FARMAKOLOGI ANTI MALARIA

DEPT. FARMAKOLOGI FK UNMAL

2014
I. PENDAHULUAN

Disebabkan  4 sp protozoa intraseluler obligat genus Plasmodium.

P. falciparum (48 jam)
P. ovale (48 jam)
P. vivax (48 jam)
P. malariae (72 jam)
Ditularkan  nyamuk betina Anophelin yang terinfeksi.
Siklus hidup Parasit malaria
 II. KLASIFIKASI SENYAWA ANTI
MALARIA

1. ARTEMISININ dan derivatnya

2. ATOVAKUON
3. DIAMINOPIRIDIN
4. KUINOLON dan senyawa sejenis
5. SULFONAMIDA dan SULFON
6. TETRASIKLIN
 1. ARTEMISININ dan derivatnya
 Bekerja cepat pd tahap aseksual P. vivax dan
P.falcifarum
 Potensi in vivo 10-100 x lebih besar dr anti
malaria lainnya
 Tidak mengalami resistensi silang dengan
obat lainnya.
 Sensitivitas meningkat pd parasite yg
resisten falciparum.
 Bekerja dlm 2 tahap: heme mengkatalis
pemutusan jembatan endoperoksidasi 
radikal dg inti karbon yg mengalkilasi &
merusak makoro molekul.
 Berefek juga pd Leishmania major dan
Toxoplasma gondii
SEDIAAN:
- Oral (dihidroartemisinin, artesunat, dan artemeter)
- Intramuskular (artesunat dan artemeter)
- Intravena (artesunat)
ABSORBSI & EKSKRESI:
- Secara oral <30%.
- Kadar plasma memuncak bbrp menit utk artesunat dan 2-
3 jan utk artemeter.
- Ikatan endoperoksida dg prot. Plasma tdk kuat.
- Artesunat dan artemeter dihidroartemisinin  aktivitas
anti malaria plg tgi, waktu paruh 1-2 jam
- Metabolit utama dlm urine berupa glukuronida.
- Dosis berulang artesunat dan artemeter  self induction
metabolism diperantarai CYP  clearance meningkat 5
kali lipat
 PENGGUNAAN TERAUPETIK TOKSISITAS DAN KONTRAINDIKASI

Aktivitas poten dan cepat (resisten terhadap Cenderung Aman

multiobat)pengobatan awal P. falciparum.
Target toksisitas  otak, hati, sumsum
Tdk dipakai tunggal  ACT (artemicin tulang, dan fetus.
combination treatment)  endoperoksida
cepat, kuat mengurangi julah parasite, Hati-hati pada anak usia dini dan wanita
mengurangi kemungkinan resisten, dan hamil
pengurangi penularan penyakit dg mengurangi
muatan gametosit.
Tdk tepat utk profilaksis  Waktu paruh
pendek, keamanannya blm terbulti pd org
sehat, tdk mampu dipakai tunggal
 2. ATOVAKUON
ABSORPSI dan EKSKRESI
- Absorpsi berjalan lambat dan bervariasi, setelah
EFEK ANTIPARASIT, MEKANISME, dan RESISTENSI
dosis tunggal  meningkat 2-3x oleh makanan
- Obat lifopilik yang memiliki efek poten terhadap
yg mengandung lemak, dosis dibatasi >750 mg.
plasmodia dlm darah, takizoit, dan bentuk kista T.
- 99% terikat protein plasma, kadar dalam CSF
gondii, fungi P. jirovici, dan spesies Babesia. Sangat
<1% dr konsentrasi plasma.
poten terhadap P.falciparum.
- Profil kadar plasma menunjukkan puncak ganda
- Menghambat transport electron dan meniadakan
 puncak I 1-8 jam, puncak II 1-4 hr dosis
potensial membrane mitokondria
tunggal, dan dapat menggambarkan sirkulasi
- Sinergia Antara autovakuon dan proguanil 
enterohepatik.
peniadaan pot. membran.
- Waktu paruh 1,5-3 hari
- Resistensi pada P.falciparum mudah terjadi  pd
- Diekskresikan melalui empedu; 94% obat
gen b sitokrom yg dikode secara mitokondria.
ditemukan dlm bentuk utuh pd feses;
- Clearance bervariasi antar populasi etnis

