Metabolisme

Bilirubin

Dr. Hidayat, SpPK.,M.Kes

Laboratorium Patologi Klinik RSUD. Dr. Hi. Abdul Moeloek Bandar Lampung
 Pendahuluan

Seseorang dgn berat badan 70 kg akan

mengkatabolisis + 6 gram Hemoglobin setiap
harinya.
Globin diuraikan menjadi asam amino.
Besi-heme disimpan dalam depot besi.
Porfirin diuraikan dalam sel-sel retikulo- endotel
yg terdapat dalam;
- hepar
- limpa
- sumsum tulang
Heme diuraikan dalam mikrosom sel
retikuloendotel oleh sistem heme oksigenase.
Sistem ini terletak sangat dekat dengan sistem
transpor elektron.
Oksigen ditambahkan pada jembatan a-
metenil antara pirol I dan II.
Produk yg terbentuk adalah biliverdin IX-a.
Biliverdin IX-a akan direduksi jadi bilirubin.
Pembentukan bilirubin pada dewasa + 250-350 mg/hari.
Terutama berasal dari:
1. Hemoglobin;
Satu gram Hb menghasilkan + 35 mg bilirubin.
2. Proses eritropoiesis yg tidak efektif.
3. Protein heme, seperti sitokrom P-450.
 Heme proteins Hemoglobin Erythroid cells
myoglobin, cytochromes (70 to 80%)
(20 to 25%)
Heme
ferritin apoferritin (250 to 400 mg/day)
3 [O]
Heme oxygenase
Fe3+ + CO

Biliverdin

NADPH + H+
Biliverdin reductase
NADP+ indirect
albumin
Bilirubin unconjugated
pre-hepatic
Eric Niederhoffer
SIU-SOM
1. Bilirubin diambil oleh sel parenkim hepar.
2. Konjugasi bilirubin dalam retikulum endoplasma halus.
3. Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu.

11
 1. Ambilan Bilirubin oleh Hepar
Bilirubin sukar larut dalam plasma, maka senyawa ini
harus berikatan nonkovalen dengan albumin.
Sejumlah obat-obatan bersaing dengan bilirubin utk
dapat terikat pd albumin.
Bilirubin dilepas dari albumin oleh sinusoid hepatosit
oleh sistem pengangkutan yang difasilitasi.
Ambilan bilirubin ini tergantung pada umpan-balik
negatif dari ekskresi bilirubin oleh lintasan berikutnya.

12
 2. Konjugasi Bilirubin

Tujuan konjugasi adalah supaya bilirubin berbentuk

polar.
Bilirubin akan dikonjugasi dengan asam glukuronat
oleh enzim; 2 isoform enzim glukuronosiltransferase
Enzim ini dapat diinduksi oleh fenobarbital.
Intermediat bilirubin monoglukuronida menjadi
dominan pada ikterus obstruktif.
Konjugasi Bilirubin

Donor glukuronat ialah: UDP-glukosa

UDP-glukosa
dehidrogenase
UDP-glukosa UDP- asam
glukuronat
2NAD+ 2NADH+2H+

14
Konjugasi Bilirubin :
UDP-glukuronosil
transferase
UDP-asam glukuronat bilirubin monoglukuronida
+ +
bilirubin UDP

UDP-glukuronosil
transferase
UDP-asam glukuronat bilirubin diglukuronida
+ +
bilirubin UDP
monoglukuronida
15
albumin-Bilirubin albumin

ligandin hepatocyte
ligandin-Bilirubin

2 UDP-glucuronate UDP-Glucuronyl
ER transferase

2 UDP
direct
Bilirubin diglucuronide conjugated
post-hepatic

bile (gall bladder)

 3. Sekresi Bilirubin
Sekresi bilirubin diglukuronida ke dalam empedu
melalui transportasi aktif.
Sistem transpor ini juga dapat dipicu oleh obat yang
menginduksi konjugasi bilirubin.
Normalnya, bilirubin diglukuronida saja yg disekresikan
ke dalam empedu.
Bilirubin tak-terkonjugasi dapat ditemukan dalam
empedu pada pasien yang telah menjalani fototerapi.
Selanjutnya, bilirubin diglukuronida akan diekskresikan
ke duodenum.
17
Dalam lumen ileum terminalis, glukuronida akan
dilepas oleh enzim bakteri b-glukuronidase.

Pigmen tsb selanjutnya direduksi oleh flora feses

menjadi tetrapirol tak berwarna urobilinogen.

