ilmiah Folder

Implikasi dari pompa membran Plasmodium falciparum transpo

dan ketahanan terhadap antimalaria

Bruno Pradines 1,2,3,4, *, Mathieu Gendrot 1,2,3 Oceane Delandre 1,2,3

1 Unit Parasitologi dan Entomologi, Departemen Mikrobiologi dan Penyakit Infeksi, Lembaga Riset Biomedis
tentara, IHU infeksi Mediterania, 19-21 boulevard Jean Moulin, 13005 Marseille, Prancis.
2 Aix Marseille University, IRD, SSA, AP-HM, Vitrome, Marseille, Prancis.
3 Infeksi IHU Mediterania, Marseille, Perancis.
4 Pusat Nasional Referensi untuk malaria, 19-21 boulevard Jean Moulin, 13005 Marseille, Prancis.

* Sesuai penulis: bruno.pradines@gmail.com.

R RINGKASAN
Plasmodium falciparum, agen malaria telah menjadi resisten terhadap paling antimalaria dan bahkan terakhir dipasarkan sebagai terapi
kombinasi berdasarkan artemisinin (CTA) di Asia Tenggara. Salah satu alasan yang bisa menjelaskan resistensi terhadap fenomena
obat antimalaria adalah bahwa molekul tidak dapat mencapai target mereka dari tindakan berikut penghabisan aktif parasit malaria off.
Diperkirakan lebih dari 100 protein transportasi lokal pada membran sitoplasma dari P. falciparum dan membran vakuola makanan.
Sejumlah ini operator, terutama milik superfamili dari DMT ( obat / transporter metabolit), seperti protein Pf CRT ( resistensi klorokuin
Plasmodium falciparum transportasi), dan bahwa transporter ABC (ATP kaset mengikat) seperti protein Pf MDR1 ( Plas- modium falciparum
multidrug resistance protein 1), M.P. MDR2, Pf dan MDR5 Pf MDR6 dan Pf MRP1 ( Plasmodium falciparum multidrug resistance-associated
protein 1) dan Pf MRP2, terlibat dalam transportasi antimalaria dan perlawanan mereka. Gen amplifikasi atau mutasi titik gen ini dapat
memodulasi tingkat sensitivitas P. falciparum vis-à-vis malaria. Penggunaan inhibitor protein transportasi ini adalah menjanjikan strategi
terapi baru.

A bstract
involment dari Plasmodium falciparum diafragma pompa dalam transportasi dan
resistensi terhadap obat antimalaria
Parasit malaria Plasmodium falciparum Menjadi HAS PALING resisten terhadap obat
antimalaria dan Bahkan untuk yang terbaru Dipasarkan, seperti terapi kombinasi
artemisininbased (ACT) di Asia Tenggara. Alasan layak untuk resistensi terhadap obat
M OTS KEYS
antimalaria Bisa Jadi Itu obat tidak mencapai situs sasaran mereka karena ekstrusi aktif dari
◗ antimalaria
parasit. Lebih dari 100 transporter lokal di Apakah Jadilah P. falciparum membran plasmic dan
◗ malaria
membran vakuola pencernaan. Beberapa transporter ini, Terutama Milik superfamili dari DMT
◗ Plasmodium falciparum
◗ protein membran (obat / transporter metabolit) seperti Pf CRT ( Plasmodium falciparum
◗ perlawanan
resistensi klorokuin transportasi) dan superfamili transporter ABC (kaset ATP-binding) seperti Pf MDR1
K EYWORDS ( Plasmodium falciparum multidrug resistance protein 1), Pf MDR2, Pf dan MDR5 Pf MDR6, dan Pf MRP1

◗ obat antimalaria ( Plasmodium falciparum resistensi terkait multidrug protein 1) dan Pf MRP2, yang Terlibat transit
◗ malaria obat antimalaria dan resistensi obat. atau gen amplifikasi mutasi nukleotida tunggal dalam gen
◗ protein membran dapat memodulasi tesis P. falciparum tingkat kerentanan terhadap obat antimalaria. Penggunaan
◗ P Plasmodium falciparum inhibitor contre transporter tesis adalah sebuah novel yang menjanjikan strategi obat terapi.
◗ perlawanan

© 2020 - Elsevier Inc All rights

reserved.