PENGGUNAAN TERAPEUTIK
- Digunakan bersama biguanid utk profilaksis dan
pegobatan malaria  hasil optimal dan
menghindari resistensi.
- Tablet oral  250 mg autovakuon dan 100mg
proguanil hidroksida  efektif dan aman dengan
regimen 3 hr pd stad. ringan-sedang P.falciparum
yg resisten.
- Atovakuon + primakuin  efektif pda P.vivax
- Atovakuon + proguanil  profilaksis malaria,
dihentikan setelah 1 minggu meninggalkan daerah
endemik
TOKSISITAS
- Efek merugikan: nyeri abdomen, mual, muntah, diare,
sakit kepala, dan ruam.
- Muntah dan diare akibat absorpsi tdk maksimal.
- Pemberian kembali 1 jam setelah muntah
memberikan efek terapeutik positif pd P.falciparum.
KONTRAINDIKASI
- anak2 <11 th, wanita hamil, ibu menyusui.
- Pemberian bersama tetrasiklin menimbulkan
pengurangan 40% konsentrasi plasma atovakuon.
- Pemberian bersama rifampin  menurunkan kadar
plasma atovakuon sedangkan rifampin meningkat.
- Induksi poten met obat yg diperantarai CYP.
3. DIAMINOPIRIDIN
A. Pirimetamin
B. Proguanil
 Pirimetamin
EFEK ANTIMALARIA
- Pirimetamin adl skizontosida darah kerja lambat dg efek
antimalarial in vivo sama dg proguanil, namun potensi
dan waktu parauh lbh besar dr sikloguanil.
- Efikasi pirimetamin terhadap btk hepatic p.falciparum
lbh kecil dr proguanil.
- Dosis terapeutik gagal menghilangkan bentuk jaringan
laten P.vivax atau gametosit semua plasmodium.
MEKANISME KERJA
- Senyawa 2,4-diaminopirimidin menghambat dihidrofolat
reductase plasmodia pd konsentrasi rendah.
- Dihidrofolat reductase terletak pd rantai polipeptida yg
sama dg timidilat sintase dan tdk pengalami peningkatan
jumlah reseptor utk mengatasi penghambatan.
- Sinergisme pirimetamin dan sulfonida/sulfon 
penghambatan 2 langkah metabolism.
RESISTENSI
- Pada daerah yg menggunakan obat dlm waktu panjang.
- Akibat mutasi pd dihidrofolat reductase-timidilat
sintase.
- Bbrp mutasi P.falciparum brupa perubahan asam
amino tunggal yang menyebabkan resistensi mll
penurunan afinitas ikatan Antara obat dan situs
aktifnya pd dihidrofolat reductase.
ABSORPSI & DISTRIBUSI
- oral absorpsi seluruhnya namun lambat
- Mencapai konsentrasi plasma puncak sekitar 2-6 jam.
- Berikatan dg prot. Plasma dan terakumulasi di ginjal
dan organ lain.
- Waktu paruh eliminasi ~80-95 jam
- Menekan galur plasmodium yang responsive tetap
bertahan di darah selam 2 minggu.
- Diekskresikan juga melalui ASI

