Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.

net/publication/335985992

Perkembangan Melanoma: Pengetahuan Saat Ini tentang Patogenesis Melanoma

Artikel · September 2019

KUTIPAN BACA

16 1,209

6 penulis, termasuk:

Liborija Lugovic-Mihic Diana CesiC

Pusat Rumah Sakit Klinik Universitas "Sestre Milosrdnice" Pusat Rumah Sakit Klinik Universitas "Sestre Milosrdnice"

97 PUBLIKASI 950 KUTIPAN 3 PUBLIKASI 27 KUTIPAN

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Gaby Novak BiliC Mirna Situm

8 PUBLIKASI 68 KUTIPAN 201 PUBLIKASI 1,612 KUTIPAN

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Beberapa penulis publikasi ini juga mengerjakan proyek terkait ini:

Rambut abu-abu Lihat proyek

Rumah Penerbitan Sion Lihat proyek

Semua konten yang mengikuti halaman ini diunggah oleh Liborija Lugovic-Mihic pada 27 September 2019.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

Acta Dermatovenerol Kroasia 2019;27(3):163-168 TINJAUAN

Perkembangan Melanoma: Pengetahuan Saat Ini tentang

Patogenesis Melanoma

Liborija Lugovi-Mihi1, Diana esi1, Petra Vukovic2, Gaby Novak Bili3,

Mirna itu1, Sanja poljar1
1Departemen Dermatovenerologi, Pusat Rumah Sakit Universitas Sestre milosrdnice,
Zagreb, Kroasia; 2Departemen Onkologi Medis, Rumah Sakit Universitas untuk Tumor,
Zagreb, Kroasia; 3Unit Dermatologi dan Kelamin, Rumah Sakit Umum Zabok, Zabok,
Kroasia

Penulis yang sesuai: ABSTRAKGambaran patogenik melanoma meliputi pertumbuhan dan amplifikasi melanosit atipikal yang terkait dengan

beberapa ciri (kecukupan faktor pertumbuhan, ketidakpekaan terhadap penghambat pertumbuhan, penghindaran
Profesor Liborija Lugović-Mihi, MD, PhD
apoptosis seluler, potensi replikasi tak terbatas, angiogenesis berkelanjutan, invasi jaringan, dan metastasis). Peristiwa
Universitas Departemen Dermatovenerologi patogenik melanoma ini dapat dipicu dengan mengaktifkan onkogen atau menonaktifkan gen penekan tumor melalui

Pusat Rumah Sakit Universitas Sestre mekanisme molekuler seperti mutasi titik, penghapusan, dan translokasi atau mekanisme epigenetik seperti ekspresi

microRNA dan metilasi promotor. Dalam melanoma, analisis penyimpangan gen dalam genom telah mengarah pada
milosrdnice Vinogradska cesta 29
penemuan interaksi kompleks jalur pensinyalan. Perkembangan melanoma juga melibatkan ketidakstabilan genetik dan
10.000 Zagreb
pertumbuhan selektif sel dengan mutasi yang menguntungkan. Faktor tambahan termasuk predisposisi genetik,

Kroasia mutagenesis, dan respon imun pejamu yang tertekan. Beberapa jalur pensinyalan terpenting yang terlibat dalam

liborija@gmail.com patogenesis melanoma adalah jalur pensinyalan MAPK, PI3K/PTEN/AKT, dan MITF. Memperoleh wawasan tentang biologi

melanosit dan patogenesis melanoma adalah penting untuk pengembangan terapi yang ditargetkan (seperti vemurafenib,

dabrafenib, trametinib) serta imunoterapi (misalnya pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab), yang telah memungkinkan
Diterima: 9 Oktober 2017 terobosan substansial dalam pengobatan pasien dengan melanoma. Beberapa jalur pensinyalan terpenting yang terlibat

Diterima: 28 Juni 2019 dalam patogenesis melanoma adalah jalur pensinyalan MAPK, PI3K/PTEN/AKT, dan MITF. Memperoleh wawasan tentang

biologi melanosit dan patogenesis melanoma adalah penting untuk pengembangan terapi yang ditargetkan (seperti

vemurafenib, dabrafenib, trametinib) serta imunoterapi (misalnya pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab), yang telah

memungkinkan terobosan substansial dalam pengobatan pasien dengan melanoma. Beberapa jalur pensinyalan terpenting

yang terlibat dalam patogenesis melanoma adalah jalur pensinyalan MAPK, PI3K/PTEN/AKT, dan MITF. Memperoleh

wawasan tentang biologi melanosit dan patogenesis melanoma adalah penting untuk pengembangan terapi yang

ditargetkan (seperti vemurafenib, dabrafenib, trametinib) serta imunoterapi (misalnya pembrolizumab, nivolumab,

ipilimumab), yang telah memungkinkan terobosan substansial dalam pengobatan pasien dengan melanoma.