R eView F OF RANCOPHONE itu ABORATORIES • Nomor 519 • F EBRUARY 2020 59

ilmiah Folder

pengenalan obat transportasi. Selain itu, asam vakuola tive pencernaan

terletak di dalam penyimpan sitosol para- ( Gambar 1) . Ini adalah
Malaria masih menjadi masalah kesehatan masyarakat dengan 219
hemoglobin dari situs pencernaan tuan rumah tetapi juga lokasi
juta kasus dan 435 000 kematian pada tahun 2017 [1]. Lebih dari 90%
aksi dari sejumlah malaria. Banyak saluran dan transporter yang
kasus dilaporkan di Afrika. dari terletak di sana termasuk beberapa yang terlibat dalam
2000, angka kematian malaria terus menurun (dari 839.000 pada perlawanan terhadap antimalaria. The parasitophorus vakuola
tahun 2000 menjadi 435.000 pada tahun 2017). [2] Setelah bisa langsung berhubungan dengan sitosol eritrosit melalui parameter
penurunan yang signifikan dalam jumlah kasus baru malaria saluran sitophore juga akan memungkinkan transportasi pasif
2000-2013, meningkat dari tahun ke tahun sejak 2013 banyak senyawa ( Gambar 1) [ 6,7]. Hanya operator besar yang
(198,000,000-219.000.000 tahun 2017). [2] Malaria di Perancis malaria dukungan disajikan dalam naskah ini. protein membran
adalah patologi impor diamati pada wisatawan, migran atau yang terlibat dalam pertukaran ion dan yang juga terlibat dalam
tentara dari daerah endemik, yang masih menimbulkan tantangan resistensi obat antimalaria karena intraparasitic pH tidak akan
dalam hal pencegahan, diagnosis dan manajemen disajikan.
teh-THERAPEUTIC. Pada tahun 2017, 2721 kasus dilaporkan ke
Pusat Referensi Nasional malaria dan 5220 telah diperkirakan
untuk muncul di- di Perancis Metropolitan. [3] Parasit malaria, par-
ticularly dan lebih Plasmodium falciparum, telah menjadi resisten
terhadap paling antimalaria dan bahkan terakhir dipasarkan
sebagai terapi kombinasi berbasis témisinine ar (CTA) di Asia
Gambar 1. Skema representasi dari sel darah merah
Tenggara. [4] Salah satu dalih di balik yang mungkin menjelaskan
resistensi terhadap fenomena obat antimalaria adalah bahwa terinfeksi Plasmodium falciparum.
molekul tidak dapat mencapai target mereka dari tindakan berikut
penghabisan aktif dique antipalu- off parasit. penghabisan Hal ini
disebabkan adanya protein transportasi terletak di membran
parasit.

© B.Pradine

protein Plasmodium falciparum

membran Plasmodium transportasi resistensi klorokuin
parasit berkembang di dalam eritrosit. Hal ini terletak dalam
vakuola parasitophorous
Gen " Plasmodium falciparum Klorokuin membawa nama berasal
(Gambar 1) . tahap parasit Intraerythrocytic yang dipisahkan oleh
dikan "( Pfcrt) terletak di khrom Beberapa 7 terdiri dari 13 ekson
membran sitoplasma. Celle-
dan mengkodekan 48,6 kDa pro Teine transportasi ( Pf CRT) milik
Ini, seperti setiap sel dilengkapi dengan NOM saluran berserat
superfamili dari DMT ( obat / metabolit trans- porter) yang
dan transporter yang memungkinkan masuk dan keluar dari
mencakup 14 keluarga transporter yang terlibat dalam ekspor
banyak molekul. Diperkirakan lebih dari 100 protein transportasi metabolit dari unsur-unsur gizi dan molekul aktif [8-10]. protein ini
akan LOKASI yang lisées di membran ini [5]. Sejumlah ini
operator yang terlibat dalam
Pf CRT terlokalisir di membran vakuola

60 R eView F OF RANCOPHONE itu ABORATORIES • Nomor 519 • F EBRUARY 2020

 berkas ilmiah
membran sel dan ketahanan terhadap anti-infektif

pencernaan ( Gambar 2) . protein Pf CRT memiliki domain

Gambar 2. Skema representasi dari lokasi dan
fungsi diduga protein milik superfamili dari DMT ( Pf CRT)
dan surperfamille ABC transporter
( Pf MDR1 Pf MDR2, Pf MDR5, Pf MRP1
dan Pf MRP2).
transmembran sepuluh (transmembran domain, TDG) ( Gambar
3) . Perannya dalam perlawanan P. falciparum antimalaria, dan
lebih khususnya untuk para pasti di klorokuin itu, dikonfirmasi oleh
studi transfeksi. [11] Beberapa mutasi gen PfCRT klorokuin
penyebabnya transportasi modifikasi mengakibatkan
mulation-tuduhannya penurunan dari klorokuin dalam vakuola
makanan karena penghabisan dari klorokuin dari makanan
vakuola parasit ke dalam sitosol dan penurunan interaksi antara
klorokuin dan hematin tion diperlukan untuk penghambatan
polimerisasi heme oleh klorokuin karena alkalisasi dari vakuola
makanan [8,12]. The K76T mutasi (pengganti dari treonin amino
lisin asam) diamati pada semua strain yang resisten terhadap
klorokuin dan kegagalan klinis [8,13,14]. Kehadiran mutasi ini
mengalikan risiko kegagalan pengobatan dengan klorokuin

