Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Rheum Dis Clin N Am

34 (2008) 285–309

Fisiologi Mekanisme Nyeri:

Dari Perifer ke Otak
Serge Marchand, PhD
Departemen Bedah Saraf, Universitas Sherbrooke, Axe Douleur CRC-CHUS, 3001,
12e Avenue Nord, Sherbrooke, QC J1H 5N4, Kanada

Nyeri adalah fenomena dinamis. Dari perifer ke otak, sinyal nosiseptif akan
dimodulasi di semua tingkat sistem saraf pusat (SSP). Plastisitas ini berbicara
tentang kemampuan untuk beradaptasi dan berubah dalam sistem saraf. Ilmu
pengetahuan saat ini mengenai konsep mekanisme nyeri juga
memperhitungkan faktor genetik dan lingkungan yang akan mempengaruhi
perkembangan nyeri persisten. Selain itu, pemeliharaan nyeri kronis tidak hanya
hasil dari aktivitas nosiseptif yang berlanjut dan meningkat yang sebagian besar
timbul di lokasi patologi perifer, tetapi juga tergantung pada perubahan
tambahan dalam SSP, seperti peningkatan rangsang atau pengurangan
penghambatan modulasi nyeri endogen. mekanisme.
Beberapa mekanisme rangsang dan penghambatan endogen telah
diidentifikasi [1]. Artikel ini memperkenalkan dasar ilmiah untuk memahami
mekanisme nyeri dan menyoroti pentingnya kontrol rangsang dan
penghambatan endogen dalam SSP. Sistem kontrol bawaan ini berdampak pada
evolusi nyeri kronis dan dapat dimanipulasi untuk mengubah proses nyeri, dan
oleh karena itu memiliki implikasi mengenai pengobatan. Nyeri rematik,
terutama seperti yang terlihat pada osteoartritis yang berlangsung lama, dapat
dianggap sebagai prototipe nyeri kronis. Selain itu, penyakit radang sendi juga
menyebabkan keluhan nyeri yang penting dan penderitaan di segala usia.
Memahami mekanisme neurofisiologis yang terlibat dalam pengembangan dan
pemeliharaan nyeri akan membantu dokter untuk merancang rencana
perawatan yang lebih efektif yang dipandu oleh disfungsi patofisiologis.

Dari nosisepsi ke rasa sakit

Cara yang baik untuk memahami fisiologi nyeri adalah dengan mengikuti
jalur sinyal nosiseptif dari perifer ke otak, dengan penekanan pada

Alamat email: serge.marchand@usherbrooke.ca

0889-857X/08/$ - lihat bagian depan - 2008 Elsevier Inc. Hak cipta dilindungi undang-
undang. doi:10.1016/j.rdc.2008.04.003 reumatik.theclinics.com
286 MARET

integrasi dan modulasi sinyal nosiseptif pada langkah yang berbeda di

SSP (Gambar 1).
Stimulasi nosiseptif mekanik, kimia, atau termal akan merekrut
nosiseptor perifer yang menghantarkan sinyal nosiseptif di neuron
somatosensori primer ke kornu dorsalis medula spinalis. Di kornu dorsalis,
neuron primer akan melakukan kontak sinaptik dengan neuron sekunder
atau proyeksi. Neuron sekunder membentuk traktus spinotalamikus (lateral)
dan spinoreticular (medial) akan segera menyilang di medula spinalis dan
mengirimkan proyeksi aferen ke pusat yang lebih tinggi. Sebagian besar
aferen akan membuat sinapsis kedua di nukleus lateral dan medial talamus,
yang selanjutnya membuat kontak sinaptik dengan neuron tersier. Penting
untuk ditekankan bahwa neuron sekunder juga dapat bersinaps dengan
neuron di nukleus batang otak yang berbeda, termasuk periaqueductal grey
(PAG) dan nukleus raphe magnus (NRM), daerah yang terlibat dalam
modulasi nyeri endogen menurun. Neuron tersier

Gambar 1. Jalur nosiseptif dari perifer akan dikonduksi ke otak setelah dua relai sinaptik. SebuahD
dan C-serat akan membuat sinapsis pertama mereka dengan neuron proyeksi di tanduk dorsal
sumsum tulang belakang. Neuron sekunder akan segera mendekusasi di medula spinalis dan
menghantarkan ke nukleus talamus, di mana mereka akan melakukan kontak sinaptik kedua.
Neuron ketiga akhirnya akan memproyeksikan ke korteks somatosensori untuk komponen
sensorik-diskriminatif nyeri, dan ke struktur limbik (korteks cingulated anterior dan insula) untuk
komponen motivasi nyeri. ACC, korteks cingulate anterior; NRM, nukleus raphe magnus; SI, SII,
korteks somatosensori; PAG, abu-abu periaqueductal.
 FISIOLOGI MEKANISME NYERI 287

dari talamus mengirim aferen ke korteks somatosensori primer dan

sekunder (SI, SII). SI dan SII terlibat dalam kualitas sensorik nyeri, yang
meliputi lokasi, durasi, dan intensitas. Neuron tersier juga
memproyeksikan ke struktur limbik, termasuk anterior cingulate cortex
(ACC) dan insula, yang terlibat dalam komponen afektif atau emosional
nyeri.
Berbagai kontak sinaptik dengan neuron rangsang dan penghambat di
semua tingkat SSP adalah wilayah integrasi penting yang menjadi target
sebagian besar pendekatan farmakologis.

