .; Christopher, WM; Michael, JH; Ian, JT;
104. Marcel, LV J. Comput.-Aided Mol. Des. 2002, 16, 855–869. Erickson, JA; Jalaie, M .; Robertson, DH; Lewis, RA; Vieth, M. J. Med. Chem. 2004, 47, 45–55. Daeyaert, F .; de Jonge,
105. M .; Heeres, J .; Koymans, L .; Lewi, P .; Vinkers, MH; Janssen, PAJ Protein 2004, 54, 526–533. Horton, JR; Sawada, K .; Nishibori, M .; Cheng, X. J. Mol. Biol. 2005, 353, 334–344.
106. Cavasotto, CN; Abagyan, RA J. Mol. Biol. 2004, 337, 209–225.
107.
108.
109. Brenk, R .; Meyer, EA; Reuter, K .; Stubbs, MT; Garcia, GA; Diederich, F .; Klebe, G. J. Mol. Biol. 2004, 338, 55–75. Gao, F .; Bren, N .; Sedikit, A .; Wang, HL; Hansen, SB; Talley, TT; Taylor, P .;
110. Sine, SM J. Biol. Chem. 2003, 278, 23020–23026. Sine, SM; Wang, HL; Gao, F. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 559–567. Fritz, TA; Tondi, D .; Lebih halus-Moore, JS; Costi, MP; Stroud, RM Chem.
111. Biol. 2001, 8, 981–995. Espinosa, JF; Kanada, FJ; Asensio, JL; Dietrich, H .; Martinlomas, M .; Schmidt, RR; Jimenezbarbero, J. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35,
112.
113.
303–306.
114. Gruneberg, S .; Stubbs, MT; Klebe, G. J. Med. Chem. 2002, 45, 3588–3602. Moitessier, N .; Henry, C .; Maigret, B .;
115. Chapleur, Y. J. Med. Chem. 2004, 47, 4178–4187. Lauri, G .; Bartlett, PA J. Comput.-Aided Mol. Des. 1994, 8, 51–66.
116.
117. Bartlett, PA; Shea, GT; Telfer, SJ; Waterman, S. CAVEAT: Program untuk Memfasilitasi Desain Struktur Berasal dari Molekul Aktif Secara Biologis. Di Masalah Kimia dan Biologis dalam
Pengenalan Molekuler; Roberts, SM, Ley, SV, Campbell, MM, Eds .; Roy. Soc. Chem .: Cambridge, 1989, hlm 182–196.
118. Willett, P. J. Mol. Akui. 1995, 8, 290–303. Thorner, DA; Willett, P .; Wright, PM; Taylor, R. J. Comput.-Aided Mol. Des. 1997, 11, 163–174. Thorner, DA; Liar, DJ; Willett, P .; Wright, PM J. Chem.
119. Inf. Comput. Sci. 1996, 36, 900–908. Wang, X .; Wang, JTL J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000, 40, 442–451. Bagus, AC Jurnal Internet Kimia 2000, 3, NIL 3 – NIL 21. Makara, GM J. Med. Chem. 2001,
120. 44, 3563–3571. Irwin, JJ; Shoichet, BK J. Chem. Inf. Model 2005, 45, 177–182. Perpustakaan Iresearch, ChemNavigator: San Diego, CA. http://www.chemnavigator.com (diakses Mei 2006).
121. Informasi Struktur NCI DTP / 2D dan 3D. http://dtp.nci.nih.gov/docs/3d database / informasi struktural / data struktural.html (diakses Mei 2006).
122.
123.
124.
125.
126.
127. Voigt, JH; Bienfait, B .; Wang, S .; Nicklaus, MC J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001, 41, 702–712. Van Drie, JH; Nugent, RA Lingkungan
128. SAR QSAR. Res. 1998, 9, 1062–1936X. Andrews, KM; Cramer, RD J. Med. Chem. 2000, 43, 1723–1740. Cramer, RD J. Med. Chem. 2003,
129. 46, 374–388. WDI: Indeks Obat Dunia, Derwent: London.
130.
131.
132. ACD: Direktori Bahan Kimia yang Tersedia; Elsevier MDL, San Ramon, CA.
133. Nilakantan, R .; Bauman, N .; Haraki, KS J. Comput.-Aided Mol. Des. 1997, 11, 447–452. Rishton, GM Cakram Obat. Hari ini 1997, 2, 382–384. Lipinski, CA; Lombardo, F .; Dominy, BW; Feeney,
134. PJ Adv. Obat Deliv. Putaran. 1997, 23, 3–25. Rusinko, A., III .; Sheridan, RP; Nilakantan, R .; Haraki, KS; Bauman, N .; Venkataraghavan, R. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1989, 29, 251–255.
135. Rusinko, AI; Skell, JM; Balducci, R .; McGarity, CM; Pearlman, RS Concord, Program untuk Pembangkitan Cepat Struktur Molekul Perkiraan Kualitas Tinggi 3 Dimensi, 3.01 ed.; Universitas