7.2 (rasio odds, meta-analisis dari 12 studi) pada 28 hari tindak

lanjut. [15] Namun, juga diidentifikasi dalam beberapa strain
chloroquine-sensitif menunjukkan keterlibatan mutasi lainnya. [16]
Transformasi ini sering dikaitkan dengan mutasi lainnya PfCRT di
kodon 72, 74, 76, 97, 220, 271, 326, 356 dan 371 yang peran
tidak jelas [17,18]. Analisis mutasi pada kodon 72 sampai dengan
76 menunjukkan bahwa perlawanan terhadap klorokuin telah
berkembang secara independen di Asia, Afrika, Amerika Selatan
© B.Pradine

dan Papua Nugini. Parasit chlorinated asal Asia atau Afrika

roquino tahan ditandai oleh haplotype CVIET [16,17]. Haplotype
Pompa terletak di membran sitoplasma dan membran vakuola makanan. SVMNT diamati di Brazil dan Papua Nugini. [19] Ini adalah
Berpotensi didukung substrat oleh pompa ini dijelaskan (amodiakuin [AM]
CVMNT haplotype yang dominan diamati di Filipina. [20] itu
artemisinin [Art], klorokuin [CQ], lumefantrine [LMF], meflokuin [MQ]),
piperaquine [PPQ], pirimetamin [Py], kina [QN]).

Gambar 3. Topologi PfCRT pembawa (Plasmodium falciparum

klorokuin transportasi resistance).
© B.Pradine

Bintang-bintang merah mewakili mutasi titik gen yang terlibat dalam perlawanan terhadap antimalaria.

R eView F OF RANCOPHONE itu ABORATORIES • Nomor 519 • F EBRUARY 2020 61

ilmiah Folder
haplotype CVMNT SVMNT dan diidentifikasi di Amazon [21], dan
di Indonesia CVIET SVMNT dan [22]. Sekarang CVIET haplotype
ditemukan di Brazil, menunjukkan bahwa parasit dari Asia atau
asal Afrika diperkenalkan di Brazil. [23] Selain itu, K76T mutasi
diamati dalam sensitivitas menurun situs para- untuk Quinoline
lain sebagai amodiakuin dan Pyronaridine, tetapi tidak terkait
dengan sensitivitas menurun piperaquine [24-26]. Tapi mutasi
baru di kodon 97, 145,
343, 350 dan 353 tampaknya terkait dengan sensitivitas menurun
pada strain Kamboja [27,28].
protein Plasmodium falciparum falci-
multidrug resistance protein 1 atau
P-glikoprotein homolog 1
gen Plasmodium falciparum multidrug resistance 1 Tein pro (PfMDR1) terletak
pada kromosom 5 mengkodekan suatu
Gambar 4 Topologi protein transportasi milik superfamili yang
ABC transporter (ATP kaset mengikat).
Bintang-bintang merah mewakili mutasi titik gen yang terlibat dalam perlawanan terhadap antimalaria. Bintang-bintang kuning mewakili zona mana insersi atau delesi
gen yang berhubungan dengan resistensi terhadap antimalaria. KASIH transmembran seg- yang merupakan domain membran (TM) diperlihatkan dengan warna biru.
Nukleotida mengikat domain (NBD) yang ditampilkan dalam warna hijau.
62 R eView F OF RANCOPHONE itu ABORATORIES • Nomor 519 • F EBRUARY 2020
protein dari 162 kDa homolog penghabisan pompa yang terlibat
dalam transportasi antikanker dalam sel tahan, P-glikoprotein
homolog 1 (Pgh1) atau Pf MDR1, yang termasuk superfamili
transporter ABC (ATP kaset mengikat) [ 29]. Protein ini terlokalisasi
dalam membran vakuola ( Gambar 2) [ 29]. Pf MDR1 adalah Consti-
menewaskan dua domain membran ( domain membran, MD1 dan
MD2) masing-masing terdiri dari enam segmen transmembran
dan dua nukleotida mengikat domain ( domain
nukleotida-mengikat, NBD1 dan NBD2), karena semua protein
milik PGP (p-glikoprotein) ( Gambar 4) . Fungsi protein ini tetap
kontroversial. Teine pro ini tampaknya terlibat dalam
pengangkutan obat antimalaria tertentu, seperti mefloquine sitosol
diam parasit terhadap vakuola makanan untuk akumulasi
meflokuin dalam vakuola pencernaan ( Gambar 2) . Tapi
bertentangan dengan klorokuin, target farmakologi meflokuin, 80S
ribosom terlibat dalam sintesis protein P. falciparum, terlokalisir
dalam sitosol [30]. Berlebih dari jumlah copy
© B.Pradine
 berkas ilmiah
membran sel dan ketahanan terhadap anti-infektif