Perifer: nosiseptor
Cedera yang menyebabkan risiko potensial bagi organisme akan mengaktifkan
ujung saraf bebas yang merespon rangsangan nosiseptif (Gambar 2.). Sebagian besar
serat ini bersifat polimodal dan akan merespons berbagai modalitas, termasuk
stimulasi mekanis, termal, dan kimia[2].
Stimulasi nosiseptif akan memulai rangkaian peristiwa. Molekul inflamasi
pronociceptive akan dilepaskan ke perifer dan akan menghasilkan

Gambar 2. Serabut aferen nosiseptif dapat dipisahkan menurut karakteristik fisik dan kecepatan
konduksinya. Pada bagian saraf ini, di mana mielin telah diwarnai dengan warna hitam, orang dapat
melihat A . bermielin besarb fibers, A . yang lebih kecil dan bermielind fibers, dan serat C tidak bermielin.
Seperti yang terlihat pada tabel, kecepatan konduksi akan meningkat dengan diameter dan ketebalan
lembaran mielin.
288 MARET

hiperalgesia perifer. Molekul inflamasi pronociceptive ini berasal dari

berbagai sel darah (mastosit, sel polimorfonuklear, dan trombosit) dan
termasuk bradikinin, prostaglandin, histamin, serotonin, adenosin
trifosfat, dan juga dari sel imun yang memproduksi interleukin,
interferon, dan faktor nekrosis tumor.[3–6]. Substansi P dan protein
terkait gen kalsitonin (CGRP), yang bertindak sebagai neurotransmitter
di SSP, juga dilepaskan ke perifer dan bertindak sebagai faktor
proinflamasi di perifer, mendukung inflamasi neurogenik.[3].

Hiperalgesia primer: hiperaktivitas nosiseptor perifer

Jaringan yang terluka akan melepaskan berbagai zat, seperti potasium,
prostaglandin, histamin, atau bradikinin yang bersifat pronociceptive, dan
juga akan memicu respon imun. Faktor inflamasi dan imun ini akan
mensensitisasi reseptor nosiseptif langsung di dalam lesi dan di neuron
sekitarnya[6]. Hiperalgesia primer, yang mengikuti pelepasan faktor-faktor
ini, dapat diukur sebagai ambang nyeri yang lebih rendah di dalam dan di
sekitar lesi. Hal ini telah dibuktikan terjadi di daerah sendi rematik baik
dalam penelitian pada hewan dan pada manusia.

Aferens sensorik dari perifer ke sumsum tulang belakang

Serabut aferen yang berasal dari perifer terbagi menjadi tiga kelompok: serabut
Ab, serabut C, dan A .d fiber Serat Ab adalah serat mielin besar yang berjalan dengan
kecepatan tinggi dan biasanya mengirimkan sinyal non-nosiseptif. Namun, mereka
juga berpartisipasi dalam modulasi nyeri, seperti yang akan dijelaskan nanti dalam
artikel ini. Pesan nosiseptor terutama ditransmisikan oleh dua kelas serat lainnya, A .
bermielin yang lebih besard fidan serat C tipis yang tidak bermielin. Nociceptors
sering disebut dengan karakteristik serat mereka.
Mielinisasi dan peningkatan ukuran serat saraf memfasilitasi kecepatan
konduksi stimulus. Sebuahd fimenghantarkan sinyal secara relatif cepat dari
perifer ke sumsum tulang belakang. Karena kecepatan konduksi yang cepat ini,
mereka bertanggung jawab atas lokalisasi nyeri yang tajam dan respons tulang
belakang yang cepat, yang dapat diukur di laboratorium sebagai refleks
nosiseptif. Sebaliknya, serabut C, yang memiliki kecepatan konduksi lambat,
akan memediasi nyeri pegal kedua atau tumpul.

serat ab
Ab (atau Ab) fiBers terutama terlibat dalam konduksi input nonnociceptive,
seperti getaran, gerakan, atau sentuhan ringan. Serat Ab adalah serat mielin
besar dengan kecepatan konduksi yang cepat (35 m-75 m per detik). Selain
menghantarkan sinyal non-nosiseptif, stimulasi serat Ab akan merekrut
interneuron penghambat di substansia gelatinosa kornu dorsalis medula
spinalis, yang akan menghambat input nosiseptif pada segmen tulang belakang
yang sama. Mekanisme ini adalah salah satu komponen mendasar dari teori
kontrol gerbang, di mana stimulus yang tidak berbahaya akan berkurang
 FISIOLOGI MEKANISME NYERI 289

masukan nosiseptif dari daerah yang sama [7]. Selain memainkan peran
penghambatan dinamis ketika direkrut, serat Ab tampaknya juga memainkan peran
penghambatan tonik pada input nosiseptif. Memblokir input dari serat besar ini akan
menghasilkan peningkatan respons terhadap rangsangan nosiseptif[8].

Ad fibers
Sebuahd fiber adalah serat mielin yang relatif besar dengan kecepatan
konduksi lebih lambat daripada serat Ab, tetapi lebih cepat (5 m–30 m per detik)
daripada serat C. Mereka mewakili sebagian besar serat mielin. Dua jenis Ad fi
ada tergantung pada kekhususan tanggapan mereka terhadap rangsangan yang
berbeda [9]: mechanonociceptors merespon secara istimewa terhadap stimulasi
mekanik yang intens dan berpotensi berbahaya; polimodal Ad fiberespon
terhadap stimulasi mekanik, termal, dan kimia. Namun, mekanonosiseptor Ad fi
bers juga akan meningkatkan debit mereka setelah stimulasi termal yang intens,
sebuah fenomena yang dikenal sebagai hiperalgesia. Karena kecepatan konduksi
yang cepat, Ad fibers bertanggung jawab atas sensasi nyeri pertama, tusukan
jarum yang cepat, tajam, dan sensasi sementara.

serat C
Karena kaliber kecil dan kurangnya mielin, konduksi serat C relatif lambat
(0,5m-2 m per detik). Mereka mewakili tiga perempat dari input aferen sensorik
dan sebagian besar direkrut oleh stimulasi nosiseptif. Namun, mereka juga
terlibat dalam informasi somatosensori non-nosiseptif, seperti sensasi pruritus.
[10], dan secara paradoks, dalam persepsi sentuhan yang menyenangkan,
seperti yang didokumentasikan pada pasien dengan penyakit langka yang terkait
dengan deaferentasi serabut sensorik bermielin. [11].