PENGGUNAAN TERAPEUTIK
- Pirimetamin hampir selalu diberikan bersama
sulfonamide/sulfon utk meningkatkat aktivitas
antifolatnya.
- Pirimetamin terbatas pd P.falciparum yg resisten
terhadap klorokuin.
- Pririmetamin + sulfon  tambahan pd kuinin 
serangan malaria akut.
- Pirimetamin + sulfon tdk dianjurkan lg utk terapi
profilaksis krn toksisitas sulfonamide.
TOKSISITAS
- Pirimetamin tunggal  ruam dan depresi
hematopoiesis
- Pirimetamin dosis berlebih  anemia
megaloblastik dan teratogenic
- Pirimetamin 25 mg + sulfadoksin 500 mg
(fansidar)  reaksi kutan parah hingga fatal.
KONTRAINDIKASI
- Individu yg alergi terhadap sulfadoksin, ibu
menyusui, dan bayi < 2tahun.
 Proguanil
EFEK ANTIMALARIA
- P.falciparum tahap hati primer dan sel darah merah
aseksual  akut dan menghilangkan infeksi.
- P.vivax  akut  kekambuhan krn tdk berpengaruh
pd tahap laten P.vivax
MEKANISME KERJA
- Metabolit aktif trazin dr proguanil menghambat
dwifungsi dihirofolat reductase-timidilat sintase pd
plasmodia sensitive, menghambat sintesis DNA, dan
menurunkan jumlah kofaktor folat
RESISTENSI
- Disebabkan oleh perubahan asam amino tertentu
(mutasi) pada rantai dihidrofolat redukatase.
ABSORPSI & EKSKRESI
- Terabsorpsi lambat
- Secara oral dpt mencapai puncak konsentrasi
plasma dlm 5 jam
- Waktu paruh eliminasi nya ~12-20jam
- Bersegregasi dg isoform CYP2C yg mengatur
oksidasi mefenitoin.
- Dioksidasi menjadi sikloguanil dan 4-
klorofenilbiguanil yg tdk aktif.
- 40-60% diabsrobsi dan diekskresikan ke Urine
(obat induk atau metabolit aktif)
PENGGUNAAN TERAPEUTIK & TOKSISITAS
- Efektif diberikan selama 3 hari  kombinasi dg
atovakuon (malarone)
- Dosis tinggi (1gr) menyebabkan muntah, nyeri
abdomen, diare, hematuria.
4. KUINOLON dan senyawa sejenis
A. Klorokuin dan hidroksiklorokuin
B. Kuinin dan Kuinidin
C. Meflokuin
D. Primakuin
 Klorokuin dan hidroksiklorokuin
EFEK ANTIMALARIA
- Klorokuin efektif sbg profilaksis dan terapi terhadap
bentuk eritositik 4 galur plasmodium.
ABSORPSI
- Diabsorpsi baik secara oral, intramuscular, dan
subkutan; Distribusi lambat
- Terakumulasi pd jaringan (hati, limpa, ginjal, paru,
otak, dan spina korda)
- Ekskresi pada urine (60% utuh, 25% metabolit)

MEKANISME KERJA
PENGGUNAAN TERAPEUTIK
- Menganggu pembentukan heme  kerusakan
- Efekttifitas menurun pd P.falciparum
oksidatif membrane parasit
- Profilaksis efektif utk P.vivax, P.ovale, P.malariae

RESISTENSI TOKSISITAS
- Yang umum ditemui resistensi aseksual eritrositik - Parenteral dosis tinggi  ggn cardiovascular
P.falciparum - Oral  GI, cardio, hemolysis, diskarsia darah
- Akibat mutasi gen yg mengkode transporter resistensi - Kontraindikasi utk penderita epilepsy dan
klorokuin (crt) miastenia gravis
 Kuinin dan Kuinidin
EFEK ANTIMALARIA
PENGGUNAAN TERAPEUTIK
- Obat pilihan terhdp P.falciparum yg resisten terhadap
- Rentang terapeutik 0,2-2 mg/l
klorokuin dan multiple obat.
- Regimen mencapai target bdsk usia, keparahan,
- Bekerja terhadap bentuk aseksual eritrosit
dan respon.
- Gametosidal pd P.vivax dan p.malariae