136. Texas di Austin dan Tripos Associates: St. Louis, Missouri. ISIS: Elsevier MDL, San Ramon, CA.
137.
138.
139. Weininger, D .; Weininger, A. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1988, 28, 31–36. Weininger, D .; Weininger, A .; Weininger, JL J. Chem. Inf. Comput.
140. Sci. 1989, 29, 97–101. Ash, S .; Cline, MA; Homer, RW; Hurst, T .; Smith, GB J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997, 37, 71–79. Gasteiger, J .;
141. Rudolph, C .; Sadowski, A. Tetrahedron Comput. Methodol. 1992, 3, 537–547. Sadowski, J .; Gasteiger, J. Chem. Putaran. 1993, 93, 2567–2581.
142.
143.
144. Ricketts, EM; Bradshaw, J .; Hann, M .; Hayes, F .; Tanna, N .; Ricketts, DM J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1993, 33, 905–925. Sadowski, J .; Gasteiger, J .; Klebe, G. J. Chem.
145. Inf. Comput. Sci. 1994, 34, 1000–1008.
146. Stereoplex dan Protoplex, Tripos: St. Louis, MO. www.tripos.com (diakses Mei 2006). Haraki, KS; Sheridan, RP; Venkataraghavan, R. Tetrahedron
147. Comput. Methodol. 1990, 3, 565–573. Huber, T .; Torda, AE; van Gunsteren, WF J. Comput.-Aided Mol. Des. 1994, 8, 695–708. Smellie, A
148. .; Teig, SL; Towbin, P. J. Comput. Chem. 1995, 16, 171–187. Bostr¨öm, J. J. Comput.-Aided Mol. Des. 2001, 15, 1137–1152. Bostr¨öm, J .;
149. Greenwood, JR; Gottfries, J. J. Mol. Grafik. Model. 2003, 21, 449–462.
150.
151.
152. Confort; Tripos, Inc .: St. Louis, MO.
153. Memutar; Molecular Networks GmbH: Erlangen, Jerman. Hurst, T. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994, 34, 190–196. Moock, TE; Henry, DR;
154. Ozkabak, AG; Alamgir, M. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994, 34, 184–189. Murrall, NW; Davies, EK J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1990, 30, 312–316.
155. Clark, DE, Jones, G., Willett, Kenny, PW, Glen, RC, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994, 34, 197–206.
156.
157.
158. ROCS, Perangkat Lunak Ilmiah OpenEye: Santa Fe, NM. http://www.eyesopen.com/products/applications/rocs.html (diakses Mei 2006).
159. Perangkat Lunak Informasi Kimia Unity, Rekan Tripos: St. Louis, MO. www.tripos.com (diakses Mei 2006). Sprague, PW Perspect. Cakram Obat. Des. 1995, 3, 1–20. Grant, JA;
160. Gallardo, MA; Penjemputan, BT J. Comput. Chem. 1996, 17, 1653–1666. Waszkowycz, B .; Clark, DE; Frenkel, D .; Li, J .; Murray, CW; Robson, B .; Westhead, DR J. Med. Chem. 1994,
161. 37, 3994–4002. Takahasi, Y .; Akagi, T .; Sasaki, S.-I. Tetrahedron Comput. Methodol. 1990, 3, 27–35. Perkins, TDJ; Dekan, PM J. Comput.-Aided Mol. Des. 1993, 7, 155–172.
162. Barnum, D .; Greene, J .; Smellie, A .; Sprague, P. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996, 36, 563–571.
163.
164.
165.
166. Clement, OO; Mehl, AT Hiphop: Farmakofor Berdasarkan Beberapa Penyelarasan Fitur Umum. Di Persepsi, Pengembangan, dan Penggunaan Farmakofor dalam Desain Obat; Güner, O., Ed .;
International University Line: La Jolla, CA, 1999, hlm 69–84. Jones, G .; Willett, P .; Glen, RC J. Comput.-Aided Mol. Des. 1995, 9, 532–549. Holliday, JD; Willett, P. J. Mol. Grafik. Model. 1997, 15, 221–232.
167. Handschuh, S .; Wagener, M .; Gasteiger, J. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998, 38, 220–232. Huang, P .; Kim, S .; Loew, G. J. Comput.-Aided Mol. Des. 1997, 11, 21–28.
168.
169.
170.
171. Cosentino, U .; Moro, G .; Pitea, D .; Todeschini, R .; Brossa, S .; Gualandi, F .; Scolastico, C .; Giannessi, F. Bergalah. Stuct.-Act. Relat. 1990, 9,