Sakit pertama dan kedua

Perbedaan kecepatan konduksi antara AD dan serat C dapat diapresiasi saat
mengisolasi sensasi nyeri pertama dan kedua (Gambar 3). Setelah stimulasi
nosiseptif singkat, Ad fibers akan dengan cepat mengirimkan sensasi seperti
tusukan jarum yang singkat dan akut, yang dirasakan tepat berada di titik
rangsangan. Ketepatan dan konduksi cepat inilah yang akan menghasilkan
refleks penarikan nosiseptif. Setelah aktivitas ini, serat C akan mengirimkan
informasinya dengan penundaan yang relatif lama (100 milidetik hingga satu
detik, tergantung pada lokasi stimulus). Input sensorik kedua ini menghasilkan
sensasi nyeri dalam yang lebih difus.
Dimungkinkan untuk mengisolasi rasa sakit pertama dan kedua di laboratorium.
Dengan menggunakan manset tekanan darah, seseorang dapat memblokir sementara
faktor trofik yang ada dalam darah agar tidak terlokalisasi ke saraf. Serat pertama yang
akan menunjukkan aktivitas yang berkurang adalah serat dengan diameter terbesar,
termasuk Ad fiber. Hal ini memungkinkan aktivitas serat C untuk diisolasi dan dipelajari
secara independen. Setelah prosedur ini, stimulasi nosiseptif, terlepas dari sifat stimulasi,
panas, dingin atau mekanis, akan dirasakan dengan penundaan tertentu sebagai sensasi
nyeri yang lebih dalam.
290 MARET

Gambar 3. Karena perbedaan kecepatan konduksi antara serabut C yang relatif cepat dan lambat,
stimulasi nosiseptif akan menginduksi nyeri pertama yang memiliki karakteristik sensasi tusukan jarum
yang terlokalisir dan tajam terkait dengan aksi cepat serabut, dan persepsi seperti pembakaran kedua
yang lebih lambat dan lebih menyebar terkait dengan aktivitas serat-C yang lebih lambat (A).
Menggunakan manset tekanan darah, seseorang dapat memblokir sementara aktivitas serat dengan
diameter terbesar, termasuk Ad fiber (B). Hal ini memungkinkan aktivitas serat-C untuk diisolasi dan
dipelajari secara independen. Stimulus nosiseptif hanya akan melakukan aktivitas serat-C, yang dirasakan
sebagai sensasi terbakar difus secara independen dari jenis stimulasi (B). Jika aktivitas serat-C kecil
diblokir dengan menggunakan capsaicin, hanya persepsi tusukan jarum tajam yang akan bertahan (C).

Aplikasi capsaicin, ekstrak cabai, akan menghasilkan sensasi terbakar

karena aktivasi reseptor vallinoid pada serat C. Namun, pada dosis yang
lebih tinggi, serat C akan diblokir sebagai akibat dari aksi spesifik pada
saluran kalsium ionik, dengan hasil isolasi Ad fibersarang di permukaan
kulit. Kali ini, sensasi nosiseptif yang sama akan dirasakan sebagai
sensasi tajam seperti tusukan jarum tanpa sensasi nyeri terbakar kedua.

Neuron sekunder di sumsum tulang belakang

Saat direkrut, AD dan serabut C mentranspor sinyalnya ke medula spinalis, di

mana serabut ini akan memiliki kontak sinaptik pertama dengan neuron
sekunder yang terutama terletak di zona superfisial kornu dorsalis (I, II) dan
lamina V. [12]. Baik aferen nosiseptif dan non-nosiseptif ke sumsum tulang
belakang juga akan memiliki kontak sinaptik dengan jaringan penting
 FISIOLOGI MEKANISME NYERI 291

interneuron penghambat dan rangsang yang memodulasi sinyal

nosiseptif sebelum neuron sekunder diproyeksikan ke pusat superior.
Neuron sekunder dapat dibagi menjadi dua kelas: neuron spesifik
nosiseptif dan neuron rentang dinamis lebar (WDR).[2,3,13].

Neuron spesifik nosiseptif

Seperti yang ditunjukkan oleh namanya, neuron spesifik nosiseptif hanya merespons
stimulasi nosiseptif. Mereka dapat dibagi menjadi dua subclass tergantung pada
perekrutan mereka oleh AD atau kombinasi dari AD (atau Ad) dan serat C.

Neuron rentang dinamis lebar

Neuron WDR merespon secara bertahap terhadap rangsangan mulai dari yang
tidak berbahaya hingga nosiseptif. Kapasitas mereka untuk merespons rangsangan
yang tidak berbahaya dan nosiseptif terkait dengan fakta bahwa mereka telah
menerima masukan dari A.d fibers, serat C, dan juga serat Ab (Gambar 4).
Menariknya, bidang reseptif neuron WDR bersifat dinamis, sesuai dengan namanya,
dan berubah dalam kondisi nyeri yang persisten. Penelitian pada hewan
menunjukkan bahwa nyeri inflamasi akan memiliki banyak efek pada fungsi neuron
WDR. Perubahan dalam bidang reseptif, permeabilitas membran terhadap pertukaran
ion, dan frekuensi pelepasan neuron ini semuanya menunjukkan bahwa mereka
memainkan peran penting dalam kronisitas nyeri.[14].

Mekanisme rangsang: hiperalgesia sekunder

Hiperalgesia sekunder adalah fenomena yang mengacu pada sensitisasi yang
terjadi di dalam SSP [13]. Rekrutmen berulang dari serat C setelah cedera akan
menghasilkan sensitisasi sentral dengan mengubah sifat respons membran neuron
sekunder. Ini akan menghasilkan peningkatan laju pembakaran, sebuah fenomena
yang dikenal sebagai windup[15]. Rekrutmen serat C frekuensi tinggi, baik dengan
peningkatan rangsangan berulang atau dengan rangsangan tonik[16], kemudian
akan menginduksi peningkatan rasa sakit yang dirasakan, bahkan jika intensitas
rangsangan tetap konstan. Sensitisasi tulang belakang ini dapat bertahan selama
beberapa menit, tetapi juga dapat terjadi selama berjam-jam bahkan berhari-hari
[17]. Aktivasi reseptor NMDA yang berkepanjangan akan menginduksi transkripsi gen
yang diekspresikan dengan cepat (c-fos, c-jun), menghasilkan sensitisasi nosiseptor.
Plastisitas neuron dari neuron sekunder ini akan menghasilkan penurunan ambang
rekrutmen neuron sekunder di sumsum tulang belakang dan menghasilkan respons
hiperalgesik dan alodinik yang dapat bertahan bahkan setelah penyembuhan cedera.
Memperhatikan dampak sensitisasi, rencana perawatan yang agresif dan dini untuk
mengurangi rasa sakit akan membantu mencegah rasa sakit kronis yang
berkelanjutan (lihatGambar 4).