dari PfMDR1 dikaitkan dengan resistensi terhadap meflokuin di

Asia [31], dengan risiko kegagalan pengobatan meflokuin
dikalikan dengan (rasio odds) 8,6 [15]. Selain itu, mutasi titik pada
kodon 86,
184, 1034, 1042 dan 1246 yang terkait dengan kepekaan dari P.
falciparum quinoline tertentu sebagai amodiakuin atau
lumefantrine. The 86Y mutasi dikaitkan dengan peningkatan
sensitivitas in vitro lumefantrine [32,33]. Data-data ini dikonfirmasi
oleh pemilihan liar strain N86 kegagalan pengobatan dengan
artemeter-lumefantrine. [34] The 86Y mutasi dengan resistensi
terhadap pengobatan dengan amodiakuin [34], dengan risiko
kegagalan pengobatan dikalikan dengan (rasio odds, lisis
meta-ana- dari enam studi) 5.4. [15] The 184F mutasi, terkait
dengan tidak adanya mutasi pada kodon 86 diamati pada strain P.
falciparum dari penurunan kerentanan terhadap lumefantrine
[32,33]. Haplotype N86-184F-D1246 ditemukan dalam strain yg
timbul setelah pengobatan dengan artemeter-lumefantrine. [35]
protein Plasmodium
falciparum multidrug resistance
protein 5
protein Plasmodium falciparum multidrug resistance protein 5 (Pf MDR5),
yang termasuk superfamili transporter ABC dominan terlokalisasi
dalam membran sitoplasma dan tingkat membran sedikit parasit
dari vakuola makanan
(Gambar 2) [ 41]. PfMDR5 terdiri dari domain membran tunggal
dengan enam segmen trans-membran dan domain yang mengikat
satu nukleotida (NBD) ( Gambar 4) . Pf MDR5 adalah pompa yang
akan mengusir molekul aktif dari parasit dan penghapusan yang
akan menghasilkan akumulasi dalam sitosol. Menghapus gen

PfMDR5 tidak mengakibatkan modulasi aktivitas meflokuin, kina

protein Plasmodium
falciparum resistensi multidrug
protein 2
gen Plasmodium falciparum resistensi multidrug pro Tein 2
(PfMDR2) terletak pada kromosom 14 mengkode protein dari 110
kDa, Pf MDR2, yang terlibat dalam transportasi logam berat. [36] Pf
MDR2, yang termasuk superfamili transporter ABC terletak di
membran sitoplasma parasit dan membran vakuola ( Gambar 2)
dan lumefantrine, menunjukkan bahwa antimalaria ini tidak
didukung oleh Pf MDR5. [40] Kegiatan artemisinin meningkat
dalam ketiadaan Pf MDR5, menunjukkan interaksi antara
artemisinin dan Pf MDR5. [40] Telah terbukti bahwa kehadiran dari
unit berulang dalam domain nukleotida mengikat (NBD) bisa
memodulasi aktivitas lumefantrine pada isolat dikumpulkan di
Kenya. [42] Hasil ini belum diamati dalam isolat Senegal [33]. Tapi
isolat yang memiliki sejumlah alasan Dnnn di atas delapan akan
lebih sensitif terhadap piperaquine [33], menunjukkan penurunan
penghabisan piperaquine untuk parasit dengan protein

Pf MDR5 lebih dari delapan alasan Dnnn.

[37,38]. Pf MDR2 terdiri dari segmen transmembran sepuluh
dibagi menjadi dua domain membran (MD1 dan MD2) yang terdiri
dari empat segmen transmembran untuk MD1 dan MD2 selama
protein Plasmodium
enam dan satu domain mengikat nukleotida (NBD), karena semua falciparum multidrug resistance
protein milik kelompok TAP
protein 6
(Gambar 4) . Ini adalah sebuah pompa yang angkutan logam berat
dari parasit dan parasit sitosol ke vakuola ( Gambar 2) [ 36]. lokalisasi membran Plasmodium falciparum multidrug resistance
keterlibatannya dalam resistensi obat malaria masih kontroversial protein 6 (Pf MDR6) masih belum diketahui. Keterlibatan gen PfMDR6
See. Ia tidak memiliki peran dalam perlawanan terhadap Quine di tion selec- parasit resisten telah ditunjukkan dalam utili- sant
chloro. [38] The F423Y mutasi gen PfMDR2 bisa menyebabkan pendekatan asosiasi genome [43].
resistensi in vitro pirimetamin. [39] Menghapus gen PfMDR2 menyebabkan
terkumpul lation meflokuin dan kina ke dalam sitosol [40] yang P. falciparum kaya urutan pengkodean wilayah kompleksitas
seharusnya menyebabkan peningkatan aktivitas (target aksi di rendah dari asam amino. daerah ini umumnya oleh diskusi-turut
sitosol) meflokuin dan penurunan aktivitas kina (target aksi dalam asam amino yang sama atau dengan pengulangan pola yang
vakuola makanan). Penurunan aktivitas kina diamati tetapi juga sama asam amino pendek. Daerah ini ditemukan gen PfMDR6. Kehadiran
untuk meflokuin yang dapat dijelaskan oleh mode yang berbeda asparagines pengulangan lokal di posisi 103-110 (dengan
dari tindakan untuk penghambatan polimerisasi heme dalam mengacu ketegangan P. falciparum
vakuola makanan. [40]

