Machine Translated by Google

Vaksin 33 (2015) 7433–7443

Daftar isi tersedia di ScienceDirect

Vaksin
jurnal al h om epage: www.elsevier.com/locate/vaccine

Kemajuan terbaru dalam vaksin malaria berbasis protein rekombinan

Simon J. Draper a,ÿ, Evelina Angov b, Toshihiro Horii c, Louis H. Miller d,
Prakash Srinivasand, Michael Theisene,f , Sumi Biswas
a The Jenner Institute, Universitas Oxford, Gedung Penelitian Kampus Old Road, Roosevelt Drive, Headington, Oxford OX3 7DQ, Inggris
b Institut Penelitian Angkatan Darat Walter Reed, Program Penelitian Malaria Militer AS, Cabang Vaksin Malaria, 503 Robert Grant Avenue, Silver Spring ,
MD 20910, AS
c
Department of Molecular Protozoology, Research Institute for Microbial Diseases, Osaka University, 3-1 Yamadaoka, Suita, Osaka 561-873, Japan d
Malaria Cell Biology Section, Laboratory of Malaria and Vector Research, National Institutes of Allergy and Infectious Diseases,
Institut Kesehatan Nasional, Rockville, MD 20852, AS
Department for Congenital Disorders, Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark f
dan

Pusat Parasitologi Medis di Departemen Kesehatan Internasional, Imunologi, dan Mikrobiologi dan Departemen Penyakit
Menular, Rigshospitalet, Universitas Kopenhagen, Kopenhagen, Denmark

info artikel abstrak

Sejarah artikel:
Tersedia online 11 Oktober 2015 Parasit Plasmodium adalah agen penyebab malaria pada manusia, dan pengembangan vaksin yang sangat efektif
melawan infeksi, penyakit dan penularan tetap menjadi prioritas utama. Hal ini secara luas didirikan
Kata kunci: bahwa beberapa tahap siklus hidup parasit yang kompleks dalam inang manusia dan vektor nyamuk adalah
Malaria rentan terhadap antibodi yang diinduksi vaksin. Pendekatan andalan untuk induksi antibodi dengan vaksinasi
Protein rekombinan subunit adalah pengiriman antigen protein yang diformulasikan dalam adjuvant. Upaya ekstensif telah
Vaksin dilakukan dalam upaya ini sehubungan dengan pengembangan vaksin malaria, terutama yang berkaitan dengan target
Pembantu penemuan antigen, platform ekspresi protein, pengujian adjuvant, dan pengembangan platform pengiriman partikel
Plasmodium falciparum yang larut dan seperti virus (VLP). Luasnya pendekatan untuk vaksin berbasis protein terus berlanjut
Antibodi
untuk berkembang ketika konsep baru yang inovatif dalam desain subunit generasi berikutnya dieksplorasi, dengan
prospek untuk pengembangan formulasi multi-komponen/multi-tahap/multi-antigen yang sangat efektif tampaknya semakin
mungkin.
Ulasan ini akan fokus pada kemajuan terbaru dalam desain vaksin protein,
pengembangan dan/atau uji klinis untuk sejumlah antigen malaria terkemuka dari
sporozoit-, merozoit- dan
tahap seksual siklus hidup parasit–termasuk PfCelTOS, PfMSP1, PfAMA1, PfRH5, PfSERA5, PfGLURP,
PfMSP3, Pfs48/45 dan Pfs25. Prospek dan tantangan masa depan untuk pengembangan, produksi, sumber daya
manusia pengiriman dan penilaian vaksin malaria berbasis protein dibahas.
© 2015 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Ltd. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

1. Perkenalan Semua vaksin subunit dalam bentuk paling dasar memerlukan

Beberapa tahap siklus hidup parasit Plasmodium rentan
terhadap antibodi, termasuk sporozoit invasif hati; itu
sel darah merah (RBC)-menyerang merozoit; tahap parasit di dalam
eritrosit yang terinfeksi (iRBC) yang menampilkan antigen pada sel
permukaan; serta bentuk-bentuk tahap seksual yang ada di kedua
inang manusia dan vektor nyamuk. Kerentanan ini telah
menyebabkan segudang upaya untuk mengembangkan vaksin
subunit yang dapat
menginduksi antibodi fungsional yang mampu mencegah infeksi malaria, penyakit adalah pengiriman antigen protein yang diformulasikan dalam
atau transmisi [1].
Penulis yang sesuai. Telp.: +44 1865 617624; faks: +44 1865
617608. Alamat email: simon.draper@ndm.ox.ac.uk (SJ Draper).
pengiriman antigen yang diyakini sebagai target kekebalan protektif,
ditambah dengan imunostimulan atau 'adjuvant' yang dipilih dalam
keyakinan bahwa ini akan mengarah pada induksi yang kuat dan tahan
lama respon imun dari tipe yang sesuai. Bahkan yang paling dasar ini
prinsip telah terbukti menantang dalam konteks vaksin subunit penginduksi
antibodi untuk malaria, tetapi banyak kemajuan
telah dibuat.
Pendekatan klasik untuk induksi antibodi dengan vaksinasi subunit
adjuvant, dengan keberhasilan penting pada manusia termasuk
contoh seperti antigen permukaan virus hepatitis B (HBsAg) dan
toksoid (tetanus dan difteri). Dalam kasus malaria, produksi
protein rekombinan konformasi menggunakan heterolog
platform ekspresi dapat terbukti menantang, terutama saat
menggunakan sistem berbasis bakteri [2]. Namun, banyak vaksin
protein

http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.09.093
0264-410X/© 2015 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Ltd. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
Machine Translated by Google

7434
SJ Draper dkk. / Vaksin 33 (2015) 7433–7443

Tabel 1
Kemajuan dalam pengembangan klinis dan pengujian kandidat vaksin malaria yang terdiri dari protein/peptida/VLP rekombinan dan adjuvan.

Referensi

Antigen malaria rekombinan berkembang menjadi uji klinis

PfCSP; PfTRAP; PfCelTOS; PfAMA1; PfLSA1; PfLSA3; PfMSP1; PfMSP2; PfMSP3; PfGLURP; PfRESA; Pf27A; [173–178] Clinicaltrials.gov NCT00312702;
Pf11.1; PfEBA175; PfSERA5; Pfs230; Pfs25; PvCSP; Pvs25; [PfRH5; VAR2CSA; Hal.48/45; PvDBP]. NCT00509158; NCT01949909; NCT01605786
Sistem ekspresi heterolog yang digunakan untuk pembuatan cGMP
E.coli; S. cerevisiae; P.gembala; L.susu; N. benthamiana; Pseudomonas fluorescens; sel Drosophila S2. [179]
Platform pengiriman antigen rekombinan diuji dalam uji klinis
Protein larut; LSP; protein fusi; HBsAg VLP; konjugasi EPA; VLP protein virus mosaik alfalfa; [180]
virosom.
Ajuvan protein diuji dalam uji klinis
Adjuphos (aluminium fosfat); Alhidrogel (aluminium hidroksida/tawas); Alhidrogel + CPG7909; AS01B; [61,176]
AS02A; Montanida ISA720; Montanida ISA51; GLA-SE.

Antigen, platform ekspresi heterolog, platform pengiriman, dan adjuvant terdaftar. Antigen berbasis protein dilaporkan dalam pengembangan klinis tetapi belum dalam Fase I
pengujian klinis ditunjukkan dalam tanda kurung siku. Referensi contoh hanya disertakan ketika informasi tidak disediakan di tempat lain dalam tinjauan ini. LSA= antigen tahap hati;
RESA= antigen permukaan eritrosit yang terinfeksi cincin; EBA-175 = antigen pengikat eritrosit-175 kDa.

kandidat sekarang telah berhasil diproduksi ke Good saat ini

Standar Praktik Manufaktur (cGMP) (menggunakan antara lain
Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae dan Pichia pastoris), dan
berkembang menjadi uji klinis Fase I/II (Tabel 1). Kemajuan klinis juga memerlukan
akses ke adjuvant yang aman dan ditampilkan
profil reakogenisitas yang dapat diterima [3], tetapi pada gilirannya mampu
memunculkan respons antibodi yang cukup besar untuk mencegah
parasit yang menyerang atau mengembangkan parasit dengan cepat. Pemahaman
kami yang tidak lengkap tentang mekanisme efektor imun protektif in vivo in
manusia juga terus menghambat pengembangan dan penentuan prioritas vaksin
[4]. Apakah antibodi berfungsi melalui sel-independen
mekanisme tipe netralisasi atau melalui imun yang dimediasi Fc
interaksi sel sering tidak jelas, seperti kontribusi potensial dari respon sel T helper
CD4+ terhadap induksi sel B dan
pemeliharaan memori, dan pematangan afinitas IgG dan subtipe
polarisasi. Bagaimana seleksi adjuvant dan pengiriman antigen dapat
kemiringan parameter ini pada manusia masih kurang dipahami.
Berkenaan dengan pemilihan target antigen, parasit malaria
genom memiliki lebih dari 5000 gen, dengan ekspresi kompleks
pola sepanjang semua tahap siklus hidup [5]. Yang bersejarah
tidak adanya informasi biologis pada sebagian besar gen
produk berarti bahwa pengembangan vaksin subunit secara tradisional berfokus
pada jumlah yang relatif terbatas yang dipelajari dengan baik
calon.
Terlepas dari tantangan besar ini, kemajuan besar telah dibuat
dengan subunit malaria protein rekombinan. Banyak antigen
dan adjuvant sekarang telah diuji dalam uji klinis Fase I/II
menghasilkan data klinis yang penting dan informatif (Tabel 1). Varietas
platform ekspresi telah digunakan untuk memproduksi protein terlarut, antigen
fusi, peptida sintetik panjang (LSP), konjugat dan
antigen tersusun pada partikel mirip virus (VLP). Memang, terkemuka
vaksin subunit anti-sporozoit, RTS,S/AS01B, berdasarkan VLP rekombinan dari
HBsAg yang menampilkan pengulangan dari P. falciparum
protein sirkumsporozoit (PfCSP), telah menunjukkan kemanjuran tingkat sedang
dengan durasi sedang dalam uji klinis Fase II/III [6-8] dan
berkembang menuju lisensi. Luasnya pendekatan terhadap protein
desain vaksin sekarang terus berkembang sebagai konsep baru yang inovatif
dalam desain subunit generasi berikutnya dan penemuan antigen [lihat .]
Doolan dkk. dalam seri ulasan ini] dieksplorasi, dengan prospek
untuk pengembangan formulasi multi-komponen/multitahap/multi-antigen yang
sangat efektif tampaknya semakin mungkin.
Tinjauan ini akan fokus pada kemajuan terbaru dalam desain vaksin protein,
pengembangan dan/atau uji klinis untuk sejumlah
antigen malaria terkemuka dari sporozoit-, merozoit- dan
tahap seksual dari siklus hidup parasit. Kemajuan dengan berbasis PfCSP
vaksin, terutama RTS,S, telah ditinjau secara rinci di tempat lain
[9,10] dan dalam Edisi Khusus ini [Kaslow et al.], dan pengembangan vaksin
protein terhadap protein pengikat Duffy P. vivax
(PvDBP) juga dibahas dalam artikel lain dalam seri ulasan ini
[Chitnis dkk.]. Prospek dan tantangan masa depan untuk bidang ini adalah
diringkas.
2. Kandidat antigen
2.1. PfCelTOS
Upaya signifikan saat ini difokuskan untuk mengidentifikasi target antigenik
yang menjanjikan yang diekspresikan pada sporozoit dan pada tahap awal
pengembangan tahap hati dengan maksud untuk menggabungkan dan
mensinergikan respons imun terhadap dua tahap siklus hidup ini.
Protein traversal sel P. falciparum dari ookinetes dan sporo zoites (PfCelTOS),
diidentifikasi secara independen dengan menambang genom [11]
dan database urutan ekspresi [12] , adalah protein yang disekresikan mikronemal.
Antigen ini telah terlibat dalam traversal sel inang dan
invasi selama kedua tahap kehidupan motil parasit, sehingga mendukung
pencalonannya sebagai target pra-eritrositik.
Studi awal pada tikus menunjukkan kemanjuran protektif terhadap
tantangan P. berghei heterolog menggunakan kodon-harmonisasi,
E. coli diekspresikan PfCelTOS [13]. Antibodi ini mengenali keduanya
P. falciparum dan P. berghei sporozoites, dan menghambat motilitas meluncur
dan invasi hepatosit in vitro. Baru-baru ini, kontribusi dari
antibodi dan sel T sebagai efektor terhadap parasit di lokasi
infeksi diverifikasi menggunakan In vivo Imaging System (IVIS) [14].
Dalam studi yang menggunakan adjuvant tingkat klinis eksperimental – agonis
TLR4 sintetik dalam emulsi minyak dalam air yang stabil yang dirancang untuk
meningkatkan imunitas humoral dan seluler (GLA-SE) – Th1-
respons imun yang bias (dengan antibodi IgG2a yang lebih tinggi, respons IFN,
dan sel yang mensekresi antibodi berumur panjang) diamati
pada tikus BALB/c dibandingkan dengan tikus yang diimunisasi dengan anti
geninMontanide ISA720 yang sama [15]. Namun, ketika formulasi ini—
diuji dalam uji klinis pertama pada manusia, sementara aman dan imunogenik,
tidak ada kemanjuran perlindungan yang diamati terhadap terkontrol
infeksi malaria manusia (CHMI) (J. Cowden, komunikasi pribadi). Uji coba Fase
Ia berikutnya dengan PfCelTOS di AS01B . GSK
adjuvant saat ini sedang berlangsung (Clinicaltrials.gov NCT02174978).
Strategi vaksin lain telah menilai pengiriman PfCelTOS
menggunakan vaksin vektor virus pada tikus inbred dan outbred, namun
ini gagal untuk melindungi dari tantangan dengan chimeric P. berghei
parasit yang mengekspresikan antigen PfCelTOS [16]. Studi lain
berusaha untuk menggabungkan beberapa target sporozoit, termasuk
Antigen PfCelTOS, untuk memperluas respons humoral dan seluler.
Ferraro dkk. mengevaluasi elektroporasi DNA multi-subunit
pengiriman pada tikus dan primata non-manusia (NHP) [17], dan
melaporkan antibodi spesifik antigen PfCelTOS yang diekspresikan oleh plasmid
dan respon sel T. Baru-baru ini sebuah molekul chimeric, terdiri dari
dari tiga domain pra-eritrositik P. falciparum 3D7 (PfCelTOS;
Domain pengulangan tipe-1-terkait-trombospondin-PfCSP (-TSR);
dan protein adhesi terkait trombospondin (PfTRAP)-TSR),
Machine Translated by Google

SJ Draper dkk. / Vaksin 33 (2015) 7433–7443

7435

dinyatakan dalam Nicotiana benthamiana dan disampaikan dalam Gerbu MM proporsi antibodi fungsional, dan meningkatkan apa yang disebut "kualitas"
antibodi yang diinduksi adjuvant pada tikus yang mengenali sporozoit tetap respons antibodi, terhadap parasit homolog dapat
metanol dan menghambat invasi hepatosit hingga membantu memajukan vaksin berbasis PfAMA1.
35%, meskipun kontribusi spesifik dari antibodi PfCelTOS
tidak dijelaskan [18]. Sedangkan indikasi awal secara
praklinis
penelitian pada hewan menggembirakan, potensi kemanjuran
diinduksi oleh vaksin berbasis PfCelTOS pada manusia belum
direalisasikan.