RESISTENSI TOKSISITAS
- Akibat transporter gen - Dosis fatal ~2-8g  sinkonisme, hipoglikemia,
hipotensi

ABSORPSI dan EKSKRESI

- Oral  80% diabsorpsi pada usus halus, mencapai
puncak konsentrasi plasma 3-8jam KONTRAINDIKASI
- Waktu paruh eliminasi rata-rata 11-18 jam - Pasien dengan tinnitus/ neuritis optik
- Ekskresi ~20% mll urin
 Meflokuin
EFEK ANTIMALARIA
- Skizontosid darah yang sangat efektif, tdk bekerja
pada tahap hepatic dan gametosit P.falciparum
atau laten P.vivax
MEKANISME KERJA
- Belum jelas. Mirip klorokuin
RESISTENSI
- Penyebab belum diketahui
- Alel gen crt yg resisten terhadap klorokuin
biasanya menimbulkan peningkatan sensitivitas
thd meflokuin dan kuinolon lain.
ABSORPSI
- Diberikan secara oral krn parenteral ESO parah
- Absorpsi ditingkatkan melalui makanan
- Konsentrasi plasma meningkat secara bifasik ~17jam
- Waktu paruh ~20 hari
- Ekskresi melalui jalur fekal; 10% urin
PENGGUNAAN TERAPEUTIK
- Hanya sebagai profilaksis dan pengobatan P.falciparum
dan P.vivax yg resisten obat (pelancong)
- Lebih efektif bila kombinasi dg artemisinin
TOKSISITAS
- Efek samping: SSP, GI, CV
- Kontraindikasi: dosis tgi teratogenik
 Primakuin
ABSORPSI dan EKSKRESI
EFEK ANTIMALARIA
- Diberikan secara oral
- Tahap hepatic primer dan laten P.vivaz dan
- Konsentrasi plasma mencapai puncak 3jam
P.ovale  mencegah kekambuhan
- Waktu paruh eliminasi 6 jam
- 8-aminokuinolon  gametosidal thpd 4 sp
- Metabolit utama dlm plasma adl 8-(3-karboksil-1-
plasmodium
metilpropilamino)-6-metoksikuinolon.

MEKANISME KERJA PENGGUNAAN TERAPEUTIK

- Primakuin diubah menjadi elektrofil yang bekerja - Sebagai profilaksis terminal dan pengobatan malaria
sebagai mediator oksidasi-reduksi kambuhan P.ovale dan P.vivax
- Lebih efektif bila kombinasi dg artemisinin

RESISTENSI TOKSISITAS
- Beberapa galur P.vivax secara parsial - Efek samping: distress abdomen, ggn Haemolitik
- Kontraindikasi: pasien dg kekurangan G6DP
5. SULFONAMIDA dan SULFON
- Digunakan bersama pirimetamin dan sering digunakan sbg tambahan terhadap kuinin dlm
mengobati P.falciparum yg resisten terhadap klorokuin.
- Merupakan skizontosida kerja lambat yg lebih aktif terhadap P.falciparum drpd P.vivax.
- Sulfonamida + inhibitor dihidrofolat reductase  meningkatkan kerja antiplasmodia
- Sulfadoksin +pirimetamin  mengobati serangan malaria
- Sulfon + biguanid  efektif utk P.falciparum yg resisten klorokuin
6. TETRASIKLIN
- Merupakan skizontosida kerja lambat yg digunakan sebagai profilaksis jangka pendek pada
area yg resisten thd klorokuin dan meflokuin.
- Tidak efektif sbg terapi tunggal malaria.
- Tidak boleh digunakan pd wanita hamil.
III. PRINSIP UNTUK PROFILAKSIS dan
TERAPI MALARIA
 Drug regimens for prophylaxis against malaria
Drugs Tab size Adult dose Child Preg Initiate Discontinued
mg