3D7 memiliki enam asparagines) dikaitkan dengan resistensi

terhadap antimalaria. Strain dengan wilayah ini terdiri dari enam
dan delapan adalah asparagin

R eView F OF RANCOPHONE itu ABORATORIES • Nomor 519 • F EBRUARY 2020 63

ilmiah Folder
lebih sensitif terhadap kina di Senegal [44] dan kurang rentan
terhadap lumefantrine dan piperaquine di Kenya [42] dan
orang-orang yang terdiri dari sembilan asparagin kurang sensitif
terhadap dihydroartemisinin di perbatasan China dan Myanmar. [45]
Negara yang dihasilkan akan dikonfirmasi.
protein Plasmodium
falciparum resistensi terkait
multidrug protein 1
gen Plasmodium falciparum multidrug resis- dikan-terkait
protein 1 (PfMRP1) mengkode protein dari 2210-2015 kDa
PfMRP1, yang termasuk superfamili transporter ABC dan
kelompok MRP. Protein ini adalah cializes LOKASI yang di
membran sitoplasma parasit ( Gambar 2)
Penggunaan inhibitor
protein transportasi ini
[41]. Protein ini Consti- menewaskan 12 segmen merupakan
trans-membran salah satu strategi
merupakan dua domain membran (MD1 dan MD2) dan dua
ini pengobatan baru
nukleotida mengikat domain (NBD1 dan NBD2) ( Gambar 4) . PfMRP1
adalah pompa yang mengusir beberapa diques antipalu-, seperti
malaria
klorokuin dan sembilan qui, dari parasit, serta glutathione. [46]
Penghapusan protein ini di P. falciparum falci- mengarah ke
akumulasi chloroquine dan tingkat sitosol kina parasit dan
peningkatan sensitivitas parasit terhadap klorokuin, kina,
piperaquine, artemisinin dan primakuin [46]. The 1390I mutasi
entrainment akan meningkatkan sensitivitas terhadap artemisinin,
meflokuin dan lumefantrine. [47] The 1466K mutasi istimewa
ditemukan dalam parasit resisten terhadap
sulfadoksin-pirimetamin [48] dan 876V pada mereka tahan
terhadap artemeter-lumefantrine. [49]
protein Plasmodium
falciparum multidrug resistance
protein terkait 2
Plasmodium falciparum resistensi terkait multidrug protein 2 (Pf MRP2)
milik superfamili transporter ABC dan kelompok MRP. Teine pro
ini terlokalisir hanya untuk membran
64 R eView F OF RANCOPHONE itu ABORATORIES • Nomor 519 • F EBRUARY 2020
parasit sitoplasma ( Gambar 2) [ 41,50]. Hal ini terdiri dari segmen
12 transmembran merupakan dua domain membran (MD1 dan
MD2) dan dua domain mengikat pasang nucleoprotein (NBD1
dan NBD2) ( Gambar 4) [ 51]. Dengan logi homo dengan protein Pf MRP1,
Pf MRP2 adalah pompa penghabisan dari sitosol parasit ke sitosol
eritrosit [50]. Penghapusan sebagian 4,1 kb di wilayah tersebut
pengkodean promotor PfMRP2
Hasil sensitivitas menurun in vitro dari P. falciparum FAL- klorokuin,
kina, meflokuin dan lumefantrine [50]. Strain P. falciparum
3414C memiliki mutasi sensitif terhadap klorokuin KENAIKAN ted.
[51] Kehadiran memasukkan fragmen pendek antara posisi 624
dan 651 dan 952
dan 997 di NBD1 (dengan mengacu
ketegangan P. falciparum 3D7) dikaitkan
perlawanan in vitro untuk piperaquine,
lumefantrine dan meflokuin [42,51]. Hasil
ini perlu dikonfirmasi.
kesimpulan
Diperkirakan lebih dari 100 protein
transportasi lokal pada membran sitoplasma dan membran
vakuola makanan P. falciparum. Sejumlah ini operator,
terutama milik superfamili dari DMT ( obat / metabolit
transporter) dan bahwa transporter ABC (ATP kaset mengikat) terlibat
dalam transportasi antimalaria dan perlawanan mereka.
Banyak pertanyaan tetap tentang peran mereka dengan
tepat. Hal ini penting untuk mempelajari lebih lanjut tentang
operator untuk mengembangkan resistensi terhadap alat
Pemantauan antimalaria pada epidemiologi, seperti
mengidentifikasi penanda molekuler resistensi, tetapi juga
untuk mengembangkan di masa depan antimalaria baru atau
strategi baru terapeutik. Penggunaan inhibitor protein
transportasi ini adalah salah satu strategi baru [52-54].
Beberapa molekul, seperti calcium channel blockers