2.2. PfAMA1

Antigen membran apikal 1 (AMA1) adalah protein mikronemal

yang disekresikan ke permukaan merozoit dan sporo zoit [19-21]. Secara
historis PfAMA1 telah menjadi malaria utama
kandidat vaksin (lihat [22] untuk tinjauan rinci) dan antibodi terhadap
AMA1 dalam beberapa spesies Plasmodium memblokir invasi merozoit
dari Invasi sel darah merah dan sporozoit ke hepatosit [21,23]. Namun,
jumlah polimorfisme yang tinggi [24,25] dan data in vitro menunjukkan
penghambatan spesifik alel yang dominan dari antibodi anti-PfAMA1 [26,27]
telah mengurangi harapan. Pendekatan untuk vaksin
desain untuk mencoba dan mengatasi heterogenitas antigenik
ditinjau di tempat lain dalam seri ini [Plowe et al.].
Meskipun data yang menjanjikan dari studi NHP [28-30], pertanyaan
kuncinya adalah apakah vaksin berbasis PfAMA1 dapat melindungi manusia. Ini
telah dievaluasi oleh CHMI dengan parasit homolog di Phase
Studi I/IIa menggunakan strategi vaksinasi berbasis vektor protein atau
virus [31-33]. Mengecewakan, tidak satu pun dari studi ini, serta dua
uji coba lapangan Fase IIb baru-baru ini [34,35], menunjukkan kemanjuran keseluruhan
saat menggunakan vaksin berdasarkan PfAMA1 saja. Perlu dicatat
bahwa penelitian lain menggunakan DNA prime – adenoviral boost rezim
melaporkan 27% kemanjuran sterilisasi terhadap CHMI gigitan nyamuk
di
orang dewasa AS yang sehat saat menggunakan vaksin vektor yang mengkode PfAMA1
dan PfCSP [36]. Respon imun seluler terhadap PfAMA1 adalah
sebagian besar terkait dengan hasil protektif [36,37]. Selain itu,
di
salah satu uji coba lapangan vaksin berbasis protein PfAMA1 yang
diformulasikan dalam adjuvant AS02A, kemanjuran 64% terhadap frekuensi
rendah, 3D7
parasit tipe vaksin, seperti yang didefinisikan oleh homologi pada 9 dari lebih dari
60 situs polimorfik, juga diamati [35]. Khasiat ini tidak
diamati ketika populasi yang sama diikuti pada populasi berikutnya
musim malaria meskipun titer antibodi yang tinggi dipertahankan
[38].
Kurangnya kemanjuran dengan vaksin berbasis PfAMA1 saja,
setidaknya dalam studi CHMI, tidak dapat dikaitkan dengan polimorfisme
di PfAMA1 mengingat parasit homolog vaksin digunakan
[31-33]. Khususnya vaksin PfAMA1 telah diuji dengan bahan pembantu
seperti AS01B dan AS02A, yang tetap menjadi pengiriman terdepan
teknologi pada manusia untuk induksi konsentrasi antibodi tinggi. Akibatnya,
jika titer antibodi tidak mencukupi adalah alasannya
bahwa vaksin PfAMA1 gagal melindungi, maka masih ada tantangan besar
untuk mengembangkan cara yang relevan secara klinis untuk meningkatkan
besarnya antibodi spesifik anti-PfAMA1 [31,38]. Namun,
alasan lain yang mungkin untuk kemanjuran yang buruk pada manusia
bisa karena vaksin tidak menginduksi konsentrasi ambang batas
antibodi fungsional, meskipun secara keseluruhan titer anti-PfAMA1 tinggi.
Memang, masih belum diketahui, untuk saat ini, berapa proporsi antibodi
PfAMA1 yang diinduksi vaksin pada manusia yang dapat memberikan fungsi?
aktivitas anti parasit. Upaya baru-baru ini sebagian besar ditujukan untuk
meningkatkan transenden regangan, menetralkan antibodi dengan memasukkan
beberapa alel PfAMA1 atau mutagenesis untuk mengarahkan kembali sistem imun
respons terhadap kawasan yang dikonservasi [39-44], dan satu pendekatan
'peliputan keanekaragaman' (DiCo) baru saja memasuki pengujian Fase Ia di
Eropa (Clinicaltrials.gov NCT02014727). Pendekatan ini meningkatkan
repertoar antibodi terhadap beberapa alel PfAMA1 tetapi tidak
tidak, bagaimanapun, tampaknya meningkatkan penghambatan situs para
homolog. Oleh karena itu mengembangkan pendekatan baru untuk meningkatkan
 Invasi plasmodium merozoit ke sel darah merah membutuhkan interaksi
AMA1 dengan 47 wilayah asam amino di leher rhoptry
protein 2 (RON2, protein parasit yang disekresikan ke permukaan
RBC), yang mengarah ke perubahan konformasi dalam loop AMA1
daerah sekitar kantong hidrofobik [45-47]. walaupun
pentingnya interaksi ini telah diperdebatkan [48-50], antibodi yang mengikat loop
AMA1 memblokir interaksi AMA1-RON2 dan
menghambat invasi [46,51,52]. Menariknya, banyak phism polimor di PfAMA1 hadir
dalam loop yang mengelilingi PfRON2
situs pengikatan [25], menunjukkan seleksi imun dan pentingnya
antibodi ini dalam perlindungan. Karena bentuk AMA1 dalam kompleks dengan
RON2 ini berfungsi dan mungkin terekspos di permukaan
merozoit selama invasi, vaksin subunit meniru ini
struktur mungkin bisa lebih baik daripada AMA1 saja. Menariknya,
tikus yang divaksinasi dengan kompleks Plasmodium yoelii AMA1–RON2L, tetapi
bukan PyAMA1 saja, dilindungi terhadap
Tantangan P. yoelii meskipun menginduksi tingkat anti-PyAMA1 yang serupa
antibodi [53]. Konsisten dengan ini, IgG dari hewan yang diimunisasi
dengan kompleks juga menghambat situs para homolog P. falciparum secara
signifikan lebih banyak daripada IgG dari hewan yang menerima PfAMA1
saja, menunjukkan pergeseran kualitatif dalam respon antibodi, yaitu a
proporsi yang lebih tinggi dari antibodi yang diinduksi vaksin yang bersifat penghambatan
[53]. Memang, evaluasi praklinis pada monyet Aotus menunjukkan
bahwa vaksinasi dengan kompleks memberikan hasil yang jauh lebih tinggi
perlindungan daripada PfAMA1 saja terhadap strain FVO yang homolog
tantangan (PS, LHM, tidak dipublikasikan). Data ini menunjukkan bahwa antibodi
penetralisir fungsional tingkat lama dapat diinduksi oleh
vaksin kompleks PfAMA1-RON2L untuk memberikan perlindungan pada manusia.
Upaya saat ini sedang dilakukan untuk menilai apakah pendekatan ini memberikan
perlindungan pada manusia, dan jika menggabungkan multi-alel Vaksin PfAMA1
dalam kompleks dengan RON2L dapat melindungi dari keduanya parasit homolog
dan heterolog. Sangat menggoda untuk berspekulasi
bahwa respons imun terhadap generasi berikutnya berbasis PfAMA1
vaksin dapat ditingkatkan melalui infeksi alami pada malaria
populasi endemik di mana PfAMA1 adalah salah satu antigen yang lebih imunogenik.

2.3. PfMSP1

P. falciparum merozoite surface protein 1 (PfMSP1), yang utama

antigen lapisan permukaan pada merozoit, telah diteliti secara ekstensif sebagai
kandidat vaksin tahap darah, terutama berdasarkan
melaporkan bahwa antibodi anti-PfMSP1 dikaitkan dengan penurunan
risiko malaria klinis, meskipun, dengan cara spesifik alel [54].
Sampai saat ini, banyak uji coba vaksin berbasis PfMSP1 telah diselesaikan,
dengan semua kandidat dianggap aman dan imunogenik.
[55]. Namun, tidak ada kandidat vaksin yang terdiri dari bagian mana pun dari
PfMSP1 telah menunjukkan kemanjuran atau pengurangan tingkat multiplikasi
parasit (PMR) setelah CHMI homolog [33,56,57], atau
mengikuti infeksi alami dalam uji coba lapangan Fase IIb [58,59]. Itu harus
perhatikan bahwa, tidak seperti vaksin protein PfAMA1 yang dibahas
di atas, analisis ayakan data uji coba lapangan PfMSP1 belum dilakukan
dilaporkan dan dapat memberikan wawasan yang berharga. Analisis semacam itu adalah
penting untuk mendokumentasikan nilai potensial suatu vaksin
kandidat antigen, di mana hasil positif kemudian menggeser tantangan ke
pendekatan untuk mengatasi keragaman antigenik.
Strategi awal untuk PfMSP1 berfokus pada induksi antibodi
menggunakan vaksin subunit protein-in-adjuvant [59,60] dalam heterolog
kombinasi alel [61] dan kombinasi multi-subunit [62].
Strategi klinis yang lebih baru telah memasukkan vektor virus
rejimen prime-boost untuk memperluas kekebalan terhadap fungsional
CD4+/CD8+ induksi sel T [63], dan dalam kombinasi multi-subunit [33]. Dalam
kasus terakhir, induksi sel T efektor tidak dapat
untuk mengatasi keterbatasan dalam induksi tingkat antibodi yang efektif. Untuk
menilai lebih lanjut fungsionalitas antibodi-PfMSP1, uji in vitro
pertumbuhan parasit / aktivitas penghambatan invasi (GIA / IIA) adalah
Machine Translated by Google