Mekanisme rangsang: penjumlahan temporal

Paradigma penjumlahan temporal adalah ilustrasi yang baik tentang pentingnya
konduksi sinyal dalam AD dan serat C [18]. Dalam paradigma ini, persepsi nyeri
dibandingkan dengan stimulasi berulang pada intensitas yang sama
292 MARET

Serat iklan dan C

glutamat Zat P

NMDA AMPA
NK-1

K+ Na+
Mg2+

serat ab
Neuron sekunder
proyeksi spinotalamikus

Serat iklan dan C

Zat P
glutamat

NMDA AMPA NK-1

Hiperalgesia
K+ Na+ C-Fos
Ca2+
Mg2+ Sensitisasi
TIDAK alodinia

serat ab

Neuron sekunder
proyeksi spinotalamikus
 FISIOLOGI MEKANISME NYERI 293

tetapi dengan tarif yang berbeda. Alasannya adalah bahwa stimulasi frekuensi
tinggi akan menghasilkan penjumlahan temporal dari aktivitas serat-C, sebagai
akibat dari konduksi yang relatif lambat dari serat-serat ini. Penjumlahan
temporal ini menghasilkan peningkatan intensitas yang dirasakan dari nyeri
kedua, yang terkait dengan aktivitas serat-C, tanpa mengubah persepsi nyeri
pertama, terkait dengan Ad fibers [19]. Akumulasi aktivitas nosiseptif akan
menghasilkan perubahan sementara pada eksitabilitas neuron kedua medula
spinalis, atau windup, yang dapat menyebabkan sensitisasi sentral.[20]. Namun,
windup, efek sementara yang terkait dengan frekuensi pelepasan dari neuron
primer, berbeda dari sensitisasi sentral[17].
Sensitisasi sentral mengacu pada fenomena di mana permeabilitas membran
neuron kedua berubah dan merespons pada frekuensi yang lebih tinggi ketika
direkrut oleh input primer nosiseptif (hiperalgesia) dan non-nosiseptif (allodynia).
Sensitisasi sentral didefinisikan sebagai peningkatan eksitabilitas dan pelepasan
spontan pada neuron kornu dorsalis dengan peningkatan terkait dalam bidang
reseptif untuk neuron ini. Fenomena ini pada prinsipnya akan mempengaruhi
neuron WDR dari kornu dorsalis (lihat bagian selanjutnya pada neuron medula
spinalis) dan bergantung pada aktivitas reseptor NMDA.[21,22]. Sensitisasi
sentral dapat bertahan untuk waktu yang lama setelah penghentian stimulasi
dan memiliki efek penting pada persistensi nyeri.

Mekanisme rangsang: penjumlahan spasial

Fenomena penting lainnya di SSP adalah penjumlahan spasial. Stimulasi
wilayah yang luas akan merekrut lebih banyak nosiseptor daripada saat wilayah
yang lebih kecil dirangsang dan akan menghasilkan persepsi nyeri yang lebih
intens. Perlu dicatat bahwa meningkatkan luas permukaan yang dirangsang
merekrut mekanisme rangsang dan penghambatan[23].

Implikasi klinis dari penjumlahan temporal dan spasial. Dimungkinkan untuk

mempelajari peran relatif dari rangsang nyeri endogen dan disfungsi mekanisme
penghambatan dalam kondisi nyeri kronis tertentu menggunakan temporal [24]
dan penjumlahan spasial [25]. Penulis dan rekan telah memeriksa paradigma
penjumlahan spasial ini pada pasien dengan fibromyalgia (FM), dan memiliki:

=
Gambar 4. Sensitisasi spinal terjadi ketika neuron sekunder medula spinalis mengubah frekuensi
pelepasannya mengikuti rekrutmen berkelanjutan dari aferen nosiseptif primer. Dalam
representasi skema ini, orang dapat melihat bahwa pelepasan akut dari aferen primer nosiseptif
(C-fibers) akan menginduksi pelepasan peptida (substansi P, CGRP) dan glutamat yang akan
menghasilkan perekrutan reseptor NK1 dan AMPA (A). Pengeluaran berkelanjutan
(B) akan merekrut reseptor NMDA dan menghasilkan sensitisasi neuron sekunder yang sekarang
akan melepaskan pada frekuensi yang lebih tinggi ketika direkrut oleh nosiseptif (hiperalgesia)
dan stimulasi nonnociceptive (allodynia). Fenomena ini umumnya bersifat sementara, tetapi dapat
bertahan dalam waktu lama dan berpartisipasi dalam kronisisasi nyeri. AMPA, asam alfa-amino-3-
hidroksi-5-metil-4-isoksazolpropionat; Ca, kalsium; K, kalium; Mg, magnesium; Na, natrium; NK1,
neurokinin; NMDA, N-metil-D-aspartat.
294 MARET

mengamati tidak ada perbedaan persepsi nyeri antara peningkatan atau

penurunan area nosiseptif, menunjukkan defisit modulasi nyeri endogen. Defisit
ini tidak ada pada pasien dengan nyeri punggung bawah, menunjukkan bahwa
defisit modulasi nyeri endogen tidak ada pada semua kondisi nyeri kronis.[25].
Oleh karena itu, kondisi nyeri kronis mungkin terkait dengan hiperaktivitas
aktivitas nosiseptif atau, sebaliknya, dengan hipoaktivitas mekanisme
penghambatan nyeri endogen pada berbagai tingkat SSP. Menjelajahi peran
disfungsi mekanisme rangsang dan penghambatan pada populasi pasien yang
berbeda akan membantu untuk lebih mengkarakterisasi defisit yang mendasari
dan memfasilitasi pilihan pengobatan.