(verapamil), inhibitor calmodulin (chlorpromazine),
antidepresan trisiklik (desipramine) antagonis reseptor
histamin (prometazin)
Link Menarik: Para penulis menyatakan tidak memiliki link yang menarik.
 berkas ilmiah
membran sel dan ketahanan terhadap anti-infektif
Poin yang perlu diingat
◗t itu Plasmodium adalah parasit intraselular.
◗t Sebuah malaria harus melintasi beberapa brane mem- untuk
mencapai target farmakologis nya.
◗t Lebih dari 100 protein transportasi lokal pada membran
sitoplasma parasit diam dan membran vakuola makanan.
◗t protein Pf CRT milik superfamili protein dan DMT Pf MDR1 Pf MDR2,
referensi
[1] WHO. World Report Malaria 2018. Jenewa, Organisasi Kesehatan Dunia, 2018.
[2] Pradines B, Robert G .. Situasi malaria di dunia. Rev Prat. 2019; 69 (2): 146-50.
[3] Pradines B, Thellier M, Kendjo E et al. Epidemiologi malaria impor di Perancis. Rev Prat.
2019; 69 (2): 150-2.
[4] Thellier M Simard F, Musset L et al. Perubahan epidemiologi malaria di Perancis dan
worlwide 2000-2015. Med Mal Menginfeksi. 2019. pii: S0399077X (18) 30.592-4.
[5] RE Martin Ginsburg H Kirk K. Transportasi Membran protein dari parasit malaria. Mol
Microbiol. 2009; 74 (3): 519-28.
[6] Pouvelle B, Spiegel R, L Hsiao et al. acess langsung ke makromolekul serum
intraerythrocytic oleh parasit malaria. Nature.1991; 353 (6339): 73-5.
[7] Pouvelle B, J. Gysin Kehadiran saluran di parasitophorus
Plasmodium falciparum dan P. vivax Saimiri monyet terparasit sel darah merah. Parasitol
Today. 1997; 13 (9): 357-61.
[8] Fidock DA, Nomura T, AK Talley et al. Mutasi pada P. falciparum
vakuola transmembran protein PfCRT dan bukti untuk peran mereka dalam perlawanan
klorokuin. Mol Sel. 2000; 6 (4): 861-71.
[9] RE Martin, Kirk K. transportasi resistensi klorokuin The parasit malaria adalah anggota
dari obat / transportasi metabolit superfamili. Mol Biol Evol.2004; 21 (10): 1938-1949.
[10] Jack DL, Yang SL, MH Saier. Obat / metabolit transportasi superfamili. Eur J Biochem.
2001; 268 (13): 3620-39.
[11] Sidhu AB, Verdier-Pinard D Fidock DA. resistensi klorokuin di
Plasmodium parasit malaria yang diberikan oleh mutasi pfcrt. Science. 2002; 298 (5591):
210-3.
[12] Ursos LM Roepe PD. resistensi klorokuin dalam parasit malaria, Plasmodium
falciparum. Med Res Rev. 2002; 22 (5): 465-91.
[13] Djimdé A Doumbo OK, Cortese JF et al. Sebuah penanda molekuler untuk resisten terhadap
klorokuin falciparum malaria. N Engl J Med. 2001; 344 (4): 257-63.
[14] Cooper RA, Ferdig MT Su XZ et al. mutasi alternatif pada posisi 76 dari transmembran
protein vacuolar PfCRT berhubungan dengan resistensi klorokuin dan kina stereospesifik
unik dan quinidine di tanggapan Plasmodium falciparum. Mol Pharmacol. 2002; 61 (1):
35-42.
[15] Picot S, P Olliaro untuk Monbrison F et al. Sebuah tinjauan sistematis dan
meta-analisis bukti untuk korelasi entre penanda molekuler resistensi dan pengobatan
parasit hasil di falciparum malaria. malar
J. 2009; 8: 89.
[16] Lim P, Chy S, Ariey F et al. Pfcrt polimorfisme dan resistensi klorokuin di Plasmodium
falciparum diisolasi di Kamboja. Antimicrob Agen Chemother. 2003; 47 (1): 87-94.
[17] Wellems TE Plowe CV. Chloroquine-resistant malaria. J Infect Dis. 2001; 184 (6): 770-8.
[18] Wootton JC, Feng X, Fredig MT et al. Genetik keragaman dan klorokuin selektif
menyapu di Plasmodium falciparum. Nature. 2002; 418 (6895): 320-3.
R eView F OF RANCOPHONE itu ABORATORIES • Nomor 519 • F EBRUARY 2020 65
Pf MDR5, Pf MDR6, Pf MRP1 dan Pf MRP2 milik superfamili
transporter ABC yang tersirat berdedikasi dalam transportasi
antimalaria.
◗t mutasi titik, insersi atau tion dele- daerah gen atau amplifikasi
gen yang mengkode protein ini dari bunga asso-
diasosiasikan dengan resistensi obat antimalaria.