195–201.
172. Jain, AN; Dietterich, TG; Lathrop, RH; Chapman, D .; Critchlow, RE, Jr .; Bauer, JADILAH; Webster, TA; Lozano-Perez, T. J. Comput.-Aided Mol. Des. 1994, 8, 635–652.
173. Jain, AN; Koile, K .; Chapman, D. J. Med. Chem. 1994, 37, 2315–2327. Jain, AN; Harris, NL; Park, JY J. Med. Chem. 1995, 38, 1295–1308. Chapman, D .; Critchlow, R .; Jain, AN; Lathrop, R .;
174. Perez, TL; Dietterich, T. Pendekatan Pembelajaran Mesin untuk Pemodelan Aktivitas Biologis untuk Desain Molekuler dan Pemodelan Karakteristik Lain; Arris Pharmaceutical Corporation: AS,
175. 1996. Putta, S .; Landrum, GA; Penzotti, JE J. Med. Chem. 2005, 48, 3313–3318. Marchand, GN; Watson, KA; Alsberg, BK; Raja, RD J. Med. Chem. 2002, 45, 399–409.
176.
177.
178. Allen, FH; Davies, JE; Galloy, JJ; Johnson, O .; Kennard, O .; Makrea, CF; Mitchell, EM; Mitchell, GF; Smith, JM; Watson, DG
J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1991, 31, 187–204.
179. Jakes, SE; Watts, N .; Willett, P .; Bawden, D .; Fisher, JD J. Mol. Grafik. Model. 1987, 5, 41–48. Van Drie, JH; Weininger, D .; Martin, YC J. Comput.-Aided Mol. Des. 1989, 3, 225–251. Martin, YC;
180. Danaher, EB; Mei, CS; Weininger, D. J. Comput.-Aided Mol. Des. 1988, 2, 15–29. Sheridan, RP; Nilakantan, R .; Rusinko, A .; Bauman, N .; Haraki, K .; Ventataraghavan, R. J. Chem. Inf. Comput.
181. Sci. 1989, 29, 255–260. Bruno, IJ; Cole, JC; Edgington, PR; Kessler, M .; Macrae, CF; McCabe, P .; Pearson, J .; Taylor, R. Acta Crystallogr., Sekte. B: Struct. Sci. 2002,
182.
183.
58, 389–397.
184. Perangkat Lunak Informasi Kimia Persatuan, Rekan Tripos: St Louis, MO, 1993. Güner, OF; Hughes, DW; Dumont, LM J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1991,
185. 31, 408–414. Christie, BD; Henry, DR; Wipke, WT; Moock, TE Tetrahedron Comput. Methodol. 1990, 3, 653–664. Kuchner, O .; Arnold, FH Tren
186. Biotechnol. 1997, 15, 523–530. Kurogi, Y .; Güner, OF Curr. Med. Chem. 2001, 8, 1035–1055. Greene, J .; Kahn, S .; Savoj, H .; Sprague, P .; Teig,
187. S. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994, 34, 1297–1308. Hahn, M. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997, 37, 80–86. Andrews, KM; Cramer, RD J. Med. Chem. 2000,
188. 43, 1723–1740.
189.
190.
191.
Biografi
Yvonne Connolly Martin menyelesaikan studi sarjana di bidang kimia dan biologi di Carleton College di Minnesota dan gelar PhD di bidang kimia di
Northwestern University di Illinois. Seluruh karirnya adalah di Abbott kecuali untuk kunjungan singkat ke Pomona College. Sejak tahun 1970 dia telah
fokus pada desain obat dengan bantuan komputer. Minat penelitiannya mencakup strategi untuk meningkatkan keragaman molekuler dari kumpulan
senyawa; untuk triase hit dari HTS; untuk memprediksi potensi, ketajaman pengikatan, atau sifat ADME molekul kecil dari struktur molekulnya; dan
untuk desain komputer senyawa baru termasuk pencarian database 3D, desain de novo, dan pemetaan farmakofor.
& 2007 Elsevier Ltd. Semua Hak Dilindungi Undang-Undang Comprehensive Medicinal Chemistry II
No part of this publication may be reproduced, stored in any retrieval system or transmitted in any form by any means electronic, ISBN (set): 0-08-044513-6
electrostatic, magnetic tape, mechanical, photocopying, recording or otherwise, without permission in writing from the publishers
ISBN (Volume 4) 0-08-044517-9; pp. 119–147