Areas with Chloroquine – resistant Falciparum

Atovaquone-Proguanil 250- 1 tb/d Yes No 1-2 d 7 days

100
62.5-25

Mefloquine HCl 250 1 tb/w Yes Yes 3 wks 4 wks

Doxycycline 100 1 tb/d No No 1-2 d 4 wks

Areas with Chloroquine- sensitive Falciparum

Chloroquine 500 1tb/w Yes Yes 1 wk 4 wks

Areas with P. vivax, P ovale with/ without P. Faciparum

Primaquine 15 2 Yes No 1 wk 4 wks

primary tb/d
Primaquine 15 2 Yes No 1 day 7 days
Anti-relaps tb/d
 Pengobatan Malaria
Tanpa Komplikasi FALSIPARUM/VIVAX

Malaria RINGAN/ Tanpa Komplikasi :

◦ Artesunate + Amodiaquine (AS + Amo) Lini Pertama =
◦
◦
Dihidroartemisinin – Piperakuin
Artemether-Lumefantrine (AL)
A.C.T + Primakuin
 Pengobatan Lini I, P. Falsiparum menurut umur
Jenis obat Jumlah tablet menurut kelompok umur
Hari
Dosis 0–1 2 – 11 1-4 5-9 10 - 14 > 15
tunggal bulan bulan tahun tahun tahun tahun

1 Artesunate ¼ ½ 1 2 3 4

Amodiakuin ¼ ½ 1 2 3 4

Primakuin -- -- ¾ 1½ 2 2-3

2 Artesunate ¼ ½ 1 2 3 4

Amodiakuin ¼ ½ 1 2 3 4

3 Artesunate ¼ ½ 1 2 3 4

Amodiakuin ¼ ½ 1 2 3 4
 Pengobatan Lini I, Vivaks menurut umur
Jenis obat Jumlah tablet menurut kelompok umur
Hari Dosis 0–1 2 – 11 1-4 5-9 10 - 14 > 15
tunggal bulan bulan tahun tahun tahun tahun
1 Artesunate ¼ ½ 1 2 3 4
Amodiakuin ¼ ½ 1 2 3 4
Primakuin -- -- 1/4 1/2 3/4 1
2 Artesunate ¼ ½ 1 2 3 4
Amodiakuin ¼ ½ 1 2 3 4

1/4 1/2 3/4

Primakuin 1
3 Artesunate ¼ ½ 1 2 3 4

Amodiakuin ¼ ½ 1 2 3 4

Primakuin ¼ ½ ¾ 1
1/4 1/2 3/4
4-14 Primakuin 1
 Pengobatan lini II alternatif kombinasi Kina + Doksisiklin/
Tetrasiklin/ Clindamycin ( bila gagal pengobatan lini I )
Hari Jenis obat Jumlah tablet menurut kelompok umur

Dosis tunggal 0-11 1-4 5 - 9 tahun 10 - 14 tahun > 15

bulan tahun tahun

1 Kina *) 3x½ 3x1 3x1½ 3 x (2-3)

Doksisiklin -- -- -- 2 x 50 mg 2 x 100 mg

Primakuin - ¾ 1½ 2 2–3

2-7 Kina *) 3x½ 3x1 3x1½ 3x2

Doksisiklin -- -- -- 2 x 50 mg 2 x 100 mg

Dosis TETRASIKLIN -- -- -- 4x4 mg/kg BB 4 x 250 mg

Dosis CLINDAMYCIN -- -- -- 2x10 mg/kg 2x10 mg/kg BB

BB
 Pengobatan multiresisten vivax/ ovale dengan kombinasi Kina +
Doksisiklin/Tetrasiklin/Clindamycin (bila gagal pengobatan lini I)

Hari Jenis obat Jumlah tablet menurut kelompok umur

Dosis 0 - 11 1-4 5- 9 10 - 14 > 15

tunggal bulan tahun tahun tahun tahun

1-7 Kina *) 3x½ 3x1 3x1½ 3 x (2-3)