7436 SJ Draper dkk. / Vaksin 33 (2015) 7433–7443

dilakukan pada serum imun atau imunoglobulin murni. Secara umum, tingkat
dan GIA fungsional in vitro [94], mengkonfirmasi kegunaan uji ini untuk
GIA sedang hingga rendah terdeteksi dari subjek yang belum pernah
memprediksi perlindungan in vivo dan untuk vaksin masa depan dapat
terkena malaria yang divaksinasi.
menentukan down-selection. Sekarang ada momentum yang signifikan untuk
Sementara pengembangan vaksin PfMSP1 sebagian besar telah
mengembangkan vaksin berbasis PfRH5 ke dalam uji klinis. Meskipun
menghasilkan hasil yang mengecewakan dalam penyelidikan klinis,
kandidat pertama yang memasuki klinik menggunakan pengiriman vektor
beberapa upaya baru difokuskan pada host ekspresi alternatif untuk
virus (Clinicaltrials.gov NCT02181088), setidaknya satu imunogen protein
meningkatkan struktur subunit [64,65]; pada pembentukan molekul chimeric
lengkap telah memasuki produksi cGMP di Oxford, Inggris menggunakan
untuk memperluas alel dan imunitas spesifik target [66-69]; pada platform
platform ekspresi sel Drosophila S2 [95]. Dengan laporan terbaru tentang
pengiriman partikel nano PfMSP1 [70,71]; pada agregat dan konjugat kimia
struktur kristal PfRH5 yang terikat pada basigin dan menetralkan antibodi
[72]; dan pada vaksin vektor virus dalam rejimen prime-boost yang
monoklonal tikus (mAbs) [84,86,96], pengembangan di masa depan
mengekspresikan adjuvant molekuler [73]. Meskipun ada rintangan yang
kemungkinan akan melihat imunogen protein generasi kedua yang dirancang
signifikan untuk pengembangan dan evaluasinya, beberapa peningkatan
secara rasional yang berupaya memfokuskan induksi antibodi pada area
terbatas pada fungsionalitas antibodi spesifik PfMSP1 telah dilaporkan dari
kritis. dari molekul. Kemungkinan imunogen PfRH5 juga akan dikembangkan
penelitian pada hewan. Sementara temuan ini mungkin menjanjikan, masih
menggunakan berbagai teknologi VLP untuk memaksimalkan induksi antibodi,
harus dilihat apakah mereka cukup untuk melampaui batasan dalam besaran
dan VLP pertama dari bakteriofag MS2 yang diisolasi melawan mAb
antibodi, spesifisitas, dan fungsionalitas yang diamati hingga saat ini pada
penghambatan telah dilaporkan [97]. Platform VLP juga ditinjau di tempat lain
manusia.
dalam seri ini [Wu et al.]. Lebih jauh lagi, penjelasan baru-baru ini tentang
kompleks protein yang mengandung PfRH5 dan dua mitra pengikat – protein
2.4. PfRH5
yang berinteraksi dengan PfRH5 (PfRipr) dan antigen pelindung kaya sistein
berlabuh GPI/protein penahan membran PfRH5-PfRipr (PfCyRPA/PfRRMAP)
Dalam beberapa tahun terakhir P. falciparum reticulocyte-binding protein
[98, 99], menyarankan peluang lebih lanjut untuk meningkatkan potensi
homolog 5 (PfRH5) telah muncul sebagai antigen candidate vaksin yang
vaksin – kedua antigen menghasilkan antibodi fungsional saja [82,98-100],
menjanjikan terhadap merozoit tahap darah [74] yang, mirip dengan PfMSP1
dan respons IgG yang diinduksi pada tikus oleh protein PfRH5 dan PfCyRPA
dan PfAMA1, telah dinilai menggunakan standar sel- uji in vitro independen
yang diproduksi di E. coli telah terbukti bersinergi [75, 99].
dari GIA. Antibodi yang diinduksi oleh vaksinasi PfRH5 dalam studi praklinis
in vitro telah terbukti mengatasi dua kesulitan lama yang terkait dengan
antigen merozoit lainnya: pertama, mereka dapat memblokir invasi eritrosit
2.5. PfSERA5
dengan efisiensi tinggi (dengan EC50 lebih rendah dalam hal konsentrasi
antibodi spesifik antigen daripada antigen lain yang diketahui [75]); dan
Satu keluarga protease yang terkait dengan permukaan merozoit dan
kedua, antibodi yang diinduksi oleh vaksin monovalen menghambat silang
diketahui terlibat dalam keluarnya merozoit P. falciparum dari skizon tahap
semua galur P. fal ciparum dan isolat lapangan yang diuji hingga saat ini
darah adalah keluarga multigen besar dari ser ine repeat antigens (SERA)
[74-77]. Khususnya antibodi ini telah dibangkitkan dengan menggunakan
[101.102]. Dari sembilan anggota, PfSERA5 diekspresikan dengan kuat
imunogen PfRH5 full-length, berbeda dengan pekerjaan sebelumnya yang
dalam tahap skizon (sekitar 0,5-1,5% dari total mRNA) [103] dan, bersama
gagal menginduksi antibodi fungsional saat menggunakan fragmen antigen
dengan PfSERA6, tahan terhadap penghapusan dan penting untuk
yang dibuat dalam E. coli [78,79]. Generasi protein PfRH5 full-length terbukti
pertumbuhan parasit [104-106]. Kandidat vaksin berbasis PfSERA5
sangat bermasalah, dan dengan demikian hasil awal yang menjanjikan terbukti menginduksi antibodi yang
dicapai dengan menggunakan imunisasi vektor virus [74], dimana antigen
baik terlindung dari infeksi stadium darah in vivo [107] atau menghambat
diekspresikan in situ dari sel otot yang terinfeksi virus [80]; lihat juga Ewer
pertumbuhan parasit in vitro [108.109]. Protein rekombinan yang dibuat dari
dkk. dalam seri ulasan ini. Sejak saat itu, kemajuan substansial telah dibuat domain terminal-N PfSERA5 telah terbukti imunogenik dan menimbulkan
dengan laporan keberhasilan produksi protein PfRH5 panjang penuh dari
antibodi yang menghambat invasi eritrosit dan replikasi parasit in vitro dan
berbagai sistem ekspresi heterolog termasuk sel HEK293 mamalia [81], E.
pada model hewan; serta berkorelasi terbalik dengan kepadatan parasit dan/
coli [77,82], sel serangga yang terinfeksi baculovirus [83,84 ], gandum [85],
atau gejala malaria dalam studi sero-epidemiologis di Uganda dan Kepulauan
dan garis sel stabil Drosophila S2 [86], tetapi terutama bukan sistem berbasis
Solomon (diulas dalam [110]). Masih merupakan tantangan untuk menjelaskan
ragi.
peran pasti dari PfSERA5 tetapi penghambat selektif subtilisin seperti serin
protease subtilase 1 (PfSUB1), enzim yang terlibat dalam pemrosesan
PfSERA5, telah terbukti menghambat jalan keluar merozoit dan pematangan
Produksi antigen PfRH5 dalam sel mamalia menyebabkan identifikasi
parasit [111 –115]. Pentingnya temporal yang ketat, namun langkah-langkah
reseptor permukaan sel darah merahnya, basigin, yang dengannya ia
pemrosesan PfSERA5 yang ekstensif tetap harus dipahami sepenuhnya.
membentuk interaksi kritis yang tidak berlebihan selama invasi [87]. Gen
Dalam beberapa penelitian, selain proteolisis [116], beberapa peran regulasi
PfRH5 juga refrakter terhadap penghapusan genetik [78,88], menegaskan
(fungsi seperti pendamping atau pengenalan dan pengikatan substrat) juga
sifat esensial dari fungsinya, namun, dalam konteks infeksi alami, PfRH5
telah disarankan [114.117]. Sebuah "smoke screen" imunologis atau
tampaknya tidak menjadi target dominan dari respon imun yang didapat
pemblokiran jalur komplemen juga dimungkinkan [118.119].
secara alami [74, 89-91]. Konservasi urutan PfRH5 tingkat tinggi dikaitkan
dengan tekanan kekebalan alami tingkat rendah, tetapi juga kendala
fungsional terkait dengan pengikatan basigin. Substitusi asam amino minimal
Kandidat vaksin SE36 adalah bentuk rekombinan dari domain terminal-N
dalam akun PfRH5 untuk hilangnya pengikatan basigin dan/atau tropisme sel
PfSERA5 tanpa pengulangan poliserin.
darah merah inang (terkait dengan pengikatan basigin ortolog dari spesies
Dinyatakan dalam E. coli, ada dua produk di bawah uji klinis: BK-SE36
lain), menunjukkan antigen mungkin tidak mudah lolos dari tekanan imun
dengan gel aluminium hidroksida [120] dan iterasi baru-baru ini, yang terdiri
yang diinduksi vaksin [88,92,93].
dari BK-SE36 dan agonis TLR9 CpG (BK SE36/CpG) [121]. Vaksin malaria
BK-SE36 menunjukkan profil keamanan yang baik pada pria dewasa
Baru-baru ini kemanjuran tingkat tinggi dilaporkan untuk pertama kalinya
Jepang dan pada populasi yang terpajan malaria di Uganda berusia 6–>20
melawan tantangan tahap darah regangan heterolog yang ketat dalam a in
tahun.
vivo Aotus monkey-P. model tantangan falciparum, setelah vaksinasi dengan
Efek samping lokal sebanding dengan vaksin berbasis tawas lainnya: indurasi,
vektor virus atau protein PfRH5 yang dihasilkan dari sel HEK293 mamalia
nyeri tekan, nyeri, pembengkakan, eritema dan kemerahan dilaporkan [120].
[94]. Perlindungan sangat berkorelasi dengan konsentrasi antibodi IgG
Analisis imunogenisitas menunjukkan bahwa serokonversi tinggi dicapai
serum anti-PfRH5
dengan vaksinasi 1 mL BK-SE36 (setara dengan 100 g
Machine Translated by Google
SJ Draper dkk. / Vaksin 33 (2015) 7433–7443
protein SE36 dan gel aluminium hidroksida 1 mg) pada orang dewasa Jepang
sehat yang naif malaria dan pada individu dengan antibodi anti-SE36 yang
sudah ada sebelumnya pada populasi yang terpapar malaria [120]. Serokonversi
yang rendah pada orang dewasa yang terpajan malaria dapat diinterpretasikan
sebagai imunotoleransi pada kelompok usia ini, seperti yang diamati pada uji
klinis lainnya [122.123]. Namun demikian, imunogenisitas sangat tinggi pada
kelompok usia 6-10 tahun di Uganda. Dalam analisis tambahan dari tindak lanjut
studi Fase Ib, vaksinasi dengan BK-SE36 terbukti memberikan lebih dari 70%
perlindungan terhadap malaria simtomatik selama satu tahun [120]. Perubahan
titer antibodi dan dinamika infeksi malaria juga menunjukkan bahwa titer antibodi
terhadap SE36 ditingkatkan setelah episode infeksi alami, setidaknya untuk
individu di mana penggandaan titer antibodi dari titer pra-vaksinasi diamati Yagi,
Horii et al. (tidak dipublikasikan). Selain itu, analisis keragaman allelehaplotype
serum dan frekuensi haplotype serupa antara isolat parasit dari vaksin yang
terinfeksi dan kelompok kontrol (Arisue et al., data tidak dipublikasikan). Yang
penting, tidak seperti kandidat vaksin tahap darah lainnya, daerah terminal-N
yang memiliki epitop penghambat secara intrinsik tidak terstruktur [119],
sehingga struktur tersier yang ketat mungkin tidak diperlukan untuk memperoleh
antibodi pelindung. Studi lebih lanjut menggunakan adjuvant CpG untuk
meningkatkan imunogenisitas antigen dalam uji klinis Fase Ia (Horii et al., tidak
dipublikasikan), dan pengujian efikasi Fase II formal dari kandidat SE36 akan
ditunggu-tunggu.
2.6. PfGLURP, PfMSP3 dan Pfs48/45
Upaya lebih lanjut di lapangan telah difokuskan pada antigen merozoit P.
falciparum protein kaya glutamat (PfGLURP) dan PfMSP3, baru-baru ini
dikombinasikan dengan antigen gametosit Pfs48/45.
Pemilihan antigen target dan desain vaksin subunit ini dipandu oleh pengamatan
yang dibuat dari studi kekebalan yang didapat secara alami (NAI), bioassay
fungsional in vitro dan penilaian dalam studi praklinis/klinis. Ekspresi dari dua
kandidat vaksin subunit rekombinan sampai saat ini bergantung pada
penggunaan Lactococcus lactis (umumnya dikenal sebagai organisme yang
aman atau 'GRAS'). Ini termasuk GMZ2 (gabungan dari PfGLURP dan PfMSP3)
yang menargetkan tahap darah aseksual dan bertujuan untuk mengurangi
beban parasit untuk memberikan perlindungan terhadap malaria klinis, dan baru-
baru ini Pfs48/45, yang ditujukan untuk menargetkan perkembangan seksual
parasit di dalam tubuh. nyamuk dan dengan demikian berusaha untuk
mengurangi penularan parasit.
GMZ2 adalah protein hibrida [124] yang terdiri dari domain yang dilestarikan
dari dua antigen tahap darah aseksual dari P. falciparum – GLURP27–500 dan
MSP3212–380 [125.126], yang bertujuan untuk meniru komponen patogen yang
menginduksi pramunisi, keadaan NAI terhadap P .falciparum malaria [127].
Komponen PfGLURP dan PfMSP3 dari GMZ2 dipilih untuk digabungkan sebagai
protein hibrida berdasarkan serangkaian studi imuno-epidemiologis dari
pengaturan epidemiologis yang beragam secara geografis [128-133] dengan
beberapa sinergi yang diamati antara antibodi yang terjadi secara alami terhadap
kedua antigen [132] ; studi in vitro fungsional [133,134]; dan studi genetik
populasi anak-anak yang terpapar malaria [135].
Khususnya pemilihan kandidat antigen ini diprioritaskan berdasarkan kemampuan
antibodi spesifik antigen untuk memperoleh penghambatan seluler yang
bergantung pada antibodi (ADCI) dalam hubungannya dengan monosit, sebagai
lawan dari netralisasi bebas sel dalam pengujian GIA seperti yang digunakan
untuk menilai vaksin berdasarkan PfMSP1, PfAMA1 dan PfRH5. Pengembangan
klinis GMZ2 telah difokuskan pada penggunaan formulasi teradsorpsi Alhidrogel
(tawas) yang telah terbukti aman dan ditoleransi dengan baik dalam studi
toksikologi praklinis [136]. Formulasi GMZ2/tawas ini telah diuji dalam tiga studi
Fase Ia/b pada (i) orang dewasa Jerman yang belum pernah terkena malaria
[137]; (ii) orang dewasa Gabon yang kebal sebagian [138]; dan (iii) anak-anak
Gabon berusia 1-5 tahun [139]. Semua uji coba ini menunjukkan GMZ2/tawas
aman, dapat ditoleransi dengan baik, dan imunogenik. Baru-baru ini, ditunjukkan
bahwa formulasi GMZ2/alum memunculkan titer antibodi pada manusia yang
7437
setara dengan yang diperoleh setelah bertahun-tahun terpapar alami [140]. Oleh
karena itu diputuskan untuk menguji formulasi GMZ2/tawas dalam uji coba Fase
IIb multicenter pada anak-anak Afrika untuk menilai keamanan, tolerabilitas dan
kemanjuran pada populasi target. Hasil dari uji coba ini ditunggu.
Protein Pfs48/45 diekspresikan selama perbedaan seksual parasit ke dalam
gametosit [141] dan terdiri dari domain kaya sistein dengan ikatan disulfida
ganda. Ini merupakan epitop sel B konformasi berbeda yang dikenali oleh
beberapa mAb dengan aktivitas pemblokiran transmisi (TBA) [142]. Selama
perkembangannya di inang manusia, gametosit tetap berada di dalam eritrositik
dan relatif terlindung dari efek sistem imun. Namun, begitu berada di dalam usus
tengah nyamuk, parasit berkembang menjadi gamet ekstra-eritrositik,
mengekspos Pfs48/45 pada permukaannya, di mana antigen dapat ditargetkan
oleh antibodi dan komponen lain dari darah[141]. Antibodi anti-Pfs48/45 yang
didapat secara alami terdapat pada populasi endemik, dan kemunculan antibodi
ini dikaitkan dengan TBA saat diuji dalam uji pemberian makanan membran
standar (SMFA)
[143–146]. Mengatasi tantangan yang terkait dengan pembuatan kembali
konformasi asli Pfs48/45 [147-154], baru-baru ini mengarah pada produksi
fragmen 10C terminal karboksi dari Pfs48/45 (mengandung tiga epitop yang
diketahui untuk anti bodi pemblokiran transmisi) sebagai chimera dengan
wilayah N-terminal R0 dari PfGLURP [155]. Protein chimeric yang dihasilkan ini