KATA KUNCI: melanoma, patogenesis, jalur pensinyalan, mutasi,

terapi bertarget, imunoterapi

PENGANTAR
Sebuah melanoma berkembang melalui
transformasi ganas melanosit, sel-sel yang
memproduksi pigmen melanin (1,2). Asal melanosit
dikaitkan dengan periode janin dan prekursor
melanosit yang diproduksi di punggungan saraf
dan yang bermigrasi ke berbagai lokasi di tubuh
selama perkembangan janin (termasuk
kulit, selaput meningeal, selaput lendir, bagian atas
kerongkongan, dan mata). Inilah sebabnya mengapa
melanoma dapat berkembang dengan transformasi
melanosit yang ganas di salah satu tempat ini, tetapi
paling sering berkembang di kulit – khususnya, folikel
rambut di kulit – di mana ia berkembang dari melanosit
pada dermal-epidermal. persimpangan (3,4). NS

ACTA DERMATOVENEROLOGICA KROASIA

163
Lugović-Mihić dkk. Acta Dermatovenerol Kroasia
Pengetahuan terkini tentang patogenesis melanoma 2019;27(3):163-168

fitur patogenik melanoma dikaitkan dengan faktor termasuk radiasi UV, luka bakar yang diderita di awal
pertumbuhannya dan dengan amplifikasi melanosit kehidupan, ciri fisik seperti rambut pirang atau merah, mata
atipikal. Beberapa fitur telah diamati: swasembada hijau atau biru, adanya beberapa (> 100) nevus melanositik,
faktor pertumbuhan, ketidakpekaan terhadap lima atau lebih nevus atipikal, dan kulit putih, meskipun
penghambat pertumbuhan, penghindaran apoptosis melanoma juga dapat berkembang di orang dengan kulit
seluler, potensi replikasi tanpa batas, angiogenesis berpigmen gelap, seperti melanoma akral atau mukosa, dll.
berkelanjutan, invasi jaringan, dan metastasis (5-7). (10,11).
Peristiwa patogenik ini dapat dipicu dengan Melanoma pada kulit batang dan tungkai
mengaktifkan onkogen atau menonaktifkan gen berhubungan dengan paparan radiasi UV yang
penekan tumor melalui mekanisme molekuler seperti intermiten dan seringnya mutasi BRAF (50%) dan NRAS
mutasi titik, penghapusan, dan translokasi atau (20%). Di sisi lain, tingkat mutasi BRAF yang lebih
mekanisme epigenetik seperti ekspresi microRNA dan rendah (520%) dan tingkat mutasi KIT yang lebih tinggi
metilasi promotor. Analisis penyimpangan gen dalam (5-10%) telah ditunjukkan pada melanoma lentiginosa
genom telah mengarah pada penemuan interaksi mukosa dan akral (11).
kompleks jalur pensinyalan dalam melanoma (2).
Faktor genetik sangat penting untuk patogenesis
Perkembangan melanoma juga melibatkan
melanoma (melanoma sporadis dan keluarga). Analisis
ketidakstabilan genetik dan pertumbuhan selektif sel
faktor genetik telah menunjukkan bahwa melanoma
dengan mutasi yang menguntungkan. Faktor
sporadis merupakan penyebab sebagian besar melanoma
tambahan termasuk predisposisi genetik,
(90% di antaranya). Ini adalah melanoma yang tidak
mutagenesis, dan penekanan respon imun pejamu
familial, mutasinya yang paling mencolok adalah BRAF
(2,7). Memperoleh wawasan tentang biologi melanosit
(V600E) (1). Di sisi lain, melanoma familial hanya
dan patogenesis melanoma penting untuk desain dan
menyumbang 10% dari melanoma. Melanoma familial
pengembangan terapi antikanker (8,9).
sebagian besar terkait dengan disregulasi regulator siklus
sel. Gen supresor tumor cyclin-dependent kinase inhibitor
FAKTOR RISIKO DALAM PEMBANGUNAN
2A (CDKN2A) yang mengkode protein p16INK4A dan p14
MELANOMA
ARF telah diidentifikasi sebagai gen risiko tinggi utama
Faktor lingkungan dan genetik terlibat dalam untuk melanoma (10,12,13). Telah ditetapkan bahwa
patogenesis melanoma. lingkungan p16INK4α