[19] Melhotra RK Fusioka H Roepe PD et al. Evolusi satu
Plasmodium falciparum chloroquine-resistance fenotipe dalam kombinasi dengan pfcrt polimorfisme
di Papua Nugini dan Amerika Selatan. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98 (00): 12.689-94.
[20] Chen N, Kyle DE, Pasay C et al. pfcrt jenis alel dengan dua Novel amino mutasi asam
dalam klorokuin tahan Plasmodium falciparum isolat dari Filipina. Antimicrob Agen
Chemother. 2003; 47 (11): 3500-5.
[21] Huaman MC, Roncal N, S Nakazawa et al. Polimorfisme
Plasmodium falciparum resistensi klorokuin dan gen resistensi multidrug dan carry in vitro kerentanan
terhadap aminoquinolines di isolat dari Peru Amazon. Am J Trop Med Hyg. 2004; 70 (5):
461-6.
[22] Huaman TM Yoshinaga K Suryanatha A et al. Laporan singkat: polimorfisme dalam
perlawanan gen membawa klorokuin di
Plasmodium falciparum isolat dari Lombok, Indonesia. Am J Trop Med Hyg. 2004; 71 (1):
40-2.
[23] PP Vieira Ferreira MU, Alecrim MG et al. pfcrt polimorfisme dan penyebaran resistensi
klorokuin di Plasmodium falciparum populasi di seluruh Amazon Basin. J Infect Dis. 2004;
190 (2): 417-24.
[24] Eyase FL, Akala HM Ingasia L et al. Peran Pf MDR1 dan pfcrt dalam mengubah
klorokuin, amodiakuin, meflokuin dan lumefantrine kerentanan di Kenya barat, sampel P.
falciparum Selama 2008-2011. PLoS One. 2013; 8 (5): e64299.
[25] Madamet M, Briolant S, Amalvict R et al. itu Plasmodium falciparum transportasi
resistensi klorokuin dikaitkan dengan e x-vivo
P. falciparum respon parasit Afrika untuk Pyronaridine. Parasit Vektor. 2016; 9: 77.
[26] Pascual A Madamet M, L Bertaux et al. in vitro piperaquine kerentanan tidak terkait
dengan Plasmodium falciparum Klorokuin transportasi gen ketahanan. Malar J. 2013; 12:
431.
[27] Agrawal S, Moser KA Morton L et al. Sebuah mutasi baru dalam
Plasmodium falciparum resistensi klorokuin berhubungan dengan transportasi piperaquine
Penurunan sensitivitas. J Infect Dis. 2017; 216 (4): 468-76.
[28] Ross SL, SK Dhingra, Mok S et al. Muncul Asia Tenggara mutasi pfcrt berunding Plasmodium
falciparum perlawanan terhadap piperaquine FIRSTLINE antimalaria. Umum Nature. 2018;
9 (1): 3314.
[29] AF Cowman, S Karcz, Galatis D et al. Sebuah P-glikoprotein homolog Plasmodium
falciparum terlokalisir pada vakuola makanan. J Sel Biol. 1991; 113 (5): 1033-1042.
[30] Wong W, Bai XC, Sleebs BE et al. target meflokuin yang
Plasmodium falciparum 80S ribosom untuk sintesis protein menghambat. Nat Microbiol. 2017; 2:
17.031.
[31] Harga RN, Uhlemann AC Brockman A et al. resistensi mefloquine di Plasmodium
falciparum peningkatan dan pfmdr1 jumlah copy gen. Lancet. 2004; 364 (9432): 438-47.
[32] Wurtz N, Jatuh B, Pascual A. et al. peran pfmdr1 di Plasmodium falciparum in vitro kerentanan
terhadap klorokuin, kina, monodesethylamodiaquine, meflokuin, lumefantrine, dan
dihydroartemisinin. Antimicrob Agen Chemother. 2014; 58 (12): 7032-40.
ilmiah Folder
[33] Gendrot M Gueye MW Foguim FT, et al. modulasi in vitro
tanggapan antimalaria oleh polimorfisme di Plasmodium falciparum
ABC transporter ( pfmdr1 dan pfmdr5). Acta Trop. 2019; 196: 126-34.
[34] Sondo P Derra K Diallo Nakanabo S et al. terapi artesunat-amodiakuin dan
artemeter-lumefantrine dan pemilihan pfcrt dan pfmdr1
alel di Nonoro, Burkina Faso. PLoS ONE. 2016; 11 (3): e0151565.
[35] Otienoburu SD, Maďga Ascofaré-O, B Schramm et al. pemilihan
Plasmodium falciparum pfcrt dan pfmdr1 polimorfisme setelah-treatement dengan emas
artesunat amodiakuin kombinasi dosis tetap artemeter-lumefantrine di Liberia. Malar J.
2016; 15: 452.
[36] Rosenberg E, Litus saya, Schwarzfuchs N, R Sinay et al. Pfmdr2
resistensi menganugerahkan ke logam berat Plasmodium falciparum. J Biol Chem. 2006; 281 (37):
27.039-45.
[37] Zalis G. Wilson CM, Zhang Y, et al. Karakterisasi pfmdr2