18
Sebagian kecil urobilinogen diabsorpsi kembali oleh
sirkulasi darah untuk dibawa ke hepar.
Dari hepar, urobilinogen disekresikan kembali ke dalam
lumen usus.
Pada pembentukan pigmen berlebihan atau penyakit
hepar, urobilinogen akan diekskresikan juga ke dalam
urine.
Sebagian besar urobilinogen tidak berwarna, tetapi
akan teroksidasi menjadi urobilin yg berwarna.

Warna feses berubah menjadi lebih gelap bila

terpajan oleh udara, karena oksidasi sisa
urobilinogen menjadi urobilin.

20
 Bilirubin form Normal value

Pre-hepatic, unconjugated, indirect 0.1 to 1.0 mg/dL

Post-hepatic, conjugated, direct 0.0 to 0.4 mg/dL

Fecal urobilinogen 40 to 280 mg/day

Conjugated bilirubin - water soluble - direct

reaction with dyes

Unconjugated bilirubin - water insoluble - alcohol is needed

for dye (indirect) reaction

Observe the color changes associated with heme degradation by watching the
progress of a bruise (dark red to green to yellow).
Hiperbilirubinemia

Peninggian kadar bilirubin darah yang

melampaui 1 mg/dl.
Jika kadar mencapai lebih dari 2 mg/dl, maka bilirubin
berdifusi ke dalam jaringan.
Bilirubin dalam jaringan tsb akan berubah warna
menjadi kuning, disebut ikterus (jaundice).

22
 Bilirubin I Bilirubin II
- indirect - direct
- terikat albumin - terikat glukuronat
- non-polar - polar
- dibawa ke hepar - disekresikan dari hepar
- Hiperbilirubinemia; - Hiperbilirubinemia;
> retensi > regurgitasi
> bisa masuk ke SSP > tidak bisa ke SSP
> tidak ada dlm urine > bisa masuk ke urine

23
Ikterus fisiologik neonatorum;
- Terjadi karena hemolisis yg lebih cepat,tetapi
sistem hepatik masih prematur.
- Defisiensi substrat UDP-asam glukuronat.
- UDP-glukuroniltransferase belum matur.
- Terjadi Kern ikterus bila kadar bilirubin
tak-langsung ini mencapai 20-25 mg/dl.
- Terapi = - fenobarbital - fototerapi

24
Sindrom Crigler-Najjar tipe I;

- Kelainan autosomal-resesif.
- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase yg
berat atau enzim tidak ada sama sekali.
- Fatal menjelang usia 15 bulan.
- Kadar bilirubin serum > 20 mg/dl.
- Terapi fenobarbital tidak bermanfaat.

25
Sindrom Crigler-Najjar tipe II;

- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase yg ringan.

- Kadar bilirubin serum < 20 mg/dl.
- Empedu penderita masih mengandung
bilrubin monoglukuronida.
- Berespon terhadap terapi fenobarbital dosis besar.
Sindrom Gilbert;
- Kelainan ringan pada gen pengkode UDP-
glukuronosiltransferase I.
- Hemolisis terkompensasi.
- Tidak berbahaya.

Hiperbilirubinemia toksik;
- Toksik akibat kloroform, arsfenamin,
karbontetraklorida, asetaminofen, virus,
sirosis, dan jamur amanita.

27
Obstruksi percabangan saluran empedu;
- Penyumbatan duktus hepatikus & duktus biliaris komunis.
- Regurgitasi bilirubin II ke vena hepatik & saluran limfatik.
- bilirubin terlihat di dalam darah & urine (ikterus kolurik).
- Ikterus kolestatik mencakup semua kasus
ikterus obstruktif ekstrahepatik.

28
Ikterus idiopatik kronis (Sind. Dubin Johnson);
- Gangguan autosomal resesif ringan.
- Defek pada sekresi-hepatik bilirubin II.
- Defek juga pd sekresi estrogen-konjugat.
- Hepatosit di daerah sentrilobularis terdpt
pigmen hitam abnormal.

Sind. Rotor (gambaran histologis normal);

- penyebab tdk diketahui, mungkin defek pd
transportasi anion anorganik.
Hal ini terjadi akibat kadar bilirubin II yang tetap tinggi
dalam plasma dapat terikat kovalen dengan albumin.
Usia paruh bilirubin ini akan lebih lama.
Terjadi pada sebagian pasien ikterus obstruktif yang
tetap kuning setelah kadar bilirubin II kembali normal.

30
 Bil. I Bil. II Urobil. Bilirubin
Ikterus Darah Darah Urine Urine

Hemolitik negatif

Hepatik

Obstruksi negatif negatif

Thank YouThanks For Your
For Your
AttentionAttention