menimbulkan antibodi penghambat yang luas terhadap tahap aseksual dan
transmisi P. fal ciparum. Varian lebih lanjut dengan wilayah 10C terpotong
sekarang sedang dieksplorasi dan menunjukkan harapan dalam hal peningkatan
hasil dan induksi antibodi fungsional pada tikus [156]. Vaksin kombinasi dengan
antigen dari tahap aseksual dan penularan dapat memberikan perlindungan
langsung terhadap penyakit klinis dan manfaat tidak langsung dengan
mengurangi penyebaran parasit dalam populasi.
Penilaian masa depan manfaat pendekatan subunit multi-tahap seperti itu pada
manusia akan menjadi fokus utama penelitian.
2.7. Pfs25
Pfs25, antigen permukaan 25-kDa dari zigot dan ookinet saat ini merupakan
kandidat vaksin penghambat transmisi (TBV) yang paling berkembang dan satu-
satunya yang telah diuji dalam uji klinis pada manusia [157], bersama dengan
ortolognya Pvs25 dari P. vivax [158]. Antibodi anti-Pfs25 yang diinduksi pada
manusia setelah vaksinasi dengan protein Pfs25 terlarut dalam Montanide ISA51
berfungsi dalam SMFA ex vivo dan secara signifikan menghambat perkembangan
strain laboratorium dan isolat lapangan (dari donor gametosit) P. falciparum
[158].
Sampai saat ini Pfs25 telah berhasil diproduksi dalam berbagai sistem
ekspresi sebagai protein larut tidak seperti target pra-fertilisasi kaya sistein
(Pfs48/45 dan Pfs230 wilayah C) yang telah terbukti lebih sulit untuk diekspresikan
dalam sistem heterolog [157]. Antibodi TBAof terhadap Pfs25 biasanya
berkorelasi dengan titer antibodi, dan pada manusia konsentrasi absolut IgG
spesifik anti-Pfs25 yang diperlukan untuk mencapai pemblokiran yang signifikan
adalah tinggi (86 g/mL IC50 dalam SMFA) [159]. Untuk mencapai titer antibodi
yang tinggi pada manusia, kandidat vaksin kemungkinan besar akan
membutuhkan bahan pembantu kimia yang kuat dan/atau platform pengiriman
yang sangat imunogenik.
Bahan pembantu kimia yang paling kuat dapat menyebabkan tingkat
reaktogenisitas yang tidak dapat diterima, seperti yang dilaporkan dalam uji
klinis Fase Ia dari formulasi Pfs25-Montanide ISA51 yang dapat larut [158]. Uji
coba calon vaksin di masa depan dengan adjuvant terkemuka lainnya dalam
pengembangan klinis, seperti AS01B atau GLA-SE, diharapkan akan
menunjukkan profil reaktogenisitas yang dapat diterima.
Ada minat substansial baru-baru ini dalam mengembangkan platform
pengiriman yang ditingkatkan untuk protein Pfs25 baik dengan mengonjugasikan
Pfs25 ke protein pembawa atau menampilkan Pfs25 pada VLP. Pfs25 terlarut
telah diproduksi di E. coli setelah harmonisasi kodon [160],
Machine Translated by Google
7438 SJ Draper dkk. / Vaksin 33 (2015) 7433–7443
sistem bebas sel gandum [161], sel HEK293 mamalia Nikolaeva, Biswas et al.
(tidak dipublikasikan), nabati N. benthamiana [162] dan Chlamydomonas reinhardtii
[163], dan dalam ragi (P. pastoris dan S. cerevisiae) [164.165]. Sampai saat ini,
protein
yang diproduksi dalam ragi adalah yang terbaik dan yang diuji dalam uji
klinis manusia [158].
Pfs25 telah terkonjugasi ke dirinya sendiri [166], pengulangan NANP dari
PfCSP [167], atau ke protein pembawa seperti konjugasi kovalen ke kompleks
protein membran luar (OMPC) dari Neisseria meningitides [168], exoprotein A dari
Pseudomonas aeruginosa (EPA) [ 169] dan subunit toksin kolera B [170]. Studi di
Oxford baru-baru ini menggabungkan Pfs25 ke IMX313, sebuah teknologi
heptamerisasi protein [73,171], yang mengarah pada ekspresi nanopartikel di P.
pastoris dan secara signifikan meningkatkan titer antibodi dan TBA dalam studi
praklinis Lee, Biswas et al. (tidak dipublikasikan). Memang, sebagian besar upaya
ini telah menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam titer antibodi anti-Pfs25
dan TBA. Dalam studi di mana Pfs25 terkonjugasi ke OMPC, hasilnya sangat
menggembirakan karena respons antibodi pada kera bertahan pada tingkat tinggi
selama lebih dari 18 bulan [168] – atribut yang sangat diinginkan untuk vaksin apa
pun yang berusaha memblokir penularan malaria untuk waktu yang lama. .
Konjugat
Pfs25-EPA yang diformulasikan dengan gel Alhydro kini telah diuji pada
sukarelawan dewasa yang belum pernah terkena malaria di AS, dengan perluasan
uji coba lapangan Fase Ib di Mali yang sedang berlangsung. Baru-baru ini, sebuah
studi klinis telah dimulai di AS untuk menilai kombinasi vaksin ini dengan vaksin lain
yang terdiri dari EPA terkonjugasi ke wilayah antigen gametosit Pfs230
(Clinicaltrials.gov NCT02334462). Institut Fraunhofer juga telah mengembangkan
VLP dengan fusi Pfs25 ke protein selubung virus mosaik Alfalfa, yang
diekspresikan dalam N. benthamiana, yang saat ini juga sedang diuji pada
manusia.
Hasil uji klinis terbaru dari konjugat berbasis Pfs25 ini sangat ditunggu-tunggu.
3. Penutup
Pengembangan vaksin yang sangat efektif melawan parasit Plas modium telah
terbukti sangat menantang, tetapi subunit protein/adjuvant sampai saat ini telah
menyediakan setidaknya satu produk yang sebagian berkhasiat berdasarkan antigen
PfCSP dalam bentuk RTS,S/AS01B [8] . Kandidat vaksin protein terhadap tar lain
terbukti mengecewakan dalam uji coba kemanjuran Fase IIa/b, tetapi kebutuhan
inovasi yang berkelanjutan telah mendorong banyak kemajuan dalam hal desain
antigen, ekspresi, produksi cGMP, dan pengiriman ke manusia. Hasil kemanjuran
dari uji coba GMZ2 dan SE36 yang sedang berlangsung tetap ditunggu-tunggu;
formulasi dan iterasi yang ditingkatkan dari PfMSP1, PfAMA1, Pfs25 dan PfCelTOS
sedang dalam pengembangan aktif atau dalam uji klinis; dan antigen baru seperti
PfRH5, Pfs230 dan Pfs48/45 antara lain memasuki produksi cGMP atau uji klinis
Fase Ia. Namun demikian, ada kemungkinan bahwa vaksin yang sangat efektif
untuk mencegah kematian, penyakit atau penularan, seperti yang dipersyaratkan
oleh Peta Jalan Teknologi Vaksin Malaria hingga 2030 yang baru-baru ini diperbarui
[172], akan memerlukan strategi baru; dan perkembangan kunci yang mungkin
terlihat dalam waktu dekat diuraikan dalam Kotak 1 Beberapa tahun ke depan
menjanjikan waktu yang menyenangkan karena kandidat, formulasi, dan
pendekatan baru ini dinilai pada manusia.
.
Pernyataan konflik kepentingan
SJD adalah penemu bernama pada aplikasi paten yang mencakup vaksin
berbasis PfRH5, vaksin vektor malaria dan rezim imunisasi. EA adalah penemu
bernama pada aplikasi paten yang berkaitan dengan vaksin berbasis PfMSP1
dan PfCelTOS. TH memegang paten untuk BK-SE36. PS dan LHM ditunjuk
sebagai penemu pada aplikasi paten yang mencakup vaksin berbasis kompleks
PfAMA1– RON2L.
Kotak 1: Perkembangan masa depan yang diantisipasi untuk
vaksin malaria berbasis protein.
• Penemuan Antigen: Antigen kandidat vaksin baru dan menjanjikan dari
parasit tahap sporozoit, merozoit, dan seksual akan ditemukan dari
berbagai pendekatan dengan menggunakan set data “-omic” [5] [Doolan et
al. dalam seri ulasan ini]. Antigen yang dilestarikan, esensial, belum tentu
merupakan target dominan dari kekebalan yang didapat secara alami,
namun rentan terhadap antibodi akan menjadi target yang menarik untuk
vaksin berbasis protein.
• Kombinasi Antigen: Ini akan dieksplorasi secara empiris dan rasional,
berusaha untuk menentukan kombinasi antigen terhadap tahap siklus hidup
yang sama atau multipel yang dapat memberikan manfaat aditif, atau
idealnya sinergis, dalam hal kemanjuran perlindungan [75,181]. • Desain
Imunogen Berbasis Struktur: Pengembangan imunogen berbasis protein
baru akan mendapat manfaat dari pemahaman struktural tentang bagaimana
antibodi manusia berhasil memblokir target parasit mereka. Fokus dapat
bergeser dari target antigen per se ke target 'berbasis epitop', dengan
biologi struktural memandu desain vaksin berbasis peptida yang
ditingkatkan [182]
[Patarroyo ME dkk. kertas pendamping]; atau vaksin berbasis protein,
seperti yang saat ini sedang dieksplorasi untuk patogen virus seperti
HIV, influenza dan RSV [183.184].
• Platform Ekspresi Protein Baru untuk Produksi cGMP: Ada
kemungkinan bahwa sistem ekspresi heterolog baru akan dikembangkan
untuk menghasilkan gen imunogen generasi baru untuk malaria,
melengkapi kemampuan yang ada dalam sistem berbasis bakteri dan ragi.
Platform sel serangga telah dikembangkan untuk PfRH5 dan VAR2CSA
[95], dan platform berbasis sel mamalia telah terbukti sangat berharga
dalam studi praklinis untuk ekspresi protein malaria full-length [81].
• Platform Pengiriman Vaksin Protein yang Lebih Baik: Vaksin berbasis
protein generasi baru akan mengeksplorasi berbagai platform pengiriman
baru yang berupaya meningkatkan imunogenisitas antibodi pada manusia.
Berbagai teknologi berbasis VLP, partikel atau vesikel kemungkinan akan
diuji kemampuannya untuk mengirimkan antigen yang tersusun sebagai
komposisi yang sangat imunogenik. Rezim imunisasi prime-boost modalitas
campuran yang menggabungkan komponen berbasis vektor dan protein
akan berusaha untuk memaksimalkan respons imun seluler dan humoral
[80,185,186]. Pemahaman yang lebih baik tentang respons sel penolong
folikel sel B dan CD4+ [187.188] dapat memandu pengembangan platform
pengiriman vaksin yang dapat meningkatkan puncak dan/atau umur panjang
dari respons antibodi.
• Ajuvan: Pengembangan ajuvan vaksin baru yang sedang berlangsung,
yang dirancang berdasarkan pemahaman yang lebih baik tentang
mekanisme penginderaan imun bawaan, kemungkinan akan diuji dengan
vaksin malaria berbasis protein yang mencari induksi anti-tubuh titer
tinggi.
• Pengembangan Pengujian dan Penilaian Vaksin Kuantitatif:
Pengembangan pengujian in vitro/ex vivo yang sedang berlangsung dan
penilaian hubungannya dengan perlindungan malaria in vivo akan tetap
menjadi fokus penting penelitian. Kemampuan untuk mengukur secara
kuantitatif konsentrasi antibodi spesifik antigen dan aktivitas fungsional
terkaitnya harus memungkinkan untuk memprioritaskan antigen baru yang
secara inheren lebih rentan terhadap antibodi [75,94,159,189], atau definisi
imunogen yang memperoleh respons IgG yang ditingkatkan secara
kualitatif [53 ].
• Model CHMI: Penggunaan model CHMI yang berkelanjutan dalam uji klinis
Fase IIa akan memungkinkan penilaian kemanjuran yang cepat dari
kandidat dan formulasi vaksin protein baru. Vaksin yang menargetkan
tahap
pra-eritrositik sekarang dapat diuji menggunakan model gigitan nyamuk
atau cryopreserved sporozoite (PfSPZ Challenge) [190.191]. Sementara
kemungkinan efek vaksin tahap darah pada parasitemia tingkat tinggi
tidak dapat
Machine Translated by Google
SJ Draper dkk. / Vaksin 33 (2015) 7433–7443
dieksplorasi dalam konteks CHMI untuk alasan keamanan yang jelas [192], upaya yang
sedang berlangsung bertujuan untuk menyempurnakan penggunaan model CHMI tahap
darah [193] untuk menilai dampak vaksin tahap darah baru pada tingkat multiplikasi
parasit (PMR) [194] sebelum diagnosis dengan mikroskop film tebal Payne, Draper et al.
(tidak dipublikasikan). Pendekatan baru lainnya menggunakan model CHMI, termasuk
rezim pengobatan obat sub-kuratif, harus memungkinkan untuk induksi gametosit dan
pengujian vaksin penghambat transmisi P. falciparum. Pengembangan sporozoit
kriopreservasi dan inokula tahap darah sekarang memungkinkan studi CHMI modern
pertama di negara- negara endemik malaria [195] dan akan memungkinkan pengujian
vaksin konsep bukti pada populasi target, termasuk individu dengan tingkat kekebalan
alami yang ada. Pengembangan galur parasit P. falciparum baru untuk CHMI [196.197],
di luar klon galur NF54/3D7 historis, akan memungkinkan penilaian vaksin yang lebih
informatif terhadap parasit heterolog dan isolat yang lebih baru; sementara
pembentukan inokula
tahap darah untuk P. vivax akan memungkinkan perluasan upaya pengujian vaksin
terhadap spesies parasit kedua [198].
Penafian
“Pandangan penulis bersifat pribadi dan tidak dapat ditafsirkan
sebagai kebijakan resmi Departemen Pertahanan atau Angkatan Darat
AS.
Penelitian dilakukan sesuai dengan Undang-Undang Kesejahteraan Hewan dan
undang-undang dan peraturan federal lainnya yang berkaitan dengan hewan dan
eksperimen yang melibatkan hewan dan mematuhi prinsip-prinsip yang dinyatakan
dalam Panduan untuk Perawatan dan Penggunaan Hewan Laboratorium,
Publikasi NRC, edisi 1996.”
Ucapan Terima Kasih
SJD adalah Jenner Investigator, Penerima Hadiah Penelitian Lister Institute dan
Anggota Pengembangan Karir Dewan Riset Medis Inggris (MRC) [G1000527;
Beasiswa ini didanai bersama oleh MRC Inggris dan Departemen Pembangunan
Internasional (DFID) Inggris di bawah perjanjian Concordat MRC/DFID]. EA
mengakui pendanaan dari US Military Infectious Diseases Research Program
(MIDRP) dan US Agency for International Development (USAID) melalui
Interagency Agreement (IAA).
TH mengakui pendanaan dari Grant-in-Aid for Scientific Research (A) [hibah
nomor 24249024] dari Kementerian Pendidikan, Kebudayaan, Olahraga, Sains
dan Teknologi Jepang; dan Dana Teknologi Inovatif Kesehatan Global [GHIT RFP
2013-001]. LHM dan PS didukung oleh Intramural Research Program of the
Division of Intramural Research, National Institute of Allergy and Infectious
Diseases, National Institutes of Health, USA; dan juga mengakui dukungan dari
USAID. MT mengakui pendanaan dari EU FP7 Seventh Framework Program
Theme
Health-2009-2.3.2-5 [hibah 242079]; Dewan Denmark untuk penelitian Strategis
[hibah 13127]; dan Kemitraan Uji Klinis Negara-negara Eropa dan Berkembang
(EDCTP) [hibah IP.2007.3110.001]. SB adalah NDM Leadership Fellow dan
Junior Research Fellow dari St Catherine's College, Universitas Oxford.
Referensi
[1] Bukit AV. Vaksin terhadap malaria. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci
2011;366(Oktober (1579)):2806–14.
[2] Mehlin C, Boni E, Buckner FS, Engel L, Feist T, Gelb MH, dkk . Ekspresi
heterolog protein dari Plasmodium falciparum: hasil dari 1000 gen .
Mol Biochem Parasitol 2006;148(Agustus (2))::144–60.
[3] Coler RN, Carter D, Friede M, Reed SG. Ajuvan untuk vaksin malaria .
Parasit Immunol 2009;31(September (9))::520–8.
[4] Langhorne J, Ndungu FM, Sponaas AM, Marsh K. Kekebalan terhadap malaria:
lebih banyak pertanyaan daripada jawaban. Nat Immunol 2008;9(Juli (7)):725–32.
7439
[5] Koppel RL. Vaksinasi dengan genom : tugas Sisyphean ? Tren Parasit
2009;25(Mei (5))::205–12.
[6] Birkett AJ, Moorthy VS, Loucq C, Chitnis CE, Kaslow DC. R&D vaksin malaria