MEMBRAN SEL
PERTUMBUHAN
DC-AMMSPH FAKTOR

RTK P PIP2 P P PIP3 P

P P
PI3K P
T P

IRS-1 PI3K
ADENYLYL
PTEN
SIKLUS
RAS

AKT
BRAF
KAMP P BCL-2

Apoptosis
mTOR
MEK - translasi mRNA
BURUK
P - pertumbuhan teratur

- proliferasi

ERK
P Sitoplasma
INTI
DIFERENSIASI
CREB PROLIFERASI
BERTAHAN HIDUP

MITF ANGIOGENSIS

Gambar 1. Jalur penting dalam patogenesis melanoma (berdasarkan pengetahuan saat ini).

ACTA DERMATOVENEROLOGICA KROASIA

164
Lugović-Mihić dkk.
Pengetahuan terkini tentang patogenesis melanoma
mengatur transisi dari fase G1 ke S dari siklus sel,
berfungsi sebagai inhibitor CDK dan memblokir fosforilasi
dan inaktivasi protein Rb pada saat yang sama, yang
merupakan titik kontrol utama dalam siklus sel. Di sisi
lain, p14ARF juga bertindak antiproliferatif dan
menghambat disintegrasi penekan tumor p53. Ekspresi
normal p53 menghentikan siklus sel pada fase G2/M atau
menginduksi kematian sel terprogram (apoptosis)
(misalnya sebagai respons terhadap kerusakan DNA yang
disebabkan oleh radiasi UV) (1).
JALAN SINYAL RELEVAN YANG
TERLIBAT PATOGENESIS INMELANOMA
Jalur MAPK
Jalur sinyal MAPK (kaskade protein kinase yang
diaktifkan mitogen) mengatur proliferasi,
pertumbuhan, dan migrasi seluler dan diaktifkan di
hampir semua melanoma. Jalur MAPK juga aktif
secara normal, tetapi pada kasus melanoma jalur
menjadi semakin aktif sehingga aktivasi menjadi
berlebihan (2). Aktivasi jalur MAPK terjadi ketika
faktor pertumbuhan berikatan dengan reseptor
tirosin kinase (Gambar 1). Stimulasi reseptor
memicu aktivasi anggota keluarga RAS – protein
monomer G yang menyebabkan aktivasi kaskade
serin/treonin kinase yang pada gilirannya
menyebabkan aktivasi ERK (juga dikenal sebagai
MAPK). ERK ini adalah serin/treonin kinase yang
mengaktifkan faktor transkripsi, sehingga
mengintensifkan transkripsi gen yang terlibat
dalam pertumbuhan sel, proliferasi, dan migrasi.
Peran penting dari jalur ini ditekankan oleh fakta
bahwa baik NRAS atau BRAF bermutasi dalam kira-
kira. 80% dari semua melanoma kulit atau nevi
melanositik (2). Penyimpangan yang mengarah ke
aktivasi jalur MAPK inmelanoma sebagian besar
mencakup mutasi pengaktifan serin/treonin kinase
BRAF (40-500%) dan GproteinNRAS (15-20%) (14).
Pemahaman tentang jalur pensinyalan MAPK telah
mengarah pada pengembangan terapi bertarget
untuk subset pasien dengan mutasi pengaktifan BRAF.
Meskipun inhibitor BRAF menunjukkan aktivitas klinis,
terapi kombinasi dengan penghambat BRAF + MEK
(vemurafenib + cobimetinib, dabrafenib + trametinib)
lebih meningkatkan hasil pasien dengan melanoma
bermutasi BRAF dan reseksi yang telah direseksi dan
oleh karena itu menjadi standar perawatan pada
subset pasien ini (15,16 ).
BRAF
BRAF adalah serin/treonin kinase yang diaktifkan langsung
melalui RAS dan diekspresikan secara nyata dalam me-
ACTA DERMATOVENEROLOGICA KROASIA
Acta Dermatovenerol Kroasia
2019;27(3):163-168
lanosit, jaringan saraf, testis, dan sel hematopoietik. Telah
ditetapkan bahwa BRAF memfosforilasi dan mengaktifkan
MEK (komponen dari jalur pensinyalan; juga kinase yang
berpartisipasi dalam kaskade itu) yang pada gilirannya
mengaktifkan ERK melalui fosforilasi dan merangsang
pertumbuhan dan transformasi yang penting untuk
patogenesis melanoma (10,16.)
Mutasi BRAF yang paling sering (~70% dari semua