Martin2007 Pharmacophore Modelling - En.id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Martin2007 Pharmacophore Modelling - En.id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

4.

06 Pemodelan Farmakofor: 1 - Metode

& 2007 Elsevier Ltd. Semua Hak Dilindungi Undang-Undang.

4.06.1 Gambaran 120

4.06.2 Deteksi Farmakofor 121

4.06.2.1 Sekilas tentang Langkah-langkahnya 121

4.06.2.2 Pemilihan Senyawa untuk Disertakan Definisi Fitur 121

4.06.2.3 Molekuler untuk Disertakan 124

4.06.2.4 Perlakuan Fleksibilitas Konformasional 125

4.06.2.5 Teknik untuk Mendeskripsikan Molekul dan Fitur Farmakofornya ke Komputer

4.06.2.7 Metode Khusus untuk Mendeteksi Poin yang Berhubungan 132

4.06.2.10 Pemetaan Farmakofor 137

4.06.3 Pencarian Database Tiga Dimensi 138

4.06.3.1 Sumber Senyawa 138

4.06.3.2 Sumber Koordinat 141

4.06.3.3 Jenis Pencarian Tiga Dimensi 141

4.06.3.4 Sumber Kendala untuk Pencarian Tiga Dimensi 142

4.06.4 Tantangan yang Belum Terselesaikan 142

Tabel 1 Sumber informasi yang dibutuhkan untuk pemetaan farmakofor

Informasi dibutuhkan Sumber percobaan Sumber komputasi

Set ligan Data internal dan literatur Penambangan sastra

tidak adanya kelompok interaksi antarmolekul

Stereoisomer bioaktif Bioaktivitas stereoisomer Model dapat memprediksi

agar sesuai dengan farmakofor termasuk? Berikan prediksi untuk pengujian

4.06.2 Deteksi Farmakofor 3,4

4.06.2.1 Sekilas tentang Langkah-langkahnya

4.06.2.2 Pemilihan Senyawa untuk Disertakan

Molekul aktif yang diketahui

Pemodelan molekuler Manual atau molekuler

Hasilkan konformer Periksa fitur-fiturnya

Pilih molekul informatif

Usulkan farmakofor (s)

Identifikasi molekul lain yang akan

Gambar 1 Proses penentuan farmakofor.

Gambar 2 Elaborasi kami tentang model Seeman D2. 6

4.06.2.3 Definisi Fitur Molekuler untuk Disertakan

4.06.2.3.1 Fitur pengakuan

4.06.2.3.2 Fitur bentuk

Gambar 4 Pendekatan gugus NH ke gugus protein karbonil.

HBdonor Anionik / HBacceptor

Gambar 5 Potensi poin farmakofor dopamin.

4.06.2.4 Perlakuan Fleksibilitas Konformasional

MMFF energy (kcal mol − 1)

OPLS energy (kcal mol − 1)

4.06.2.5 Teknik untuk Mendeskripsikan Molekul dan Fitur Farmakofornya ke Komputer

Meja 2 Program yang mengusulkan konformasi bioaktif diberi titik pencocokan

Program Jumlah Metode pencarian Fitur ligan Fitur target

pendekatan 17,57,59 dibatasi mungkin oleh pengguna

konformasi dan jarak yang ditemukan

dalam 'pendekatan analog aktif', tetapi dengan oleh pengguna

kecepatan 100 kali

4.06.2.6.1 Pendekatan dan reseptor analog aktif

4.06.2.6.2 Geometri jarak ensemble

Mulailah Molekul 1 Molekul 2 Molekul 3 Molekul 4

menyempurnakan konformasi yang dihasilkan dengan program pilihan.

4.06.2.6.3 Boltzmann melompat

4.06.2.6.4 Metode kemometri

4.06.2.7 Metode Khusus untuk Mendeteksi Poin yang Berhubungan

4.06.2.7.1 Deteksi klik

4.06.2.7.2 Algoritme genetik

4.06.2.7.3 Kotak terkecil sebagian 82,83

4.06.2.7.4 Pencarian konformasi terbatas

4.06.2.7.5 Klasifikasi statistik aktivitas molekul untuk identifikasi farmakofor