dalam Dekade Vaksin: terobosan, tantangan , dan peluang.Vaksin 2013;31(April
(Suppl. 2)):B233–43.
[7] Casares S, Brumeanu TD, Richie TL. Vaksin malaria RTS,S . Vaksin
2010;28(Juli (31)):4880–94.
[8] Rts SCTP. Kemanjuran dan keamanan vaksin malaria RTS , S/AS01 dengan
atau tanpa dosis booster pada bayi dan anak - anak di Afrika: hasil akhir dari
uji coba fase 3, secara acak, terkontrol . Lancet 2015;386(Juli (9988)):31–45.
[9] Cohen J, Nussenzweig V, Nussenzweig R, Vekemans J, Leach A. Dari protein
circumsporozoite ke RTS , S/AS kandidat vaksin . Vaksin Hum 2010;6(Januari
(1)):90– 6.
[10] Ballou WR. Pengembangan kandidat vaksin malaria RTS , S : tantangan dan pelajaran
. Parasite Immunol 2009;31(September (9)):492–500.
[11] Doolan DL, Southwood S, Freilich DA, Sidney J, Graber NL, Shatney L, dkk .
Identifikasi antigen Plasmodium falciparum dengan analisis antigenik data genomik
dan proteomik . _ Proc Natl Acad Sci USA 2003;100(Agustus (17)): 9952–7.
[12] Kariu T, Ishino T, Yano K, Chinzei Y, Yuda M. CelTOS protein malaria baru yang
memediasi penularan ke nyamuk dan inang vertebrata . Mol Microbiol
2006;59(Maret (5)):1369–79.
[13] Bergmann-Leitner ES, Mease RM, De La Vega P, Savranskaya T, Polhemus M,
OckenhouseC, et al.Imunisasi dengan antigen pra-eritrositikCelTOS dari
Plasmodium falciparum memunculkan perlindungan lintas spesies terhadap
tantangan heterolog dengan Plasmodium berghei. PLoS ONE 2010;5(8):e12294.
[14] Bergmann-Leitner E, Li Q, Caridha D, O'Neill MT, Ockenhouse CF, Hickman M, dkk
. Mekanisme imun protektif terhadap bentuk pra-eritrositik Plasmodium berghei
bergantung pada antigen target . Uji Coba Vaksin 2014;3:
6–10.
[15] Rubah CB, Baldwin SL, Vedvick TS, Angov E, Reed SG. Efek pada
imunogenisitas dengan formulasi vaksin formalaria adjuvant berbasis
emulsi.ClinVaccin Immunol 2012;19(Oktober (10))::1633–40.
[16] Longley RJ, Salman AM, Cottingham MG, Ewer K, Janse CJ, Khan SM, dkk .
Penilaian komparatif vektor vaksin yang mengkode sepuluh antigen malaria
mengidentifikasi dua kandidat pelindung tahap hati . Rep Sci 2015;5:11820.
[17] Ferraro B, Talbott KT, Balakrishnan A, Cisper N, Morrow MP, Hutnick NA, dkk .
Menginduksi respons humoral dan seluler terhadap beberapa sporozoit dan antigen
malaria stadium hati menggunakan DNA plasmid eksogen . Infect Imun
2013;81(Oktober (10)):3709–20.
[18] Voepel N, Boes A, Edgue G, Beiss V, Kapelski S, Reimann A, dkk . Antigen kandidat
vaksin malaria yang menargetkan tahap pra-eritrositik Plasmodium falciparum yang
diproduksi pada tingkat tinggi pada tanaman . Biotechnol J 2014;9(November
(11)):1435– 45.
[19] Bannister LH, Hopkins JM, Dluzewski AR, Margos G, Williams IT, Blackman MJ, dkk .
Plasmodium falciparum apical membrane antigen 1 (PfAMA-1) ditranslokasikan
dalam mikronema sepanjang mikrotubulus subpelikular selama perkembangan
merozoit . J Cell Sci 2003;116(September (Pt 18)):3825–34.
[20] Srinivasan P, Abraham EG, Ghosh AK, Valenzuela J, Ribeiro JM, Dimopoulos G, dkk .
Analisis transkriptom Plasmodium dan Anopheles selama diferensiasi ookista . _ J
Biol Chem 2004;279(Februari (7)):5581–7.
[21] Silvie O, Franetich JF, Charrin S, Mueller MS, Siau A, Bodescot M, dkk . Peran
antigen membran apikal 1 selama invasi hepatosit oleh sporozoit Plasmodium
falciparum . J Biol Chem 2004;279( 10 Maret)):9490–6.
[22] Remarque EJ, Faber BW, Kocken CH, Thomas AW. Antigen membran apikal 1:
kandidat vaksin malaria sedang ditinjau. Tren Parasitol 2008;24(Februari (2)):74–84.
[23] Hodder AN, Kru PE, Anders RF. Spesifisitas respon antibodi pelindung terhadap
antigen membran apikal 1. Infect Immun 2001 ; 69(Mei (5)):3286–94 .
[24] Marshall VM, Zhang L, Anders RF, Coppel RL. Keanekaragaman vaksin candi date
AMA - 1 dari Plasmodium falciparum. Mol Biochem Parasitol 1996;77(April (1)):109–13.
[25] Bai T, Becker M, Gupta A, Strike P, Murphy VJ, Anders RF, dkk . Struktur AMA1 dari
Plasmodium falciparum mengungkapkan pengelompokan polimorfisme yang
mengelilingi kantong hidrofobik yang dilestarikan . Proc Natl Acad Sci US A
2005;102(September (36)):12736–41.
[26] Kennedy MC, Wang J, Zhang Y, Miles AP, Chitsaz F, Saul A, dkk . Studi in vitro
dengan antigen membran apikal Plasmodium falciparum rekombinan 1 (AMA1 ) :
produksi dan aktivitas vaksin AMA1 dan generasi respons multialel . Infect Imun
2002;70(Desember (12)):6948–60.
[27] Penyembuh J, Murphy V, Hodder AN, Masciantonio R, Gemmill AW, Anders RF, dkk .
Polimorfisme alelik dalam antigen-1 membran apikal bertanggung jawab untuk
menghindari penghambatan yang diperantarai antibodi pada Plasmodium
falciparum. Mikrobiol Mol 2004;52(April (1))::159–68.
[28] Stowers AW, Kennedy MC, Keegan BP, Saul A, Long CA, Miller LH. Vaksinasi
monyet dengan antigen 1 membran apikal Plasmodium falciparum rekombinan
memberikan perlindungan terhadap malaria stadium darah . Infect Immun
2002;70(Desember (12)):6961–7.
[29] Dutta S, Sullivan JS, Grady KK, Haynes JD, Komisar J, Batchelor AH, dkk .
Titer antibodi yang tinggi terhadap antigen -1 membran apikal diperlukan untuk
melindungi terhadap malaria dalam model Aotus . PLoS ONE 2009;4(12):e8138.
[30] Mahdi Abdel Hamid M, Remarque EJ, van Duivenvoorde LM, van der Werff N,
Walraven V, Faber BW, dkk . Vaksinasi dengan Plasmodium knowlesi AMA1 yang
diformulasikan dalam co-vaksin adjuvant baru HT melindungi terhadap tantangan
tahap darah di kera rhesus . PLoS ONE 2011;6(5):e20547.
Machine Translated by Google
7440
SJ Draper dkk. / Vaksin 33 (2015) 7433–7443
[31] Spring MD, Cummings JF, Ockenhouse CF, Dutta S, Reidler R, Angov E, dkk .
Studi fase 1/2a dari kandidat vaksin malaria antigen membran apikal 1 (AMA-1)
yang diberikan dalam sistem adjuvant AS01B atau AS02A . PLoS ONE
2009;4(4):e5254.
[32] Duncan CJ, Sheehy SH, Ewer KJ, Douglas AD, Collins KA, Halstead FD, dkk .
Dampak pada tingkat multiplikasi parasit malaria pada sukarelawan yang terinfeksi
dari vaksin protein-in-adjuvant AMA1 -C1/Alhydrogel+CPG 7909. PLoS ONE
2011;6(7):e22271.
[33] Sheehy SH, Duncan CJ, Elias SC, Choudhary P, Biswas S, Halstead FD, dkk .
Vaksin malaria tahap darah bervektor ChAd63-MVA yang menargetkan MSP1
dan AMA1: penilaian kemanjuran terhadap tantangan gigitan nyamuk pada
manusia . Mol Ada 2012;20(Desember (12)):2355–68.
[34] Ouattara A, Mu J, Takala-Harrison S, Saye R, Sagara I, Dicko A, dkk .
Kurangnya kemanjuran spesifik alel dari vaksin malaria AMA1 bivalen . Malar J
2010;9:175.
[35] Thera MA, Doumbo OK, Coulibaly D, Laurens MB, Ouattara A, Kone AK, dkk .
Uji coba lapangan untuk menilai vaksin malaria stadium darah . N Engl J Med
2011;365(September (11)):1004–13.
[36] Chuang I, Sedegah M, Cicatelli S, Spring M, Polhemus M, Tamminga C, dkk .
DNA prime/adenovirus boost vaksin malaria yang mengkode P. falciparum CSP dan
AMA1 menginduksi perlindungan steril yang terkait dengan imunitas yang diperantarai sel
. PLOS ONE 2013;8(2):e55571.
[37] Sedegah M, Hollingdale MR, Farooq F, Ganeshan H, Belmonte M, Kim Y, dkk .
Kekebalan steril terhadap malaria setelah imunisasi DNA prime/adenovirus boost
dikaitkan dengan memori efektor sel CD8 + T yang menargetkan epitop AMA1 kelas
I. PLOS ONE 2014;9(9):e106241.
[38] Laurens MB, Thera MA, Coulibaly D, Ouattara A, Kone AK, Guindo AB, dkk .
Keamanan yang diperpanjang , imunogenisitas , dan kemanjuran vaksin malaria
stadium darah pada anak- anak Mali : tindak lanjut 24 bulan dari uji coba fase 2
acak tersamar ganda . PLOS ONE 2013;8(11):e79323.
[39] Remarque EJ, Faber BW, Kocken CH, Thomas AW. Pendekatan imunisasi yang
mencakup keragaman dengan antigen membran apikal Plasmodium falciparum 1
menginduksi pengenalan alel yang lebih luas dan respons penghambatan
pertumbuhan pada kelinci. Infect Immun 2008;76(Juni (6)):2660–70.
[40] Dutta S, Dlugosz LS, Clayton JW, Pool CD, Haynes JD, Gasser RA, 3rd, dkk
. Mutagenesis alanin dari cluster residu lolos antigenik primer , c1 , dari
antigen membran apikal 1. Infect Immun 2010;78(Februari (2)): 661–71 .
[41] Miura K, Herrera R, Diouf A, Zhou H, Mu J, Hu Z, dkk . Mengatasi spesifisitas
alelik dengan imunisasi dengan lima bentuk alelik antigen membran apikal
Plasmodium falciparum 1. Infect Immun 2013;81(Mei (5)):1491–501 .
[42] Dutta S, Dlugosz LS, Drew DR, Ge X, Ababacar D, Rovira YI, dkk . Mengatasi
keragaman antigenik dengan meningkatkan imunogenisitas epitop yang dilestarikan
pada kandidat vaksin malaria antigen membran apikal - 1. PLoS Pathog
2013;9(12):e1003840.
[43] Terheggen U, Drew DR, Hodder AN, Cross NJ, Pengunjung CK, Barry AE, dkk .
Keragaman antigen yang terbatas dari membran apikal Plasmodium falciparum anti
gen 1 mendukung pengembangan vaksin multi-alel yang efektif . BMC Med
2014;12(Oktober (1))::183.
[44] Harris KS, Adda CG, Khore M, Drew DR, Valentini-Gatt A, Fowkes FJ, dkk .
Penggunaan imunodampening untuk mengatasi keragaman pada vaksin malaria
dapat menurunkan antigen membran apikal 1. Infect Immun 2014 ;82(November
(11)): 4707–17 .
[45] Lamarque M, Besteiro S, Papoin J, Roques M, Vulliez-Le Normand B, Morlon-Guyot
J, dkk . Interaksi RON2-AMA1 adalah langkah penting dalam memindahkan invasi
yang bergantung pada persimpangan oleh parasit apicomplexan . PLoS Pathog
2011;7(2):e1001276.
[46] Srinivasan P, Beatty WL, Diouf A, Herrera R, Ambroggio X, Moch JK, dkk .
Pengikatan protein Plasmodium merozoite RON2 dan AMA1 memicu komitmen
untuk invasi . _ Proc Natl Acad Sci USA 2011;108(Agustus (32))::13275–80.
[47] Tonkin ML, Roques M, Lamarque MH, Pugniere M, Douguet D, Crawford J, dkk .
Invasi sel inang oleh parasit apicomplexan : wawasan dari struktur bersama AMA1
dengan peptida RON2 . Sains 2011;333(Juli (6041)):463–7.
[48] Giovannini D, Spath S, Lacroix C, Perazzi A, Bargieri D, Lagal V, dkk . Peran
independen antigen membran apikal 1 dan protein leher rhoptry selama invasi sel
inang oleh apicomplexa . Mikroba Inang Sel 2011;10(Desember (6))::591–602.
[49] Bargieri DY, Andenmatten N, LagalV, Thiberge S, Whitelaw JA, Tardieux I, dkk .
Antigen membran apikal 1 memediasi perlekatan parasit apicomplexan tetapi dapat
diabaikan untuk invasi sel inang . Nat Commun 2013;4:2552.
[50] Harvey KL, Yap A, Gilson PR, Cowman AF, Crabb BS. Wawasan dan
kontroversi tentang peran ligan invasi apikompleks utama , Antigen Membran
Apikal 1. Int J Parasitol 2014 ;44(Oktober ( 12)):853–8 .
[51] Coley AM, Gupta A, Murphy VJ, Bai T, Kim H, Foley M, dkk . Struktur antigen
malaria AMA1 dalam kompleks dengan antibodi penghambat pertumbuhan . PLoS
Pathog 2007;3(September (9))::1308–19.
[52] Collins CR, Withers-Martinez C, Hackett F, Blackman MJ. Antibodi penghambat
menghambat interaksi antara komponen mesin invasi malaria . _ _ _ PLoS Pathog
2009;5(Januari (1)):e1000273.
[53] Srinivasan P, Ekanem E, Diouf A, Tonkin ML, Miura K, Boulanger MJ, dkk .
Imunisasi dengan kompleks protein fungsional yang diperlukan untuk invasi eritrosit
melindungi terhadap malaria yang mematikan . Proc Natl Acad Sci US A 2014;111(
28 Juli))::10311–6.
[54] Fowkes FJ, Richards JS, Simpson JA, Beeson JG. Hubungan antara antibodi anti -
merozoit dan kejadian malaria Plasmodium falciparum : tinjauan sistematis dan meta
-analisis . PLoS Med 2010;7(1):e1000218.
[55]
Goodman AL, Draper SJ. Vaksin malaria tahap darah – kemajuan terkini dan tantangan masa depan . Ann
Trop Med Parasitol 2010;104(April (3))::189–211.
[56] Ballou WR, Arevalo-Herrera M, Carucci D, Richie TL, Corradin G, Diggs C, dkk
. Update perkembangan klinis kandidat vaksin malaria . _ _ Am J Trop Med
Hyg 2004;71(Agustus (2 Suppl.)):239–47.
[57] Schwartz L, Brown GV, Genton B, Moorthy VS. Tinjauan proyek klinis vaksin
malaria berdasarkan tabel pelangi WHO . _ _ Malar J 2012;11:11.
[58] Genton B, Al-Yaman F, Betuela I, Anders RF, Saul A, Baea K, dkk . Keamanan dan
imunogenisitas vaksin malaria stadium darah tiga komponen (MSP1, MSP2 ,
RESA) terhadap Plasmodium falciparum pada anak-anak Papua Nugini .
Vaksin 2003;22(Desember (1)):30–41.
[59] Ogutu BR, Apollo OJ, McKinney D, Okoth W, Siangla J, Dubovsky F, dkk .
Vaksin malaria tahap darah yang memunculkan konsentrasi antibodi spesifik antigen
tinggi tidak memberikan perlindungan kepada anak kecil di Kenya Barat . PLoS ONE
2009;4(3):e4708.
[60] Otsyula N, Angov E, Bergmann-Leitner E, Koech M, Khan F, Bennett J, dkk .
Hasil dari studi Tahap 1 tandem mengevaluasi keamanan , reaktogenisitas dan
imunogenisitas antigen kandidat vaksin Plasmodium falciparum FVO merozoite
surface protein - 1 ( MSP1 (42)) yang diberikan secara intramuskular dengan sistem
adjuvant AS01. Malar J 2013;12:29.
[61] Ellis RD, Martin LB, Shaffer D, Long CA, Miura K, Fay MP, dkk . Uji coba fase 1
vaksin stadium darah Plasmodium falciparum MSP1 (42) -C1 /Alhydrogel dengan dan
tanpa CPG 7909 pada orang dewasa yang naif malaria . PLoS ONE
2010;5(1):e8787.
[62] Ellis RD, Wu Y, Martin LB, Shaffer D, Miura K, Aebig J, dkk . Studi fase 1 pada
orang dewasa naif malaria dari BSAM2/Alhydrogel(R)+CPG 7909, vaksin tahap
darah terhadap malaria P. falciparum . PLoS ONE 2012;7(10):e46094.
[63] Biswas S, Choudhary P, Elias SC, Miura K, Milne KH, de Cassan SC, dkk .
Penilaian respons imun humoral terhadap antigen malaria tahap darah setelah
imunisasi ChAd63 -MVA , infeksi malaria manusia yang terkontrol dan paparan
alami . PLOS ONE 2014;9(9):e107903.
[64] Nurul AA, Norazmi MN. Imunogenisitas dan kemanjuran protektif in vitro dari
rekombinan Mycobacteriumbovis bacille Calmette Guerin (rBCG) yang
mengekspresikan antigen 19 kDa merozoite surface protein-1 (MSP-1(19)) dari
Plasmodium falciparum. Parasitol Res 2011;108(April (4)):887–97.
[65] Cowan GJ, Bockau U, Eleni-Mouse J, Hari I, Samuel K, CreaseyAM, et al.Anovel
kandidat vaksin malaria antigen dinyatakan dalam termofila Tetrahymena .
PLOS ONE 2014;9(1):e87198.
[66] Bargieri DY, Leite JA, Lopes SC, Sbrogio-Almeida ME, Braga CJ, Ferreira LC, dkk . Sifat
imunogenik protein fusi rekombinan yang mengandung C - terminal 19 kDa protein
permukaan merozoit Plasmodium falciparum 1 dan agonis imunitas bawaan Flic
flagellin Salmonella typhimurium .
Vaksin 2010;28(April (16)):2818–26.
[67] Alaro JR, Partridge A, Miura K, Diouf A, Lopez AM, Angov E, dkk . Vaksin
protein permukaan merozoit Plasmodium falciparum chimeric menginduksi titer