mutasi BRAF) adalah transversi timidin menjadi adenin (T
→A), menghasilkan substitusi valin menjadi glutamat
(V600E) dan menyebabkan aktivasi konstitutif domain
kinase. Mutasi ini secara tidak langsung mengaktifkan
BRAF dengan mengganggu interaksi intramolekul normal
yang membuat BRAF tidak aktif (14). Mutasi BRAF (V600E)
lebih sering diamati pada melanoma pada orang yang
sebentar-sebentar terpapar sinar matahari dibandingkan
pada mereka dengan melanoma akral dan mukosa.
Meskipun mutasi BRAF dapat dikaitkan dengan paparan
sinar matahari, transversi tersebut (T→
A) secara klasik tidak terkait dengan kerusakan UV
(10). Substitusi lain juga dimungkinkan, khususnya
mutasi V600K (menyumbang ~20% dari mutasi BRAF
pada melanoma) yang lebih sering terjadi pada
melanoma pada orang yang secara kronis terpapar
sinar matahari. Lebih lanjut, mutasi BRAF V600
merupakan kejadian awal perkembangan inmelanoma
dan diamati pada sebagian besar nevi jinak dan
displastik (sekitar 80%) (14). Mutasi BRAF (V600E)
menginduksi pembentukan nevus, termasuk
proliferasi seluler awal diikuti oleh penuaan yang
diinduksi onkogen, kemungkinan besar sebagai
bagian dari akumulasi p16 ink4A. Dengan demikian,
BRAF yang bermutasi diamati hanya pada 10%
melanoma pada fase pertumbuhan radial dan pada
6% melanoma.di tempat melanoma. Selain itu, banyak
nevi dan melanoma primer adalah poliklonal
(mengandung BRAF tipe liar dan sel bermutasi BRAF).
Melanoma metastatik, di sisi lain, tidak poliklonal (10).
Juga diamati bahwa BRAFV600Emutasi lebih sering
terjadi pada wanita dan mereka berkorelasi dalam
proporsi terbalik dengan usia (9). BRAFV600K, di sisi
lain, adalah sub-tipe yang paling umum dan
insidennya meningkat seiring bertambahnya usia (14).
RAS
Mutasi yang menyebabkan peningkatan aktivitas RAS
pada inmelanoma juga mendorong proliferasi sel, tetapi
secara signifikan lebih jarang daripada tumor padat lainnya.
(10). Mutasi somatik gen NRAS dapat memicu
aktivitas konstitutif protein NRAS (yang kemudian
tidak dapat "dikecualikan"), menghasilkan aktivasi
serial serin/treonin kinase yang merangsang
jalannya siklus seluler, transformasi seluler , dan
kelangsungan hidup sel. Rangkaian peristiwa ini
165
Lugović-Mihić dkk.
Pengetahuan terkini tentang patogenesis melanoma
dapat dimediasi oleh ekspresi berlebihan dan/atau
hiperaktivasi berbagai reseptor faktor pertumbuhan
(seperti c-Met, reseptor faktor pertumbuhan
epidermal – EGFR dan KIT), serta oleh hilangnya fungsi
penekan tumor neurofibromatosis tipe 1 (NF1) gen
yang menekan pensinyalan NRAS (9,17). Mutasi RAS
yang mengaktifkan ini diamati hanya pada 1020%
melanoma (kebanyakan pada subtipe nodular
amelanotic), biasanya NRAS. Sementara mutasi BRAF
mengaktifkan jalur pensinyalan MAPK saja, mutasi
pengaktifan NRAS secara bersamaan mengaktifkan
jalur MAPK dan PI3K (10,17).
Ditetapkan bahwa mutasi NRAS dan BRAF
hampir tidak pernah terjadi secara bersamaan,
menunjukkan bahwa mutasi salah satu dari
mereka cukup untuk aktivasi konstitutif jalur
MAPK (10). Mutasi BRAF yang mengaktifkan lebih
sering (pada 70-80% nevi displastik) dan mutasi
NRAS jarang (di sebagian besar nevi kongenital).
HRASmutasi, di sisi lain, terkait dengan Spitz
nevi. Atau, disregulasi jalur pensinyalan AMPK
pada melanoma dapat disebabkan oleh ekspresi