Jalur nyeri dari tulang belakang ke pusat superior

Neuron sekunder berjalan ke pusat superior melalui dua jalur utama:

traktus spinotalamikus, yang mengirimkan aferen ke nuklei lateral talamus,
dan traktus spinoreticular, yang mengirim aferen ke talamus medial dan
nukleus batang otak, termasuk NRM dan PAG, dua inti yang terlibat dalam
modulasi nyeri desendens [26]. Jalur ketiga, dari medial dorsal cord
(lemniscal) sebagian besar berhubungan dengan aferen non-nosiseptif,
tetapi juga menghantarkan aferen nosiseptif dari visera.[27,28].

Traktus spinotalamikus sensorik

Traktus spinotalamikus terdiri dari bagian lateral input sensorik dan
berproyeksi langsung ke nukleus lateral thalamus ventrobasal
(ventroposterolateral atau VPL; ventroposteromedian atau VPM). Neuron
proyeksi dari traktus spinotalamikus terutama berasal dari lamina I dan IV
sampai VI medula spinalis[29], dan menonjol ke nukleus kontra lateral talamus.
Serabut traktus spinotalamikus berjalan dengan cepat dan neuron
proyeksi memiliki bidang reseptif yang relatif kecil, diarahkan ke daerah
talamus dan korteks somatosensori yang telah mendefinisikan representasi
somatotopik. Traktus spinotalamikus memiliki semua karakteristik untuk
lokalisasi jalur sensorik[26].

Traktus spinoreticular afektif

Sebagian besar aferen dari traktus spinoretikularis berasal dari lamina VII dan
VIII profunda medula spinalis dan menonjol ke nukleus medial talamus, serta
struktur batang otak yang terlibat dalam modulasi nyeri, termasuk PAG dan
NRM. [26]. Tidak seperti traktus spinotalamikus, traktus spinoreticularis
memproyeksikan ke neuron yang memiliki medan reseptif besar yang dapat
menutupi area tubuh yang luas dan berperan dalam memori dan komponen
afektif nyeri.[26].

Organisasi Thalamic
Neuron sekunder dari proyek sumsum tulang belakang ke thalamus.
Neuron nosiseptif talamus terlokalisasi dalam dua kelompok inti:
 FISIOLOGI MEKANISME NYERI 295

ventrobasal (VPL dan VPM) dan inti centromedian. Nukleus ventrobasal

memproyeksikan neuron tersiernya ke korteks somatosensori primer
dan sekunder (SI, SII). Neuron sentromedian memproyeksikan ke
struktur sistem limbik. Deskripsi proyeksi talamus yang disederhanakan
ini menunjukkan bahwa komponen sensorik dan motivasi nyeri diatur
lebih awal di SSP.
Selain itu, talamus juga berperan dalam kondisi nyeri kronis tertentu.
Setelah stimulasi nukleus spesifik talamus, pasien mengalami ingatan
kembali komponen sensorik dan afektif dari rasa sakit sebelumnya yang
telah lama hilang. Hal ini menunjukkan bahwa beberapa neuron thalamic
dapat menyimpan pengalaman menyakitkan masa lalu yang dapat ditutupi
oleh sirkuit interneuron penghambat.[30]. Oleh karena itu masuk akal
bahwa stroke lokal di talamus dapat merusak sirkuit penghambatan tonik
dan membuka kedok aktivitas nosiseptif, yang mengarah ke sindrom nyeri
talamus klinis yang diakui dengan baik.

Otak dan rasa sakit

Nyeri hanya dapat dialami ketika aferen nosiseptif mencapai korteks. Karena alasan
inilah istilah nosiseptif digunakan untuk menggambarkan sinyal yang mengikuti lesi,
sedangkan nyeri adalah persepsi kompleks yang membutuhkan aktivitas SSP.
Jaringan kompleks struktur kortikal diaktifkan selama persepsi nyeri.
Mirip dengan inti thalamic, korteks dapat diwakili dengan cara yang
disederhanakan dengan pembagian ke dalam struktur yang terlibat baik
dalam komponen sensorik atau afektif nyeri. Pencitraan otak telah
menunjukkan empat struktur kortikal yang penting untuk persepsi nyeri
[31,32]. Ada korteks somatosensori (SI) di sirkumvolusi postcentral lobus
parietal, korteks somatosensori sekunder (SII) di operculum parietal,
ACC di atas sirkumvolusi corpus callosum, dan korteks insular (IC) di
bawah lobus temporal dan frontal. pada tingkat celah Sylvian. Dua
struktur pertama (SI dan SII) terutama terlibat dalam aspek diskriminatif
sensorik nyeri, sedangkan ACC dan IC terkait dengan komponen afektif
nyeri.
Sebagian besar studi pencitraan otak melaporkan aktivasi struktur otak
sensorik dan afektif mengikuti stimulus nosiseptif, menunjukkan bahwa persepsi
nyeri adalah pengalaman yang kompleks dengan emosi, faktor kognitif, dan
pengalaman sebelumnya memainkan peran penting dalam nyeri yang dirasakan.
Oleh karena itu dapat dipahami mengapa dokter harus mengatasi rasa sakit baik
dari aspek fisik maupun emosional.

Mekanisme modulasi nyeri endogen

Karena nyeri adalah fenomena dinamis, sinyal nosiseptif akan dimodulasi
pada berbagai tingkat SSP sebelum nyeri dirasakan sepenuhnya. Karena
karakteristik dinamis dan plastis dari sistem saraf, nyeri
296 MARET

Persepsi, terutama dalam kondisi nyeri kronis, akan berubah seiring waktu,
tergantung pada berbagai faktor. Persepsi nyeri adalah hasil akhir dari
mekanisme kompleks yang memodulasi sinyal aferen nosiseptif. Modulasi
sinyal nosiseptif dimulai di perifer dan melibatkan beberapa struktur SSP,
termasuk mekanisme rangsang dan penghambatan dari batang otak, sistem
saraf otonom, dan struktur kortikal yang bertanggung jawab atas aspek
emosional dan kognitif dari persepsi nyeri.
Berdasarkan pengetahuan tentang neurofisiologi nyeri, dapat
disimpulkan bahwa perkembangan dan pemeliharaan nyeri kronis
tergantung pada beberapa faktor. Nyeri persisten dapat timbul dari aktivitas
aferen nosiseptif, tetapi juga dapat dikaitkan dengan pengurangan inhibisi
endogen atau peningkatan mekanisme rangsang endogen. Literatur
tentang sensitisasi sentral mendukung pentingnya sirkuit rangsang nyeri
endogen pada pengembangan dan pemeliharaan nyeri. Peran rangsang dan
penghambatan yang dimainkan oleh berbagai struktur batang otak telah
didokumentasikan dengan baik[33–35].