antibodi penghambat pertumbuhan parasit yang tinggi . Infect Imun
2013;81(Oktober (10)):3843–54.
[68] Mazumdar S, Mukherjee P, Yazdani SS, Jain SK, Mohmmed A, Chauhan VS.
Protein permukaan merozoit Plasmodium falciparum 1 (MSP-1)-MSP-3 chimeric
protein: imunogenisitas ditentukan dengan bahan pembantu yang kompatibel dengan
manusia dan induksi respons imun protektif . Infect Immun 2010;78(Februari (2)):872–
83.
[69] Faber BW, Younis S, Remarque EJ, Rodriguez Garcia R, Riasat V, Walraven V, dkk
. Keanekaragaman protein fusi AMA1-MSP119 meliputi vaksin malaria .
Infect Imun 2013;81(Mei (5)):1479–90.
[70] Pusic K, Xu H, Stridiron A, Aguilar Z, Wang A, Hui G. Tahap darah protein
permukaan merozoit terkonjugasi ke nanopartikel menginduksi antibodi
penghambat parasit yang kuat . Vaksin 2011;29(November (48)):8898–908.
[71] Pusic K, Aguilar Z, McLoughlin J, Kobuch S, Xu H, Tsang M, dkk . Nanopartikel
besi oksida sebagai platform pengiriman yang dapat diterima secara klinis untuk
vaksin malaria manusia tahap darah rekombinan . FASEB J: Offi Publ Feder Am
Soc Exp Biol 2013;27(Maret (3)):1153–66.
[72] Qian F, Reiter K, Zhang Y, Shimp Jr RL, Nguyen V, Aebig JA, dkk . Genisitas imun
dari agregat yang berasosiasi sendiri dan konjugat ikatan silang kimiawi dari protein
permukaan merozoit Plasmodium falciparum 42 kDa -1. PLoS ONE 2012;7(6):e36996.
[73] Forbes EK, de Cassan SC, Llewellyn D, Biswas S, Goodman AL, Cottingham
MG, dkk . Respon sel T yang diinduksi oleh vaksin vektor adenoviral dapat
disesuaikan dengan fusi antigen ke domain oligomerisasi protein pengikat c4b .
PLoS ONE 2012;7(9):e44943.
[74] Douglas AD, Williams AR, Illingworth JJ, Kamuyu G, Biswas S, Goodman AL, dkk .
Antigen malaria stadium darah PfRH5 rentan terhadap antibodi penetralisir regangan
silang yang dapat diinduksi vaksin . Nat Commun 2011;2:601.
[75] Williams AR, Douglas AD, Miura K, Illingworth JJ, Choudhary P, Murungi LM,
dkk . Meningkatkan blokade invasi eritrosit Plasmodium falciparum : menilai
kombinasi antibodi terhadap PfRH5 dan antigen merozoit lainnya . PLoS
Pathog 2012;8(November (11)):e1002991.
[76] Bustamante LY, Bartholdson SJ, Crosnier C, Campos MG, Wanaguru M, Nguon C,
dkk . Protein rekombinan Plasmodium falciparum PfRH5 full-length menginduksi
antibodi penghambat yang efektif di seluruh varian genetik PfRH5 umum . Vaksin
2013;31(Januari (2)):373–9.
[77] Reddy KS, Pandey AK, Singh H, Sahar T, Emmanuel A, Chitnis CE, dkk .
Protein Plasmodium falciparum RH5 rekombinan full-length yang diekspresikan
secara bakteri mengikat eritrosit dan memunculkan antibodi penetral parasit yang
melampaui regangan yang kuat . Infect Immun 2014;82( 1 Januari):152–64.
[78] Baum J, Chen L, Penyembuh J, Lopaticki S, Boyle M, Triglia T, dkk .
Homolog protein pengikat retikulosit 5 – adhesin esensial yang terlibat
Machine Translated by Google
SJ Draper dkk. / Vaksin 33 (2015) 7433–7443
dalam invasi eritrosit manusia oleh Plasmodium falciparum . Int J Parasitol
2009;39(Februari (3)):371–80.
[79] Rodriguez M, Lustigman S, Montero E, Oksov Y, Lobo CA. PfRH5 : homolog
keluarga pengikat retikulosit baru dari plasmodium falciparum yang berikatan
dengan eritrosit , dan penyelidikan reseptornya . _ PLoS ONE 2008;3(10):e3300.
[80] de Cassan SC, Draper SJ. Kemajuan terbaru dalam platform pengiriman
vaksin poxviral dan adenoviral yang menginduksi antibodi untuk target penyakit yang
sulit .
Expert Rev Vaccine 2013;12(April (4)):365–78.
[81] Crosnier C, Wanaguru M, McDade B, Osier FH, Marsh K, Rayner JC, dkk .
Pustaka permukaan sel rekombinan fungsional dan protein merozoit P.
falciparum yang disekresikan . Proteom Sel Mol 2013;12(Desember (12)):3976–86.
[82] Chiu CY, Penyembuh J, Thompson JK, Chen L, Kaul A, Savergave L, dkk . Asosiasi
antibodi terhadap protein pengikat retikulosit Plasmodium falciparum homolog 5
dengan perlindungan dari malaria klinis . Mikrobiol Depan 2014;5:314.
[83] Patel SD, Ahouidi AD, Bei AK, Dieye TN, Mboup S, Harrison SC, dkk . Plasmo
dium falciparum merozoite surface antigen, PfRH5, memunculkan tingkat antibodi
penghambat invasi yang terdeteksi pada manusia. J Infect Dis 2013;208(November
(10)):1679–87.
[84] Chen L, Xu Y, Penyembuh J, Thompson JK, Smith BJ, Lawrence MC, dkk . Struktur
kristal PfRh5 , ligan P. falciparum penting untuk invasi eritrosit manusia . _ eLife
2014:3.
[85] Ord RL, Rodriguez M, Yamasaki T, Takeo S, Tsuboi T, Lobo CA. Menargetkan jalur
invasi tergantung asam sialat dan independen di Plasmodium falcip arum . PLoS
ONE 2012;7(1):e30251.
[86] Wright KE, Hjerrild KA, Bartlett J, Douglas AD, Jin J, Brown RE, dkk . Struktur
protein invasi malaria RH5 dengan basigin eritrosit dan antibodi penghambat . _
Alam 2014;515(November (7527)):427–30.
[87] Crosnier C, Bustamante LY, Bartholdson SJ, Bei AK, Theron M, Uchikawa M, dkk .
Basigin adalah reseptor penting untuk invasi eritrosit oleh Plasmodium falciparum.
[104]
Alam 2011;480(Desember (7378))::534–7.
[88] Hayton K, Gaur D, Liu A, Takahashi J, Henschen B, Singh S, dkk . Polimorfisme
protein pengikat eritrosit PfRH5 menentukan jalur spesifik spesies dari invasi
Plasmodium falciparum . Mikroba Inang Sel 2008;4(Juli (1)): 40–51.
[89] Villasis E, Lopez-Perez M, Torres K, Gamboa D, Neyra V, Bendezu J, dkk .
Antibodi ligan invasi Anti-Plasmodium falciparum di daerah transmisi malaria
rendah , Loreto, Peru. Malar J 2012;11:361.
[90] Tran TM, Ongoiba A, Coursen J, Crosnier C, Diouf A, Huang CY, dkk . Antibodi
yang didapat secara alami spesifik untuk Plasmodium falciparum reticulocyte-
binding protein homolog 5 menghambat pertumbuhan parasit dan memprediksi
perlindungan dari malaria. J Infect Dis 2014;209(Maret (5)):789–98.
[91] Osier FH, Mackinnon MJ, Crosnier C, Fegan G, Kamuyu G, Wanaguru M, dkk .
Antigen baru untuk vaksin malaria stadium darah multikomponen . Sci Transl Med
2014;6(Juli (247)):247ra102.
[92] Hayton K, Dumoulin P, Henschen B, Liu A, Papakrivos J, Wellems TE. Berbagai
polimorfisme PfRH5 dapat mendukung invasi Plasmodium falciparum ke dalam
eritrosit burung hantu monyet dan tikus . Mol Biochem Parasitol 2013;187(Februari
(2))::103–10.
[93] Wanaguru M, Liu W, Hahn BH, Rayner JC, Wright GJ. Interaksi RH5- Basigin
memainkan peran utama dalam tropisme inang Plasmodium falciparum . Proc Natl
Acad Sci USA 2013;110(Desember (51)):20735–40.
[94] Douglas AD, Baldeviano GC, Lucas CM, LA Lugo-Romawi , Crosnier C, Barthold
putra SJ, dkk . Vaksin berbasis PfRH5 berkhasiat melawan infeksi Plasmodium
falciparum stadium darah strain heterolog pada monyet aotus . Mikroba Inang Sel
2015;17(Januari (1))::130–9.
[ 95 ] Pengeringan C. Mengoptimalkan sistem ekspresi drosophila S2 untuk produksi
vaksin terapeutik . BioProcess J 2011;10(2):28–35.
[96] Douglas AD, Williams AR, Knuepfer E, Illingworth JJ, Furze JM, Crosnier C, dkk .
Netralisasi merozoit Plasmodium falciparum oleh antibodi terhadap PfRH5 . J
Immunol 2014;192(Januari (1)):245–58.
[97] Ord RL, Caldeira JC, Rodriguez M, Noe A, Chackerian B, Peabody DS, dkk .
Kandidat vaksin malaria berdasarkan epitop protein Plasmodium falciparum RH5 .
_ _ _ _ Malar J 2014;13(Agustus (1)):326.
[98] Chen L, Lopaticki S, Riglar DT, Dekiwadia C, UboldiAD, ThamWH , et al. Protein
seperti EGF membentuk kompleks dengan PfRh5 dan diperlukan untuk invasi
eritrosit manusia oleh Plasmodium falciparum . PLoS Pathog 2011;7(September
(9)):e1002199.
[99] Reddy KS, Amlabu E, Pandey AK, Mitra P, Chauhan VS, Gaur D. Kompleks
multiprotein antara CyRPA berlabuh GPI dengan PfRH5 dan PfRipr sangat penting
untuk invasi eritrosit Plasmodium falciparum . Proc Natl Acad Sci US A
2015;112(Januari (4)):1179–84.
[100] Dreyer AM, Matile H, Papastogiannidis P, Kamber J, Favuzza P, Voss TS, dkk .
Imunoproteksi pasif mencit terinfeksi Plasmodium falciparum menetapkan CyRPA
sebagai kandidat antigen vaksin malaria . _ J Immunol 2012; Mei.
[101] Arisue N, Kawai S, Hirai M, Palacpac NM, Jia M, Kaneko A, dkk . Petunjuk untuk
evolusi keluarga multigen SERA pada 18 spesies Plasmodium . _ _ PLoS ONE
2011;6(3):e17775.
[102] Cowman AF , Berry D , Baum J. Dasar seluler dan molekuler untuk invasi parasit
malaria sel darah merah manusia . J Cell Biol 2012;198(September (6))::961–71.
[103] Aoki S, Li J, Itagaki S, Okech BA, Egwang TG, Matsuoka H, dkk . Serine repeat
antigen (SERA5) terutama diekspresikan di antara keluarga multigen SERA dari
Plasmodium falciparum , dan titer antibodi yang didapat berkorelasi dengan
penghambatan serum terhadap pertumbuhan parasit . J Biol Chem
2002;277(Desember (49)):47533–40.
7441
Miller SK, RT Baik , Drew DR, Delorenzi M, Sanders PR, Hodder AN, dkk . Sebuah subset dari
gen Plasmodium falciparum SERA diekspresikan dan tampaknya memainkan peran penting
dalam siklus eritrositik . _ _ _ J Biol Chem 2002;277(Desember (49)):47524–32.
[105] McCoubrie JE, Miller SK, Sargeant T, RT Baik , Hodder AN, Kecepatan TP, dkk .
Bukti untuk peran umum untuk serin-jenis Plasmodium falciparum serin ulangi
antigen protease : implikasi untuk vaksin dan desain obat . Infect Immun
2007;75(Desember (12)):5565–74.
[106] Ruecker A, Shea M, Hackett F, Suarez C, EM Pertama , Milutinovic K, dkk . Aktivasi
pro teolitik dari vakuola sistein protease parasitofor esensial SERA6 menyertai
jalan keluar parasit malaria dari eritrosit inangnya . J Biol Chem 2012;287(November
(45)):37949–63.
[107] Perrin LH, Merkli B, Loche M, Chizzolini C, Smart J, Richle R. Kekebalan antimalaria
pada monyet Saimiri . Imunisasi dengan komponen permukaan tahap darah
aseksual . J Exp Med 1984;160(Agustus (2)):441–51.
[108] Chulay JD , Lyon JA , Haynes JD , Meierovics AI , Atkinson CT , Aikawa M .
Karakterisasi antibodi monoklonal antigen Plasmodium falciparum dalam kompleks
imun yang terbentuk ketika skizon pecah dengan adanya serum imun . _ J Immunol
1987;139(Oktober (8)):2768–74.
[109] Kanodia S, Kumar G, Rizzi L, Pedretti A, Hodder AN, Romeo S, dkk . Peptida sintetik
yang berasal dari wilayah C-terminal 6 kDa dari Plasmodium falciparum SERA5
menghambat aktivitas enzim dan perkembangan parasit malaria . Biochim Biophys
Acta 2014;1840(September (9)):2765–75.
[110] Palacpac NM, Arisue N, Tougan T, Ishii KJ, Horii T. Plasmodium falcipa rum serin
ulangi antigen 5 (SE36) sebagai kandidat vaksin malaria . Vaksin 2011;29(Agustus
(35)):5837–45.
[111] Yeoh S, O'Donnell RA, Koussis K, Dluzewski AR, Ansell KH, Osborne SA, dkk .
Pelepasan subselular dari protease serin memediasi pelepasan parasit malaria
invasif dari eritrosit inang . _ Sel 2007;131(Desember (6)):
1072–83.
[112] Arastu-Kapur S, Ponder EL, Fonovic UP, Yeoh S, Yuan F, Fonovic M, dkk .
Identifikasi protease yang mengatur ruptur eritrosit oleh parasit malaria Plasmodium
falciparum . _ _ Nat Chem Biol 2008;4(Maret (3)):203–13.
[113] Silmon de Monerri NC, Flynn HR, Campos MG, Hackett F, Koussis K, Withers
Martinez C, dkk . Identifikasi global beberapa substrat untuk Plasmodium falciparum
SUB1 , sebuah protease pemrosesan malaria yang penting . Infect Immun
2011;79(Maret (3))::1086–97.
[114] Alam A, Chauhan VS. Potensi penghambatan prodomain Plasmodium falcip
arum protease serin repeat antigen 5 untuk parasit stadium darah aseksual . _
PLoS ONE 2012;7(1):e30452.
[115] Agarwal S, Singh MK, Garg S, Chitnis CE, Singh S. Ca(2+)-dimediasi
eksositosis protease mirip subtilisin 1: langkah kunci dalam jalan keluar dari
merozoit Plasmodium falciparum . Mikrobiol Sel 2013;15(Juni (6)):910–21.
[116] Hodder AN, Drew DR, Epa VC, Delorenzi M, Bourgon R, Miller SK, dkk .
Karakterisasi enzim , filogenetik, dan struktural dari domain protease mirip papain
yang tidak biasa dari Plasmodium falciparum SERA5. J Biol Chem
2003;278(November (48)):48169–77.
[117] Putrianti ED, Schmidt-Christensen A, Arnold I, Heussler VT, Matuschewski K, Silvie
O. Protease SERA tipe serin Plasmodium menunjukkan pola ekspresi yang berbeda
dan peran in vivo non - esensial selama perkembangan siklus hidup parasit
malaria . Mikrobiol Sel 2010;12(Juni (6)):725–39.
[118] Pang XL, Horii T. Pembunuhan yang dimediasi oleh komplemen dari skizon eritrositik
Plasmodium falciparum dengan antibodi terhadap rekombinan serin repeat anti
gen (SERA) . Vaksin 1998;16( 13 Agustus):1299–305.
[119] Yagi M, Bang G, Tougan T, Palacpac NM, Arisue N, Aoshi T, dkk . Epitop pelindung
dari vaksin malaria SERA5 Plasmodium falciparum berada dalam urutan berulang
N-terminal yang tidak terstruktur secara intrinsik . PLOS ONE 2014;9(6):e98460.
[120] Palacpac NM, Ntege E, Yeka A, Balikagala B, Suzuki N, Shirai H, dkk . Uji coba
acak fase 1b dan studi lanjutan di uganda dari kandidat vaksin malaria stadium
darah BK-SE36 . PLOS ONE 2013;8(5):e64073.
[121] Tougan T, Aoshi T, Coban C, Katakai Y, Kai C, Yasutomi Y, dkk . Ajuvan TLR9
meningkatkan imunogenisitas dan kemanjuran protektif dari vaksin malaria SE36 /
AHG pada model primata bukan manusia . Hum Vaccine Immunother
2013;9(Februari (2)):283–90.
[122] Sirima SB, Nebie I, Ouedraogo A, Tiono AB, Konate AT, Gansane A, dkk . Keamanan
dan imunogenisitas vaksin malaria Plasmodium falciparum merozoite surface
protein -3 long synthetic peptide (MSP3-LSP) pada pria dewasa yang sehat dan
semi-imun di Burkina Faso, Afrika Barat . Vaksin 2007;25( 14 Maret)):2723–32.
[123] Sirima SB, Tiono AB, Ouedraogo A, Diarra A, Ouedraogo AL, Yaro JB, dkk .
Keamanan dan imunogenisitas kandidat vaksin malaria peptida sintetis panjang
MSP3 pada anak - anak Burkinabe berusia 12-24 bulan . PLOS ONE
2009;4(10):e7549.
[124] Theisen M, Soe S, Brunstedt K, Follmann F, Bredmose L, Israelsen H, dkk .
Protein chimeric Plasmodium falciparum GLURP-MSP3 ; ekspresi dalam Lacto
coccus lactis, imunogenisitas dan induksi antibodi yang aktif secara biologis .
Vaksin 2004;22(Maret (9-10)):1188–98.
[125] Stricker K, Vuust J, Jepsen S, Oeuvray C, Theisen M. Konservasi dan heterogenitas
protein kaya Glutamat ( GLURP ) di antara isolat lapangan dan lini laboratorium
Plasmodium falciparum . Mol Biochem Parasitol 2000;111:123–30.
[126] Roussilhon C, Oeuvray C, Muller-Graf C, Tall A, Rogier C, Trape JF, dkk .
Perlindungan klinis jangka panjang dari malaria falciparum sangat terkait dengan
antibodi IgG3 terhadap protein permukaan merozoit 3. PLoS Med 2007;4(November
(11)):e320 .
Machine Translated by Google