berlebihan atau hiperaktivasi reseptor faktor
pertumbuhan (seperti c-Met, KIT dan reseptor
faktor pertumbuhan epidermal – EGFR) (10).
c-KIT
c-KIT (reseptor tirosin kinase) dan ligannya
(faktor sel induk) memiliki peran penting dalam
perkembangan melanosit (16). mutasi c-KIT
dengan demikian menyebabkan pigmentasi
yang tidak mencukupi. Hasil berbagai studi
imunohistokimia menunjukkan bahwa transisi
dari kondisi jinak menjadi melanoma primer
atau metastatik dikaitkan dengan hilangnya
ekspresi cKIT. Selain itu, mutasi pengaktifan dan
amplifikasi gen KIT diamati pada melanoma kulit
pada orang yang terpapar sinar matahari secara
kronis dan pada melanoma akral (tangan, kaki,
alas kuku). Mutasi KIT dapat mengaktifkan
banyak jalur pensinyalan, terutama jalur PI3K-
AKT. Mutasi titik-titik gen KIT sesuai dengan yang
ada pada tumor stroma gastrointestinal (GIST).
c-MET dan HGF
Ekspresi berlebihan c-MET (reseptor tirosin kinase
lain) dan ligannya HGF (faktor pertumbuhan hepatosit)
berkorelasi dengan perkembangan melanoma.
Diketahui bahwa c-MET mengontrol angka-
166
Acta Dermatovenerol Kroasia
2019;27(3):163-168
fungsi biologis (proliferasi, kelangsungan hidup,
motilitas, dan invasi); dengan demikian, tumor dapat
berkembang dan sel-sel ganas dapat bermetastasis
dalam kasus disregulasi mereka melalui aktivasi c-MET
yang menyimpang. Yang penting, c-MET (reseptor
tirosin kinase) dapat menjadi sangat aktif dalam kasus
sekresi berlebihan dari ligan HGF-nya, yang diproduksi
oleh sel-sel lingkungan mikro melanoma tumor. Efek
parakrin ini menyebabkan aktivasi jalur PI3K-AKT
dalam sel tumor dan merangsang resistensi terhadap
inhibitor MAPK (14)
Faktor lain
Faktor lain termasuk: penekan tumor
neurofibromatosis tipe 1 (NF1) dan regulator RAS
negatif, yang juga penting dalam konteks ini.
Mutasi NF1 diidentifikasi pada 5 dari 21 tumor
tanpa mutasi BRAF dan NRAS. Dalam konteks BRAF
(V600E), diamati bahwa NF1 mendisregulasi jalur
MAPK dan PI3K, menekan perkembangan dan
proliferasi melanoma. Pada beberapa melanoma,
mutasi inaktivasi dari penekan tumor
neurofibromatosis tipe 2 (NF2) diamati; juga
ditemukan bahwa mutasi germlineNF1 dan NF2
dikaitkan dengan neurofibromatosis herediter
(10). Selain itu, mutasi somatik diidentifikasi
dalam efektor MAPK hilir seperti MAP3K5,
MAP3K9, MEK1, dan MEK2, dalam melanoma (10).
Jalur PI3K/PTEN/AKT (jalur
fosfatidilinositol 3-kinase)
PI3K-AKT adalah jalur pensinyalan penting lainnya
yang terlibat dalam regulasi kelangsungan hidup seluler,
pertumbuhan, dan apoptosis (2). Pada karsinoma, jalur ini
dapat diaktifkan secara genetik, baik dengan
mengaktifkan mutasi (misalnya PIK3CA, AKT1) atau
hilangnya fungsi komponen tertentu dari jalur ini
(misalnya PTEN). Kinase PI3 (phosphatidylinositol 3-
kinases) (lipid kinase) diaktifkan secara langsung (dengan
mengaktifkan reseptor tirosin kinase) atau tidak langsung
(melalui RAS), menyebabkan fosforilasi PIP2 menjadi PIP3
dan, selanjutnya, fosforilasi AKT (14). PTEN lipid
phosphatase memiliki peran penting, karena antagonis
jalur ini dengan mengubah PIP3 kembali ke PIP2 (1).
Fosforilasi AKT (serin/treonin protein kinase)
menyebabkan fosforilasi beberapa protein efektor yang
mengatur proses seluler (proliferasi, kelangsungan hidup,
motilitas, angiogenesis, dan metabolisme). Diamati bahwa