Mekanisme rangsang endogen

Aferen primer biasanya diaktifkan oleh rangsangan nosiseptif yang
berpotensi menyebabkan cedera dan oleh aktivasi pronosiseptif yang dipicu
oleh respons inflamasi.

Mekanisme rangsang tulang belakang

Seperti dijelaskan sebelumnya, mekanisme rangsang dapat menginduksi
sensitisasi sentral pada tingkat tulang belakang. Sensitisasi spinal didefinisikan
sebagai peningkatan eksitabilitas dan pelepasan spontan dari neuron spinal
nosiseptif, augmentasi bidang reseptif, dan respons yang ditekankan dari
neuron spinal terhadap input nosiseptif (hiperalgesia) dan non-nosiseptif
(allodynia). Sensitisasi tulang belakang tergantung pada aktivasi reseptor NMDA
dari neuron tulang belakang, yang diaktifkan oleh pelepasan glutamat yang
berkelanjutan.[21,22,36]. Mekanisme neurofisiologis dan neurokimia yang
terlibat dalam sensitisasi tulang belakang bertanggung jawab untuk modifikasi
sirkuit nosiseptif tulang belakang dan berkontribusi pada pemeliharaan nyeri.

Mekanisme rangsang menurun

Sekarang telah didokumentasikan dengan baik bahwa beberapa mekanisme
rangsang dan penghambatan supraspinal memainkan peran utama dalam persepsi
nyeri dan, kemungkinan besar, dalam kondisi nyeri kronis tertentu. [1]. Karya Fields
dan rekan-rekan[37]menggambarkan aktivasi sel ''ON'' dan penghambatan sel ''OFF''
di batang otak selama aktivitas nosiseptif telah menunjukkan pentingnya mekanisme
rangsang dalam memperkuat respons nosiseptif.
Studi terbaru juga menunjukkan bahwa kondisi fisiologis tertentu,
seperti hiperaktivitas nosiseptif, dapat mengubah respons saraf yang
biasa terhadap neurotransmitter tertentu. Contoh khusus adalah
 FISIOLOGI MEKANISME NYERI 297

efek hiperalgesik yang dapat diamati pada beberapa pasien yang menggunakan obat
opioid, sebagian besar pada dosis yang lebih tinggi [38]. Oleh karena itu, obat-obatan
dengan aktivitas opioid dapat, dalam beberapa keadaan, menghasilkan efek yang
sepenuhnya berlawanan dan meningkatkan rasa sakit dengan menghasilkan respons
hiperalgesik.[38,39]. Hal yang sama juga berlaku untuk GABA, yang telah diidentifikasi
secara jelas sebagai neurotransmitter inhibisi, tetapi dalam kondisi tertentu dapat
menyebabkan hiperpolarisasi neuron.[40]. Pengamatan ini mendukung konsep nyeri
sebagai fenomena dinamis. Pemahaman tentang mekanisme kompleks ini dapat
membantu menjelaskan variabilitas klinis respons terhadap pengobatan pada pasien
dengan nyeri kronis.

Mekanisme penghambatan endogen

Untuk lebih memahami peran mekanisme penghambatan nyeri endogen dalam

pengembangan dan pengobatan nyeri, kita harus menghargai tiga tingkat modulasi
di SSP (Gambar 5): (1) mekanisme tulang belakang yang menghasilkan analgesia lokal;
(2) mekanisme penghambatan menurun dari batang otak menghasilkan
penghambatan difus dan; (3) efek pusat superior yang akan memodulasi mekanisme
desenden atau mengubah persepsi nyeri dengan menginterpretasikan kembali sinyal
nosiseptif.

Mekanisme tulang belakang

Sejak usulan teori kontrol gerbang oleh Melzack dan Wall [7], modulasi aferen
nosiseptif saat masuk ke sumsum tulang belakang telah didokumentasikan
dengan baik. Masukan ini dapat meningkat atau menurun pada tingkat sumsum
tulang belakang. Teori kontrol gerbang berhipotesis bahwa, di antara
mekanisme lain, aktivasi selektif serat Ab aferen non-nosiseptif akan merekrut
interneuron penghambat di substansia gelatinosa medula spinalis posterior,
menghasilkan analgesia lokal dan mengurangi persepsi nyeri. Sebaliknya, pada
kondisi nyeri neuropatik tertentu, neuron proyeksi sekunder nosiseptif akan
direkrut pada frekuensi tinggi untuk mengirimkan sinyal nyeri setelah stimulasi
yang tidak berbahaya, sebuah fenomena yang dikenal sebagai alodinia dan
peningkatan persepsi nyeri. Kondisi nyeri tertentu juga dapat diakibatkan oleh
penurunan kemanjuran kontrol penghambatan tonik di dalam sumsum tulang
belakang[41,42].

Kontrol penghambatan berbahaya difus

Beberapa tahun setelah teori kontrol gerbang diusulkan pada tahun 1965, Reynolds
[43] menunjukkan bahwa stimulasi PAG menghasilkan penghambatan yang kuat.
Peran medula rostroventral dalam modulasi nyeri telah didokumentasikan
dengan baik[33,44]. Daerah, seperti PAG dan NRM, telah diidentifikasi sebagai
jalur penghambatan penurunan serotoninergik dan noradrenergik yang penting.
Jalur penghambatan ini kemudian merekrut interneuron enkephalinergic di
sumsum tulang belakang untuk menghasilkan respons analgesik.
298 MARET

Gambar 5. Modulasi nyeri endogen. Representasi skematis dari tiga tingkat utama modulasi nyeri
endogen ini menyajikan: (1) tulang belakang, (2) turun dari batang otak, dan (3) mekanisme
penghambatan pusat yang lebih tinggi. Seperti yang dijelaskan dalam artikel ini, pemahaman
yang lebih baik tentang mekanisme ini membantu dalam mengembangkan pendekatan
mekanistik untuk pengobatan beberapa kondisi nyeri kronis yang terkait dengan defisit
mekanisme ini. Serotonin dan noradrenalin adalah dua neurotransmiter yang terlibat dalam
mekanisme penghambatan nyeri berbahaya difus (DNIC). Namun, neurotransmiter lain, seperti
dopamin, juga terlibat. Interneuron tulang belakang diusulkan menjadi enkephalinergic, tetapi
interneuron penghambat lainnya, seperti asam gamma-aminobutyric (GABA), juga terlibat.
Neuron proyeksi sekunder memiliki reseptor NMDA yang terlibat dalam persistensi kondisi nyeri
kronis neurogenik tertentu. PAG di mesencephalon dan NRM adalah dua daerah yang terlibat
dalam inhibisi desenden.