7442
SJ Draper dkk. / Vaksin 33 (2015) 7433–7443

[127] Druilhe P, Perignon JL . Hipotesis tentang kronisitas infeksi malaria

. Parasitol Hari Ini 1997;13:353–7. kandidat vaksin Pfs48/45 dalam sel yang terinfeksi virus vaccinia rekombinan
[128] Dodoo D, Theisen M, Kurtzhals JA, Akanmori BD, Koram KA, Jepsen S, dkk . . Exp Parasitol 1998;90(Oktober (2)):165–74.
Antibodi yang didapat secara alami terhadap protein kaya glutamat dikaitkan [149] Milek RL, Stunnenberg HG, Konings RN. Perakitan dan ekspresi gen sintetik
dengan perlindungan terhadap malaria Plasmodium falciparum . J yang mengkode antigen Pfs48 / 45 parasit malaria manusia Plasmodium
Menginfeksi Dis 2000;181(3):1202–5. falciparum dalam ragi . Vaksin 2000;18(Januari (14)): 1402–11.
[129] Oeuvray C, Theisen M, Rogier C, Trape JF, Jepsen S, Druilhe P. Respon
[150] Milek RL, Roeffen WF, Kocken CH, Jansen J, Kaan AM, Eling WM, dkk .
imunoglobulin sitofilik terhadap protein kaya glutamat Plasmodium
Sifat imunologi protein rekombinan kandidat vaksin penghambat transmisi , Pfs48 /45
falciparum berkorelasi dengan perlindungan terhadap malaria klinis di
, parasit malaria manusia Plasmodium falciparum yang diproduksi di Escherichia coli .
Dielmo , Senegal . Infect Imun 2000;68(5):2617–20.
Parasite Immunol 1998;20(Agustus (8)):377–85.
[130] Theisen M, Soe S, Jessing SG, Okkels LM, Danielsen S, Oeuvray C, dkk .
Identifikasi epitop sel B utama dari protein kaya glutamat Plasmodium falciparum
[151] Mamedov T, Ghosh A, Jones RM, Mett V, Farrance CE, Musiychuk K, dkk .
( GLURP ), ditargetkan oleh antibodi manusia yang memediasi pembunuhan parasit
Produksi protein rekombinan non-glikosilasi pada tanaman Nicotiana ben thamiana dengan
.
mengekspres bersama bakteri PNGase F. Plant Biotechnol J 2012;10(September (7)):773–
Vaksin 2000;19(September (2–3)):204–12.
82.
[131] Nebie I, Diarra A, Ouedraogo A, Soulama I, Bougouma EC, Tiono AB, dkk .
[152] Jones CS, Luong T, Hannon M, Tran M, Gregory JA, Shen Z, dkk . Ekspresi heterolog
Respon humoral terhadap antigen stadium darah Plasmodium falciparum dan
domain antigen C - terminal dari vaksin malaria candi date Pfs48 / 45 dalam ganggang
hubungannya dengan kejadian malaria klinis pada anak - anak yang tinggal di daerah
hijau Chlamydomonas reinhardtii . Appl Microbiol Biotechnol 2012; Mei.
transmisi malaria musiman di Burkina Faso , Afrika Barat . Infect Immun 2008;76(Februari
(2)):759–66.

[132] Soe S, Theisen M, Roussilhon C, AyeKS, Druilhe P. Hubungan antara [153] Chowdhury DR, Angov E, Kariuki T, Kumar N. Vaksin penghambat transmisi malaria
perlindungan terhadap malaria klinis dan antibodi terhadap antigen yang kuat berdasarkan kodon yang diselaraskan dengan panjang penuh Pfs48/45 yang
permukaan tomerozoit di daerah hiperendemisitas di Myanmar: diekspresikan dalam Escherichia coli. PLoS ONE 2009;4(7):e6352.
komplementaritas antara
respons terhadap protein permukaan merozoit 3 dan protein kaya glutamat 220 kilodalto[1n5.4] Outchkourov NS, Roeffen W, Kaan A, Jansen J, Luty A, Schaffel D, dkk .
Infect Immun 2004;72(Januari (1)):247–52. [148] Milek RL, DeVries AA, Roeffen WF, Stunnenberg H, Rottier PJ, Konings RN.
[133] Oeuvray C, Bouharoun-Tayoun H, Gras-Masse H, Bottius E, Kaidoh T, Aikawa M, dkk . Plasmodium falciparum: sintesis heterolog dari pemblokiran transmisi
Protein permukaan merozoit -3: protein malaria yang menginduksi antibodi yang
mendorong pembunuhan Plasmodium falciparum melalui kerja sama dengan monosit
darah . Darah 1994;84(September (5))::1594–602.
[134] Theisen M, Soe S, Oeuvray C, Thomas AW, Vuust J, Danielsen S, dkk .
Protein kaya glutamat ( GLURP ) dari Plasmodium falciparum adalah target untuk
penghambatan pertumbuhan parasit yang dimediasi monosit yang bergantung pada
antibodi secara in vitro. Infect Imun 1998;66(1):11–7.
[135] Adu B, Jepsen MP, Gerds TA, Kyei-Baafour E, Christiansen M, Dodoo D, dkk . Fc gamma
reseptor 3B (FCGR3B-c.233C>A-rs5030738) polimorfisme memodifikasi efek
perlindungan antibodi spesifik malaria pada anak - anak Ghana . J Infect Dis
2014;209(Januari (2)):285– 9.
[136] Carvalho LJ, Alves FA, Bianco Jr C, Oliveira SG, Zanini GM, Soe S, dkk .
Imunisasi monyet Saimiri sciureus dengan protein hibrida rekombinan yang berasal dari
protein kaya glutamat antigen Plasmodium falciparum dan protein permukaan merozoit 3
dapat menginduksi perlindungan parsial dengan bahan pembantu Fre und dan
Montanide ISA720 . Clin Diagn Lab Immunol 2005;12(2): 242–8.

[137] Esen M, Kremsner PG, Schleucher R, Gassler M, Imoukhuede EB, Imbault N, dkk .
Keamanan dan imunogenisitas GMZ2 – kandidat vaksin malaria protein fusi MSP3-
GLURP . Vaksin 2009;27(November (49)):6862–8.
[138] Mordmuller B, Szywon K, Greutelaers B, Esen M, Mewono L, Treut C, dkk . Keamanan dan
imunogenisitas kandidat vaksin malaria GMZ2 pada individu dewasa yang terpajan
malaria dari Lambarene, Gabon. Vaksin 2010;28( 41 September):6698–703.

[139] Belard S, Issifou S, Hounkpatin AB, Schaumburg F, Ngoa UA, Esen M, dkk . Uji coba fase
Ib acak terkontrol dari kandidat vaksin malaria GMZ2 pada anak -anak Afrika . PLoS ONE
2011;6(7):e22525.
[140] Jepsen MP, Jogdand PS, Singh SK, Esen M, Christiansen M, Issifou S, dkk . Kandidat
vaksin malaria GMZ2 memunculkan antibodi fungsional pada individu dari daerah endemik
dan
non- endemik malaria . J Infect Dis 2013;208(Agustus (3)):479–88.

[141] Vermeulen AN, Ponnudurai T, Beckers PJ, Verhave JP, Smits MA, Meuwissen JH. Ekspresi
sekuensial antigen pada tahap seksual Plasmodium falcip arum dapat diakses oleh
antibodi penghambat transmisi pada nyamuk . J Exp Med 1985;162(November (5)):1460–
76.

[142] Outchkourov N, Vermunt A, Jansen J, Kaan A, Roeffen W, Teelen K, dkk .

Analisis epitop antigen permukaan malaria pfs48 /45 mengidentifikasi subdomain utama
yang memunculkan antibodi penghambat transmisi . J Biol Chem 2007;282(Juni
(23))::17148– 56.
[143] Bousema JT, Drakeley CJ, Kihonda J, Hendriks JC, Akim NI, Roeffen W, dkk .
Sebuah studi longitudinal respon imun terhadap antigen tahap seksual Plasmodium
falciparum pada orang dewasa Tanzania . Parasite Immunol 2007;29(Juni (6)):309–
17.