sejumlah besar melanoma menunjukkan peningkatan
aktivasi pensinyalan PI3K, biasanya dengan inaktivasi
(dengan mutasi, penghapusan, metilasi promotor) dari
gen yang mengkode inhibitor PTEN (2).
ACTA DERMATOVENEROLOGICA KROASIA
Lugović-Mihić dkk.
Pengetahuan terkini tentang patogenesis melanoma
Pensinyalan MITF
Faktor transkripsi terkait mikroftalmia (MITF) adalah
faktor transkripsi yang diperlukan untuk diferensiasi
melanosit, yang dapat meningkatkan perilaku ganas pada
beberapa melanoma. Perubahan genetik MITF yang
paling sering adalah amplifikasi, yang terjadi pada 15-20%
melanoma (lebih sering pada melanoma metastatik) (18).
Diyakini bahwa MITF terjadi kemudian dalam
perkembangan melanoma dan dikaitkan dengan tingkat
kelangsungan hidup 5 tahun yang lebih rendah
(19). Diamati bahwa MITF meningkatkan ekspresi gen
yang terlibat dalam perkembangan siklus sel,
proliferasi seluler, dan kelangsungan hidup seluler. Ini
adalah faktor transkripsi untuk cyclin kinase seluler
(CDK2), penghambat CDK p16INK4a dan p21 dan
protein membran mitokondria antiapoptosis BCL-2
(limfoma sel B 2) (20,21).
Ekspresi MITF diaktifkan oleh aktivasi reseptor
melanocortin 1 (MC1R). Yang terakhir ini diaktifkan
oleh pengikatan melanocortin (ACTH, -MSH)
(2). Aktivasinya memicu aktivasi adenilat siklase dan
pembentukan c-AMP, yang pada gilirannya
mengaktifkan protein kinase A (PKA). PKA kemudian
mengaktifkan CREB (protein pengikat elemen respon
cAMP), yang bekerja sebagai faktor transkripsi dan
mengintensifkan ekspresi MITF (2).
Pensinyalan MITF juga terkait erat dan diatur oleh
pensinyalan MAPK. Yang penting, MITF juga dapat
bertindak sebagai faktor transkripsi anti-proliferatif yang
menginduksi penghentian siklus sel. Dalam hubungan ini,
diamati bahwa BRAF onkogenik yang bermutasi dapat
mengatur ekspresi MITF, sehingga memastikan tingkat
protein yang kompatibel dengan proliferasi dan
kelangsungan hidup sel melanoma (2). Inmelanosit,
ekspresi MITF terjadi setelah MSH (melanocyte-
stimulating hormone) terikat dengan MC1R (reseptor
melanocortin 1). Dalam proses ini MITF menargetkan gen
yang terlibat dalam regulasi diferensiasi dan pigmentasi,
proliferasi, dan kelangsungan hidup.
FAKTOR-FAKTOR LAINNYA PATOGENESIS
FORMELA-NOMA PENTING
Banyak interaksi seluler juga penting dalam
patogenesis, dengan molekul adhesi (cadherin, penganut)
mengambil bagian di dalamnya. Sistem kekebalan juga
memainkan peran penting dalam karsinogenesis
melanoma. Faktor penting dalam imunitas antitumor
adalah respon imun humoral dan seluler. Sel kanker
dapat memodifikasi respons imunologis untuk bertahan
hidup dengan beberapa mekanisme seperti presentasi
antigen yang diregulasi atau dinonaktifkan, hambatan
imunologis dalam lingkungan mikro tumor, jalur regulasi
negatif yang menargetkan T-
ACTA DERMATOVENEROLOGICA KROASIA
Acta Dermatovenerol Kroasia
2019;27(3):163-168
sel, dan disfungsi sel T (22,23).
Sitotoksik T-limfosit-associated antigen 4 (CTLA-4) dan
protein kematian sel terprogram 1 (PD1) adalah dua pos
pemeriksaan imun yang mengatur homeostasis imun dengan
menghambat aktivasi sel-T. Pengembangan antibodi
monoklonal yang menargetkan pos pemeriksaan imun CTLA-4
(ipilimumab) dan PD1 (nivolumab, pembrolizumab) yang
menghilangkan penghambatan aktivasi sel T dan memulihkan