Tidak sampai akhir tahun 1970-an sebelum model, yang dikenal sebagai
DNIC, diusulkan. Model ini didasarkan pada pengamatan bahwa stimulasi
nosiseptif lokal dapat menghasilkan efek analgesik difus ke seluruh tubuh,
pendekatan analgesik yang dikenal sebagai kontra-iritasi. Dalam model DNIC, Le
Bars dan rekan[35,45] mengusulkan bahwa stimulus nosiseptif akan mengirim
input ke pusat superior, tetapi juga akan mengirim aferensi ke PAG dan NRM
dari batang otak, merekrut keluaran penghambatan pada berbagai tingkat
sumsum tulang belakang.
 FISIOLOGI MEKANISME NYERI 299

Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa lesi pada funikulus

dorsolateral, jalur utama penghambatan descending, akan menghasilkan
hiperalgesia, menunjukkan peran penghambatan penurunan tonik dalam
kondisi normal.[46–48]. Kondisi klinis tertentu berhubungan dengan
penurunan inhibisi endogen. Misalnya, konsentrasi rendah serotonin dan
noradrenalin dalam cairan serebrospinal pasien dengan FM[49]
menunjukkan defisit DNIC, dengan semakin banyak bukti yang dikuatkan
oleh penelitian lain[25,50–52].
Mendokumentasikan peran mekanisme penghambatan menurun akan
membantu untuk lebih memahami kondisi nyeri kronis tertentu, seperti FM.
Ini juga akan membantu memahami mekanisme aksi pendekatan
farmakologis, seperti penggunaan antidepresan dalam kondisi nyeri kronis.
Oleh karena itu, dua neurotransmiter kunci yang terlibat dalam respons
DNIC adalah yang melayani mekanisme serotoninergik dan noradrenergik.

Pusat kendali unggul

Ada peningkatan apresiasi peran pusat supra-spinal dalam nyeri dan
modulasi nyeri. Beberapa daerah kortikal menerima masukan dari traktus
spinotalamikus dan berinteraksi untuk menghasilkan pengalaman
multidimensi dari persepsi nyeri[53]. Penggunaan teknik pencitraan otak
telah menunjukkan aktivasi yang kuat dari daerah kortikal tertentu,
termasuk korteks somatosensori primer dan sekunder, terkait dengan aspek
sensorik nyeri, dan ACC dan IC untuk komponen afektif dari pengalaman
nyeri.[54].
Tidak diragukan lagi bahwa manipulasi kognitif, seperti distraksi, hipnosis, dan
ekspektasi mempengaruhi persepsi nyeri [54]. Hipnosis telah terbukti mengubah
komponen sensorik dan afektif dari persepsi nyeri. Subyek yang diberi stimulus
nosiseptif yang sama merasakan intensitas maupun ketidaknyamanan nyeri secara
berbeda, tergantung pada sugesti yang diberikan[55]. Menggunakan tomografi emisi
positron untuk mendapatkan gambar aktivitas otak, aktivitas korteks somatosensori
primer sebanding dengan intensitas nyeri yang dirasakan.[56], sedangkan aktivitas
korteks cingulate mencerminkan ketidaknyamanan rasa sakit [57]. Data ini
mengkonfirmasi bahwa saran sederhana dapat mengubah aktivitas otak yang terkait
dengan persepsi rasa sakit. Konsep-konsep ini akan dijelaskan lebih lanjut dalam
artikel oleh Keefe dan rekan tentang mekanisme psikologis, ditemukan di tempat lain
dalam masalah ini.
Dalam studi baru-baru ini, penulis dan rekan dapat menunjukkan bahwa
memanipulasi harapan yang terkait dengan prosedur analgesik dapat sepenuhnya
membalikkan efek analgesik dari modulasi nyeri endogen dan pengalaman nyeri
terkait. Dengan menyarankan bahwa prosedur yang biasanya analgesik akan
menghasilkan lebih banyak rasa sakit, subjek memang melaporkan lebih banyak rasa
sakit. Oleh karena itu, sugesti dapat secara total memblokir efek analgesik yang
diberikan. Sugesti juga mampu membalikkan penghambatan refleks nosiseptif tulang
belakang (RIII) dan aktivitas otak yang diukur dengan somatosensori.
300 MARET

membangkitkan potensi [58]. Hasil ini mendukung gagasan bahwa informasi

kognitif dapat memodulasi kemanjuran modulasi nyeri endogen dan
menekankan pentingnya harapan pasien mengenai analgesia. Ini akan dibahas
lebih lanjut dalam artikel oleh Pollo dan Benedetti tentang mekanisme plasebo
yang ditemukan di tempat lain dalam masalah ini.

Faktor risiko untuk mengembangkan nyeri kronis

Memahami faktor-faktor selain proses penyakit primer yang terlibat

dalam perkembangan dan pemeliharaan nyeri akan membantu pencegahan
keadaan nyeri kronis. Tiga faktor telah diusulkan untuk berperan dalam
kronisitas nyeri: predisposisi pribadi, faktor lingkungan, dan faktor
psikologis. Memperhatikan unsur-unsur tersebut akan memudahkan
pengelolaan pasien dengan nyeri kronis.