Doksisiklin -- -- -- 2 x 50 mg 2 x 100 mg

1 - 14 Primakuin - ¼ ½ ¾ 1

Dosis TETRASIKLIN -- -- -- 4x4 mg/kg 4 x 250 mg

BB

Dosis CLINDAMYCIN -- -- -- 2x10 mg/kg 2x10 mg/kg

BB BB
 Pengobatan Malaria Vivaks RELAPS
Jenis obat Jumlah tablet menurut kelompok umur
Hari Dosis 0–1 2 – 11 1-4 5-9 10 - 14 > 15
tunggal bulan bulan tahun tahun tahun tahun
1 Artesunate ¼ ½ 1 2 3 4
Amodiakuin ¼ ½ 1 2 3 4
Primakuin -- -- 1/2 1 11/2 2
2 Artesunate ¼ ½ 1 2 3 4
Amodiakuin ¼ ½ 1 2 3 4

1/2
Primakuin -- -- 1 11/2 2
3 Artesunate ¼ ½ 1 2 3 4

Amodiakuin ¼ ½ 1 2 3 4

Primakuin -- -- 1/2 1 1 1/2 2

1/2
4-14 Primakuin 1 1 1/2 2
 Pengobatan Malaria Campuran ( Mixed
infection

P. vivaks dan P. falsiparum

Lini pertama :
Artesunate + Amodiakuin + Primakuin
◦ Dosis Primakuin hari I : 0.75 mg/kg BB/ single
dose
◦ Dosis PQ hari 2 – 14 : 0,25 mg/kg BB
 Pengobatan Malaria Campuran Vivaks + Falsiparum
Jenis obat Jumlah tablet menurut kelompok umur
Hari Dosis 0–1 2 – 11 1-4 5-9 10 - 14 > 15
tunggal bulan bulan tahun tahun tahun tahun

1 Artesunate ¼ ½ 1 2 3 4
Amodiakuin ¼ ½ 1 2 3 4
Primakuin -- -- 3/4 11/2 2 2-3
2 Artesunate ¼ ½ 1 2 3 4
Amodiakuin ¼ ½ 1 2 3 4

1/4 1/2 3/4

Primakuin 1
3 Artesunate ¼ ½ 1 2 3 4
Amodiakuin ¼ ½ 1 2 3 4

Primakuin ¼ ½ ¾ 1
4-14 1/4 1/2 3/4
Primakuin 1
RECOMMENDED DOSES OF ANTI MALARIAL DRUGS FOR TREATMENT OF
SEVERE MALARIA

DRUGS Dosis SIDE EFFECTS

i.v. 2,4 mg/kg BB pada jam 0, dan jam 12,
ARTESUNATE kemudian dilanjutkan jam 24, 48 dst
sampai 7 hari. Dosis total 17 – 18 mg/ 7
hari ( 1 Amp= 60 mg)
3.2 mg/kg im pada hari I dibagi 2 dosis,
Artemeter dilanjutkan 1.6 mg/kg/ hari. TIDAK iv (1
amp = 80 mg)
Neurotoxicity in
animal not human
Suppositories, 10 mg/kg at 0 & 4 hr followed
Artemisinin by 7 mg/kg at 24,36,48 & 60 hrs.

WHO 2006 : AS is the recommended FIRST CHOICE in area

low transmission
 Dosis ARTESUNATE PADA MALARIA
BERAT
WHO, 2010
ACT oral/ 3 days
0 JAM 12.J 24.J 48.J 72.J Max 7 hari

2.4 2.4 2.4 2.4 2.4

Mg/ Mg/ Mg/ Mg/ Mg/
KgBB KgBB KgBB KgBB KgBB

ARTESUNATE I.V/ I.M

* ARTEMETER , hanya I.M , dosis 1,6 mg/kg BB

Download Materi kuliah di:

http://farmakologiunmal.blogspot.com/p/lecture.html