pengenalan sel T telah merevolusi pengobatan penyakit ini
yang menunjukkan respons dan manfaat yang lebih tahan
lama dalam kelangsungan hidup jangka panjang dan telah
menjadi standar perawatan pada sebagian besar pasien
dengan melanoma stadium lanjut dan metastatik (16,24,25).
Kombinasi inhibitor pos pemeriksaan imun
dengan terapi bertarget BRAF/MEK, radioterapi,
imunoterapi lain seperti inhibitor Indoleamine 2, 3-
dioxygenase 1 (IDO 1), serta virus herpes onkolitik
Talimogene laherparepvec (TVEC) saat ini sedang
berlangsung dengan tujuan untuk lebih
meningkatkan respons dan aktivitas inhibitor pos
pemeriksaan imun (26).
Ciri khas neoplasma ganas adalah
kemampuannya untuk bermetastasis. Biasanya,
melanosit terhubung ke keratinosit basal dengan
molekul adhesi sel-sel, seperti transmembran
glikoprotein E-cadherin. Hilangnya E-cadherin dan
upregulation N-cadherin menyebabkan pelepasan
sel melanoma dari epidermis dan mendorong
invasi melanoma. Fosfatase dan tensin homolog
(PTEN) telah diusulkan sebagai regulator potensial
dalam proses adhesi sel ini (1,27).
KESIMPULAN
Patogenesis melanoma adalah proses yang sangat
kompleks yang mencakup serangkaian peristiwa dan
faktor, mutasi genetik, enzim, dan banyak molekul.
Perlu dicatat bahwa memperoleh wawasan tentang
biologi melanosit dan patogenesis melanoma penting
terutama untuk merancang dan mengembangkan
terapi bertarget dan imunoterapi, yang
memungkinkan terobosan substansial dalam
pengobatan pasien dengan penyakit ini.
Referensi:
1. Roesch A, Volkenandt M. Melanoma. Dalam: BraunFalco
O, Plewig G, Serigala HH. Burgdorf WHC, eds.
Dermatologi. 3rd edisi. Berlin: Springer-Verlag,
2009. hlm. 1416 -32.
2. Garbe C, Bauer J. Melanoma. Dalam: Bolognia J, Jorizzo
JL, Schaffer JV, eds. Dermatologi. edisi ke-3, Jil.
2. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders; 2012. hlm.
1885-914.
167
 Lugović-Mihić dkk.
Pengetahuan terkini tentang patogenesis melanoma
3. Ribas A, Slingluff CL, Rosenberg SA. Melanoma Kulit.
Dalam: Devita VT, Hellman TS, Rosenberg SA,dkk.,
eds. Prinsip dan Praktek Onkologi. Philadelphia:
Wolters Kluwer, 2015. hlm. 1346-94.
4. Coricovac D, Dehelean C, Moaca EA, Pinzaru, I,
Bratu T, Navolan, D, dkk. Melanomaa kulit jalan
panjang dari model eksperimental ke hasil
klinis: ulasan. Int J Mol Sci. 2018;19:1566.
5. Kosmidis C, Sofia Baka S, Sapalidis K, Mixalopoulos
N, Atmatzidis S, Koulouris H, dkk. Melanoma
dari jalur molekuler hingga perawatan klinis:
Tinjauan Terbaru. J Biomed. 2017;2:94-100.
6. Lugović Mihić L, Bulat V, itum M, Krolo I, ešerko
A. Peran apoptosis dalam patogenesis
melanoma maligna. Kol Antropol. 2010;34:303-6.
7. Leong SP, Mihm MC Jr, Murphy GF, Hoon DS,
Kashani-Sabet M, Agarwala SS, dkk. Perkembangan
melanoma kulit: implikasi untuk pengobatan. Clin
ExpMetastasis. 2012;29:775-96.
8. Fu S, Wu H, Zhang H, Lian CG, Lu Q. Metilasi/
hidroksimetilasi DNA dalam melanoma.
Oncotarget. 2017;8:78163-73.
9. Sullivan RJ, Fisher DE. Biologi molekuler
melanoma; 2017; Tersedia dari: https://
www.uptodate.com/contents/
10. Lo JA, Fisher DE. Patogenesis melanoma. Dalam:
Sullivan RJ, ed. Target BRAF di Melanoma. New York:
Springer, 2015; hal.25-45.
11. Ribas A, Slingluff CL, Rosenberg SA. Melanoma
Kulit. Dalam: Devita VT, Hellman TS, Rosenberg SA,
dkk., eds. Prinsip dan praktik onkologi.