[144] Ouedraogo AL, Roeffen W, Luty AJ, de Vlas SJ, Nebie I, Ilboudo-Sanogo E, dkk
. Respon imun yang didapat secara alami terhadap antigen stadium seksual
Pfs48 / 45 dan Pfs230 Plasmodium falciparum di area transmisi musiman .
Infect Imun 2011;79(Desember (12)):4957–64.
[145] Roeffen W, Lensen T, Mulder B, Teelen K, Sauerwein R, Van Druten J, dkk .
Perbandingan aktivitas penghambatan transmisi dengan reaktivitas dalam uji imunosorben
terkait-enzim kompetisi spesifik molekul Plas modium falciparum 48 /45-kD . Am J Trop
Med Hyg 1995;52(Januari (1)):60–5.
[146] Drakeley CJ, Mulder L, Tchuinkam T, Gupta S, Sauerwein R, Targett GA.
Efek penghambatan transmisi serum dari individu yang terpajan malaria pada isolat
Plasmodium falciparum dari pembawa gametosit . Parasitologi 1998;116(Mei (Pt
5)):417– 23.
[147] Kocken CH, Jansen J, Kaan AM, Beckers PJ, Ponnudurai T, Kaslow DC, dkk .
Kloning dan ekspresi pengkodean gen untuk transmisi memblokir antigen target Pfs48 /
45 dari Plasmodium falciparum . Mol Biochem Parasitol 1993;61(September (1)):59–68.
 Protein Pfs48 /45 yang dilipat dengan benar dari Plasmodium falciparum memunculkan
kekebalan pemblokiran transmisi malaria pada tikus. Proc Natl Acad Sci US A 2008;105(
11 Maret)):4301–5.
[155] Theisen M, Roeffen W, Singh SK, Andersen G, Amoah L, van de Vegte-Bolmer M,
dkk . Kandidat vaksin malaria multi-tahap yang menargetkan tahap transmisi dan
siklus hidup parasit aseksual . Vaksin 2014;32(Mei (22)):2623–30.
[156] Singh SK, Roeffen W, Andersen G, Bousema T, Christiansen M, Sauerwein R, dkk .
Protein subunit R0.6C epitop tunggal Plasmodium falciparum 48/45 menghasilkan
antibodi penghambat transmisi tingkat tinggi . Vaksin 2015;33(April (16)):1981–6.

[157] Nikolaeva D, Draper SJ , Biswas S. Menuju pengembangan vaksin penghambat

penularan malaria yang efektif . Expert Rev Vaccin 2015; Januari:1–28.

[158] Wu Y, Ellis RD, Shaffer D, Fontes E, Malkin EM, Mahanty S, dkk . Uji coba fase 1
kandidat vaksin penghambat transmisi malaria Pfs25 dan Pvs25 yang diformulasikan
dengan montanida ISA 51. PLoS ONE 2008;3(7):e2636.
[159] Cheru L, Wu Y, Diouf A, Moretz SE, Muratova OV, Lagu G, dkk . IC (50) antibodi anti -
Pfs25 dalam uji pemberian makan membran bervariasi antar spesies. Vaksinasi
2010;28( 27 Juni):4423–9 .
[160] Kumar R, Angov E, Kumar N. Respon antibodi penghambat transmisi malaria yang kuat
yang ditimbulkan oleh Plasmodium falciparum Pfs25 yang diekspresikan dalam
Escherichia coli setelah pelipatan protein yang berhasil . Infect Immun 2014;82(April
(4)):1453–9.

[161] Tsuboi T, Takeo S, Iriko H, Jin L, Tsuchimochi M, Matsuda S, dkk . Produksi protein
malaria berbasis sistem sel benih gandum untuk penemuan kandidat vaksin baru .
Infect Immun 2008;76(April (4)):1702–8.
[162] Farrance CE, Chichester JA, Musiychuk K, Shamloul M, Rhee A, Manceva SD, dkk .
Antibodi terhadap Plasmodium falciparum protein tahap seksual Pfs25 yang diproduksi
tanaman menunjukkan aktivitas pemblokiran transmisi . Vaksin Hum 2011;7(Januari–
Februari (Suppl.))::191–8.
[163] Gregory JA, Li F, Tomosada LM, Cox CJ, Topol AB, Vinetz JM, dkk . Alga
menghasilkan Pfs25 memunculkan antibodi yang menghambat penularan malaria .
PLoS ONE 2012;7(5):e37179.
[164] Zou L, Miles AP, Wang J, Stowers AW. Ekspresi antigen vaksin penghambat
transmisi malaria Pfs25 di Pichia pastoris untuk digunakan dalam uji klinis
manusia . Vaksin 2003;21(April (15))::1650–7.
[165] Kaslow DC, Bathurst IC, Lensen T, Ponnudurai T, Barr PJ, Keister DB.
Saccharomyces cerevisiae rekombinan Pfs25 yang diadsorpsi ke tawas memunculkan
anti bodi yang menghalangi transmisi Plasmodium falciparum. Infect Imun
1994;62(Desember (12)):5576–80.
[166] Kubler-Kielb J, Majadly F, Wu Y, Narum DL, Guo C, Miller LH, dkk . Aktivitas antibodi
yang tahan lama dan menghambat transmisi terhadap Plasmodium falciparum
ditimbulkan pada tikus oleh konjugat protein Pfs25 . Proc Natl Acad Sci US A
2007;104(Januari (1)):293–8.

[167] Kubler-Kielb J, Majadly F, Biesova Z, Mocca CP, Guo C, Nussenzweig R, dkk

. Vaksin investigasi Plasmodium falciparum bikomponen yang terdiri dari konjugat
protein- peptida . Proc Natl Acad Sci USA 2010;107(Januari (3)):1172–7.

[168] Wu Y, Przysiecki C, Flanagan E, Bello-Irizarry SN, Ionescu R, Muratova O,

dkk . Respons antibodi titer tinggi yang berkelanjutan yang diinduksi oleh konjugasi
kandidat vaksin malaria ke kompleks protein membran luar . Proc Natl Acad Sci U SA
2006;103(November (48)):18243–8.
[169] ShimpJrRL, RoweC, ReiterK, ChenB, NguyenV, Aebig J, dkk . Pengembangan vaksin
penghambat transmisi malaria Pfs25 -EPA sebagai nanopartikel terkonjugasi secara
kimia . Vaksin 2013;31( 28 Juni)):2954–62.
[170] Gregory JA, Topol AB, Doerner DZ, Mayfield S. Alga-diproduksi toksin kolera protein
fusi Pfs25 sebagai vaksin oral . Mikrobiol Lingkungan Appl 2013;79( 13 Juli)):3917–
25.

[171] Ogun SA, Dumon -Seignovert L, Marchand JB, Holder AA, Hill F. Domain risasi oligome
protein pengikat C4 ( C4bp ) bertindak sebagai adjuvant , dan protein fusi terdiri dari
protein permukaan merozoit 19 kilodalton 1 menyatu dengan domain C4bp murine
melindungi tikus dari malaria . Infect Immun 2008;76(Agustus (8)):3817–23.
Machine Translated by Google

SJ Draper dkk. / Vaksin 33 (2015) 7433–7443 7443

[172] Moorthy VS, Newman RD, Okwo-Bele JM. Roadmap teknologi vaksin malaria. Lancet
[185] Hodgson SH, Choudhary P, Elias SC, Milne KH, Rampling TW, Biswas S, dkk.
2013;382(November (9906))::1700–1.
Menggabungkan vektor virus dan vaksin protein-in-adjuvant terhadap antigen malaria
[173] KesterKE, GrayHeppner Jr D,Moris P, Ofori-AnyinamO,Krzych U, Tornieporth N, dkk.
stadium darah AMA1: laporan uji klinis fase 1a. Mol Ada 2014;22(Desember (12)):2142–
Sekuensial fase 1 dan fase 2 uji coba terkontrol secara acak dari keamanan, imunogenisitas
54.
dan kemanjuran antigen vaksin pra-eritrositik gabungan RTS,S dan TRAP yang
[186] Ockenhouse CF, Regules J, Tosh D, Cowden J, Kathcart A, Cummings J, dkk. Ad35.CS.01
diformulasikan dengan Sistem Ajuvan AS02 pada orang dewasa yang sehat dan naif
– RTS,S/AS01 heterologous prime boost vaksin kemanjuran terhadap tantangan sporozoit
malaria. Vaksin 2014;32(November (49)):6683–91.
pada orang dewasa yang naif malaria yang sehat. PLOS SATU 2015;10(7):e0131571.
[174] McCarthy JS, Marjason J, Elliott S, Fahey P, Bang G, Malkin E, dkk. Uji coba fase 1 MSP2-
C1, vaksin malaria stadium darah yang mengandung 2 bentuk iso MSP2 yang
[187] Schmitt N, Bentebibel SE, Ueno H. Fenotipe dan fungsi memori Tfh
diformulasikan dengan Montanide(R) ISA 720. PLoS ONE 2011;6(9): e24413.
sel darah manusia. Tren Immunol 2014; Juli.
[188] Diferensiasi, fungsi, dan peran sel pembantu folikel Crotty S. T dalam penyakit.
[175] Genton B, Al-Yaman F, Anders R, Saul A, Brown G, Pye D, dkk. Keamanan dan
Imunitas 2014;41(Oktober (4))::529–42.
imunogenisitas vaksin malaria stadium darah tiga komponen pada orang dewasa yang
[189] Miura K, Zhou H, Diouf A, Moretz SE, Fay MP, Miller LH, dkk.
tinggal di daerah endemik Papua Nugini. Vaksin 2000;18(Mei (23)):2504–11.
Antibodi anti-apikal-membran-antigen-1 lebih efektif daripada antibodi anti-42-kilodalton-
merozoit-permukaan-protein-1 dalam menghambat pertumbuhan plasmodium falciparum,
[176] El Sahly HM, Patel SM, Atmar RL, Lanford TA, Dube T, Thompson D, dkk. Keamanan dan
sebagaimana ditentukan oleh uji penghambatan pertumbuhan in vitro.
imunogenisitas antigen pengikat eritrosit nonglikosilasi rekombinan 175 Vaksin malaria
Clin Vaccin Immunol 2009;16(Juli (7))::963–8.
Wilayah II pada orang dewasa sehat yang tinggal di daerah di mana malaria tidak endemik.
[190] Sauerwein RW, Roestenberg M, Moorthy VS. Infeksi tantangan manusia eksperimental
Clin Vaccin Immunol 2010;17(10 Oktober)): 1552–9.
dapat mempercepat pengembangan vaksin malaria klinis. Nat Rev Immunol 2011;11(Januari
(1)):57–64.
[177] Herrera S, Fernandez OL, Vera O, Cardenas W, Ramirez O, Palacios R, dkk.
[191] Sheehy SH, Spencer AJ, Douglas AD, Sim BK, Longley RJ, Edwards NJ, dkk.
Uji coba keamanan dan imunogenisitas fase I Plasmodium vivax CS yang diturunkan dari
Mengoptimalkan studi infeksi malaria terkontrol pada manusia menggunakan parasit
peptida sintetis panjang yang ditambah dengan montanida ISA 720 atau montanida ISA 51.
kriopreservasi yang diberikan melalui jarum suntik. PLOS ONE 2013;8(6):e65960.
Am J Trop Med Hyg 2011;84(Februari (2 Suppl.)):12–20.
[192] Sheehy SH, Douglas AD, Draper SJ. Tantangan menilai kemanjuran klinis vaksin malaria
[178] Pengeringan C. Pengembangan vaksin malaria terkait kehamilan menggunakan sistem
Plasmodium falciparum tahap darah aseksual. Hum Vaccin Immunother 2013;9(September
ekspresi sel serangga ExpreS2. BioProcess J 2012;11(3):14–9.
[179] Noe AR, Espinosa D, Li X, Coelho-Dos-Reis JG, Funakoshi R, Giardina S, dkk. (9)):1831–40.
[193] Duncan CJ, Draper SJ. Infeksi malaria stadium darah manusia yang terkendali: status sewa
Protein circumsporozoite rekombinan Plasmodium falciparum full-length yang diekspresikan
saat ini dan aplikasi potensial. Am J Trop Med Hyg 2012;86(April (4))::561–5.
oleh platform Pseudomonas fluorescens sebagai candi date vaksin malaria. PLOS ONE
2014;9(9):e107764.
[194] Douglas AD, Edwards NJ, Duncan CJ, Thompson FM, Sheehy SH, O'Hara GA, dkk.
[180] Genton B, Pluschke G, Degen L, Chamber AR, Westerfeld N, Okitsu SL, dkk.
Perbandingan metode pemodelan untuk menentukan inokula hati-ke-darah dan tingkat
Uji coba vaksin malaria fase Ia terkontrol plasebo acak dari dua peptida sintetis yang
multiplikasi parasit selama infeksi malaria manusia terkontrol.
diformulasikan virosom pada sukarelawan dewasa yang sehat. PLoS ONE 2007;2(10):e1018.
J Infect Dis 2013;208(Mei (2)):340–5.
[195] Hodgson SH, Juma E, Salim A, Magiri C, Kimani D, Njenga D, dkk. Mengevaluasi infeksi
[181] Hutchings CL, Birkett AJ, Moore AC, Hill AV. Kombinasi protein dan vaksin virus menginduksi
malaria manusia terkontrol pada orang dewasa Kenya dengan berbagai tingkat paparan
respons imun seluler dan humoral yang kuat dan meningkatkan perlindungan dari
sebelumnya terhadap Plasmodium falciparum menggunakan sporozoit yang diberikan
tantangan malaria murine. Infect Immun 2007;75(Desember (12)):5819–26.
melalui injeksi intramuskular. Mikrobiol Depan 2014;5:686.
[196] Stanisic DI, Liu XQ, De SL, Batzloff MR, Forbes T, Davis CB, dkk. Pengembangan bank sel
[182] Patarroyo ME, Bermudez A, Alba MP. Imunogenisitas tinggi yang disebabkan oleh peptida
malaria stadium darah Plasmodium falciparum yang dikultur untuk penilaian uji klinis in
malaria sporozoit yang dimodifikasi tergantung pada sudut phi (varphi) dan psi (psi).
vivo fase awal obat dan vaksin antimalaria.
Biochem Biophys Res Commun 2012;429(Desember (1–2)):81–6.
Malar J 2015;14(1):143.
[197] Teirlinck AC, Roestenberg M, van de Vegte-Bolmer M, Scholzen A, Hein richs MJ, Siebelink-
[183] Burton DR, Poignard P, StanfieldRL, WilsonIA. Antibodi penetralisir luas menghadirkan
Stoter R, dkk NF135.C10: klon Plasmodium falciparum baru untuk mengendalikan infeksi
prospek baru untuk melawan virus yang sangat beragam secara antigen. Sains
malaria manusia. J Infect Dis 2013;207(Februari (4)):656–60.
2012;337(Juli (6091))::183–6.
[184] McLellan JS, Chen M, Joyce MG, Sastry M, Stewart-Jones GB, Yang Y, dkk.
Desain berbasis struktur dari vaksin glikoprotein fusi untuk virus syn cytial pernapasan.
[198] McCarthy JS, Griffin PM, Sekuloski S, Bright AT, Rockett R, Looke D, dkk .
Sains 2013;342(November (6158))::592–8.
Infeksi Plasmodium vivax tahap darah yang diinduksi secara eksperimental
pada sukarelawan sehat . J Infect Dis 2013;208(November (10)):1688–94.