untuk gen Plasmodium falciparum. Mol Biochem Parasitol. 1993; 62 (1): 83-
92.
[38] JP Rubio, AF Cowman. Plasmodium falciparum: yang pfmdr2 protein tidak diekspresikan
dalam isolat resisten terhadap klorokuin dari parasit malaria. Exp Parasitol. 1994; 79 (2):
137-47.
[39] Briolant S, Bogréau H, M Gil et al. The F423Y mutasi pada pfmdr2
dan mutasi gen N51I, C59R, dan S108N di PfDHFR gen indépendamment berhubungan
dengan resistensi pirimetamin di Plasmodium falciparum isolat. Antimicrob Agen
Chemother. 2012; 56 (5): 2750-2.
[40] Van der Velden M, Rijpma SR, FGM Russel et al. Pf dan MDR2
Pf MDR5 yang dibuang untuk Plasmodium falciparum aseksual perkalian perubahan tujuan
parasit in vitro kerentanan terhadap obat anti malaria. Malar J. 2015; 14: 76.
[41] Kavishe RA, van den Heuvel JMW, van de Vegte-Bolmer M et al. Lokalisasi kaset
ATP-binding (ABC) protein PfMRP1 transportasi, PfMRP2, dan pada PfMDR5 Plasmodium
falciparum membran. Malar J. 2009; 8: 205.
[42] Okombo J Abdi AI, Kiara SM et al. Ulangi polimorfisme di daerah rendah kompleksitas
transporter Plasmodium falciparum ABC dan asosiasi dengan in vitro tanggapan
antimalaria. Antimicrob Agen Chemother. 2013; 57 (12): 6196-6204.
[43] Mu J, Myers AR, Jiang H et al. Plasmodium falciparum scan genomewide untuk
seleksi positif, hot spot rekombinasi dan resistensi terhadap obat antimalaria. Nat Genet.
2010; 42 (3): 268-71.
66 R eView F OF RANCOPHONE itu ABORATORIES • Nomor 519 • F EBRUARY 2020
[44] Gendrot M, S Diawara, Madamet M, et al. Asosiasi polimorfisme entre di pfmdr6 dan
gen ex vivo kerentanan terhadap kina di Plasmodium falciparum parasit dari Dakar, Senegal.
Antimicrob Agen Chemother. 2017; 61 (3): e01183-16.
[45] Wang Z, Parker D, Meng et al. in vitro sensitivitas Plasmodium falciparum dari daerah
perbatasan China-Myanmar Mayor obat ACT dan polimorfisme pada gen target potensial.
PLoS One. 2012; 7 (5): e30927.
[46] Raj KD, Mu J, Jiang H et al. Gangguan dari Plasmodium falciparum resistensi terkait
multidrug protein ( Pf MRP) alter ik kebugaran dan transportasi obat antimalaria dan
glutathione. J Biol Chem. 2009; 284 (12): 7687-96.
[47] MI Veiga Ferreira EP Jörnhagen L et al. polimorfisme Novel di Plasmodium falciparum ABC
gen transportasi berhubungan dengan Mayor ACT resistensi obat antimalaria. PLoS One.
2011; 6 (5): e20212.
[48] Dahlstrom S Veiga MI, Mårtensson A et al. polimorfisme di
Pf MRP1 ( Plasmodium falciparum multidrug resistance protein 1) amino acid 1466 terkait
dengan resistensi terhadap pengobatan sulfadoksin-pirimetamin. Antimicrob Agen
Chemother. 2009; 53 (6): 2553-6.
[49] Dahlstrom S Ferreira PE Veiga MI et al. Plasmodium falciparum
multidrug protein perlawanan dan berbasis artemisinin terapi kombinasi di Afrika. J Infect Dis.
2009; 200 (9): 1456-1464.
[50] Mok S Liong KY, lim EH et al. polimorfisme struktural dalam promotor pfmrp2 menganugerahkan
Plasmodium falciparum toleransi quinoline untuk obat. Mol Microbiol. 2014; 91 (5): 918-34.
[51] Veiga MI Osorio NS Ferreira PE, et al. polimorfisme kompleks di Plasmodium
falciparum resistensi multidrug protein 2 gen dan Kontribusinya terhadap respon
antimalaria. Antimicrob Agen Chemother. 2014; 58 (12): 7390-7.
[52] Henry M, Aliberts S, E-Pradines Orlandi et al. Klorokuin agen pembalikan resistensi
telah menjanjikan obat antimalaria. Target Curr Obat. 2006; 7 (8): 935-48.
[53] Henry M, Aliberts S, Rogier C, et al. Penghambatan penghabisan quinoline sebagai
strategi terapi baru dalam malaria. Curr Top Med Chem. 2008; 8 (7): 563-78.
[54] Alibert-Franco S, Pradines B mahamoud A et al. Mekanisme penghabisan, sasaran yang
menarik untuk melawan tahan multidrug Plasmodium falciparum dan Pseudomonas aeruginosa. Curr
Med Chem. 2009; 16 (3): 301-17.