Philadelphia: Wolters Kluwer, 2015. hlm. 1346-94.
12. Potrony M, Badenas C, Aguilera P, Puig-Butille JA,
Carrera C, Malvehy J, dkk. Pembaruan kerentanan
genetik pada melanoma. Ann Transl Med. 2015;
3:210.
13. Soura E, Eliades PJ, Shannon K, Stratigos AJ, Tsao
H. Melanoma herediter: Pembaruan pada
sindrom dan manajemen: Genetika sindrom
melanoma mol multipel atipikal familial. J Am
Acad Dermatol. 2016;74:395-407.
14. Davies MA, Garraway LA. Biologi molekuler
melanoma kulit. Dalam: Devita VT, Hellman TS,
Rosenberg SA,dkk., eds. Prinsip dan praktik
onkologi. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2015.
hlm. 1337-45.
15. Cohen JV, Sullivan RJ. Perkembangan di ruang
inhibitor jalur MAPK baru untuk melanoma mutan
BRAF. Klinik Kanker Res. 2019 Apr 16. pii:
clincanres.0836.2018.
16. Leonardi GC, Falzone L, Salemi R, Zanghì A, Span-
168
Viie
ewwppu
ubbliiccaattiiopada
n sstta
attss
Acta Dermatovenerol Kroasia
2019;27(3):163-168
didos DA, McCubrey JA, dkk. Melanoma kulit:
dari patogenesis hingga terapi. Int J Oncol.
2018;52:1071-80.
17. KiuruM, BusamKJ. Gen NF1 pada sindrom tumor
dan melanoma. Investasi Lab. 2017;97:146-57.
18. Garraway LA, Widlund HR, Rubin MA, Getz G, Berger AJ,
Ramaswamy S, dkk. Analisis genomik integratif
mengidentifikasi MITF sebagai onkogen kelangsungan
hidup garis keturunan yang diperkuat dalam melanoma
ganas Alam. 2005;436:117-22.
19. Ugurel S, Houben R, Schrama D, Voigt H, Zapatka
M, Schadendorf D, dkk. Amplifikasi gen faktor
transkripsi terkait mikroftalmia pada melanoma
metastatik adalah penanda prognostik untuk
kelangsungan hidup pasien, tetapi bukan penanda
prediktif untuk kemosensitivitas dan respons
kemoterapi. Klinik Kanker Res. 2007;13:6344-50.
20. Du J, Widlund HR, Horstmann MA, Ramaswamy
S, Ross K, Huber KAMI, dkk. Peran penting CDK2
untuk pertumbuhan melanoma terkait dengan
regulasi transkripsi spesifik melanosit oleh MITF Sel
Kanker. 2004;6:565-76.
21. Retribusi C, Khaled M, Fisher DE. MITF: pengatur
utama perkembangan melanosit dan onkogen
melanoma. Tren Mol Med. 2006;12:406-14.
22. Pengantar melanoma kulit. Dalam: Schadendorf D,
Kochs C, Livingstone E, eds. Buku Pegangan
melanoma kulit - panduan untuk diagnosis dan
pengobatan. New York: Springer Healthcare, 2013.
hlm. 1-12.
23. Lugović L. Lugović L, itum M, Kos L. Melanoma
ganas - prospek masa depan. Acta Dermatovenerol
Kroasia. 2005;13:36-43.
24. Sullivan RJ, Atkins MB, Kirkwood JM, Agarwala
SS, Clark JI, Ernstoff MS, dkk. Pembaruan pada
pernyataan konsensus Society for
Immunotherapy of Cancer tentang imunoterapi
tumor untuk pengobatan melanoma kulit: versi
2.0. J Imunother Kanker. 2018;6:44.
25. Weiss SA, Wolchok JD, Sznol M. Imunoterapi
melanoma: fakta dan harapan. Klinik Kanker Res.
2019 Mar 28. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1550.
26. Marconcini R, Spagnolo F, Stucci LS, Ribero S,
Marra E, Rosa F, dkk. Status dan perspektif saat ini
dalam imunoterapi untuk melanoma metastatik.
Oncotarget. 2018;9:12452-70.
27. Lade-Keller J, Riber-Hansen R, Guldberg P, Schmidt
H, Hamilton-Dutoit SJ, Steiniche T. E- ke N-
cadherin beralih di melanoma dikaitkan dengan
penurunan ekspresi fosfatase dan tensin
homolog dan perkembangan kanker. Br J
Dermatol. 2013;169:618-28.
ACTA DERMATOVENEROLOGICA KROASIA