Predisposisi individu terhadap nyeri kronis

Predisposisi individu mengacu pada karakteristik seseorang yang akan

mempengaruhi kecenderungan mereka terhadap rasa sakit dan yang diperoleh
atau bawaan. Di bawah kategori ini, adalah peran jenis kelamin dan jenis kelamin
biologis, peran usia, dan peran respons modulasi nyeri endogen.

Jenis kelamin dan jenis kelamin

Wanita lebih sering terkena sindrom nyeri kronis daripada pria. Alasan untuk
kecenderungan ini mungkin multifaktorial, dengan hormon seks kemungkinan
memainkan peran penting. Penelitian pada hewan mendukung respons yang berbeda
antara jenis kelamin dan mendukung efek hormon seks pada pengalaman nyeri.
Misalnya, wanita menunjukkan respons nosiseptif yang lebih besar daripada pria
untuk stimulus yang sama, tetapi perbedaan ini menghilang setelah gonadektomi.[59]
. Selain itu, jika tikus yang digonadektomi menerima hormon pengganti dari lawan
jenis, betina yang menerima testosteron, dan jantan yang menerima estrogen dan
progesteron, mereka menunjukkan perilaku nosiseptif yang sama yang dikaitkan
dengan status hormon seks.[60]. Menariknya, pengaruh hormon seks ini tampaknya
juga benar pada manusia, karena perbedaan respons terhadap rasa sakit antara pria
dan wanita hanya muncul setelah pubertas dan menghilang setelah menopause atau
andropause.[61,62].

Usia
Bahkan jika kita tahu bahwa peningkatan prevalensi nyeri kronis di antara
individu yang lebih tua sebagian karena degenerasi muskuloskeletal progresif
yang menyertai penuaan, penurunan kemanjuran sistem kontrol nyeri endogen
dapat berkontribusi pada tingginya prevalensi nyeri pada orang tua. Studi telah
menunjukkan defisit mekanisme endogen dengan penuaan[63,64] dan juga
penurunan DNIC yang signifikan, yang dapat terjadi sejak usia 50 tahun [65].
Pengurangan kontrol nyeri endogen ini dengan
 FISIOLOGI MEKANISME NYERI 301

usia mungkin berkontribusi pada prevalensi nyeri kronis yang lebih tinggi pada
populasi yang lebih tua.

Modulasi nyeri endogen

Efisiensi sistem penghambatan endogen, yang dapat diukur dengan DNIC,
telah terbukti menjadi prediktor yang baik untuk perkembangan nyeri kronis.
Kontrol penghambatan yang lebih efektif berkorelasi dengan nyeri klinis yang
lebih sedikit[66]. Defisit DNIC di FM tetapi tidak pada nyeri punggung bawah
[25] juga mendukung peran DNIC dalam nyeri kronis, tetapi mungkin juga spesifik
untuk patologi tertentu.

Predisposisi genetik
Ada semakin banyak bukti bahwa beberapa individu lebih rentan terhadap
perkembangan nyeri kronis daripada yang lain. Predisposisi genetik terhadap
perkembangan nyeri dan respons terhadap perawatan nyeri sekarang
didokumentasikan dengan baik dalam literatur[67,68]. Predisposisi genetik ini
membantu memahami perbedaan respons antara individu terhadap
perkembangan nyeri kronis setelah cedera. Persistensi nyeri setelah cedera,
yang terkadang tanpa patologi objektif, seperti yang terjadi pada cedera
whiplash, dapat dipengaruhi oleh faktor genetik. Hal yang sama berlaku untuk
perawatan tertentu. Telah diketahui dengan baik oleh klinisi bahwa pasien yang
berbeda merespon secara berbeda terhadap obat analgesik individu
sehubungan dengan kemanjuran maupun profil efek samping.

Faktor lingkungan
Stresor eksternal, riwayat nyeri sebelumnya [69], atau penyalahgunaan [70]
juga merupakan prediktor yang baik dari perkembangan nyeri kronis. Misalnya,
telah ditunjukkan bahwa anak-anak yang lahir prematur, menerima intervensi
klinis yang menyakitkan, akan lebih sensitif terhadap rasa sakit di kemudian hari.
[71–73]. Mekanisme dimana anak-anak ini dapat peka terhadap nyeri sebagian
dapat dijelaskan oleh defisit mekanisme penghambatan nyeri. Penulis dan rekan
baru-baru ini melaporkan bahwa anak-anak yang lahir prematur dan terkena
prosedur klinis berulang yang menyakitkan akan menunjukkan defisit DNIC
ketika diuji di masa kanak-kanak nanti.[71].

Faktor psikologis
Akhirnya, faktor psikologis, seperti kecemasan, depresi, dan bencana juga
merupakan prediktor penting dari kronisitas nyeri [74–77]. Faktor psikologis
tidak hanya akan memprediksi reaksi terhadap pengalaman nyeri atau
kemampuan untuk mengatasi rasa sakit, tetapi juga akan mempengaruhi evolusi
gejala nyeri kronis. Perawatan nyeri harus selalu mempertimbangkan peran
faktor psikologis sebagai prediktor penting untuk risiko kronisitas nyeri (dibahas
dalam artikel oleh Keefe dan rekan dalam edisi ini).
302 MARET

Pendekatan mekanistik untuk pengobatan nyeri

Berdasarkan pemahaman neurofisiologi nyeri, rencana pengobatan

untuk manajemen nyeri dalam pengaturan klinis dapat dirancang.
Perawatan dapat ditujukan untuk mengurangi mekanisme rangsang atau
meningkatkan aktivitas penghambatan. Tujuan pertama adalah
mengidentifikasi sebaik mungkin mekanisme operatif. Untuk nyeri akut
nosiseptif, tergantung pada sifat cedera, pengobatan antiinflamasi topikal
atau sistemik (NSAID) atau analgesik akan menjadi indikasi utama. Namun,
bahkan jika aktivitas nosiseptif jelas diidentifikasi sebagai perifer, sensitisasi
sentral mungkin juga terjadi.
Nyeri kronis bahkan lebih sulit untuk dikelola karena kompleksitas
mekanisme nyeri dan evolusi patologi dari waktu ke waktu. Sebagai
komponen utama rasa sakit yang hampir selalu ada, penggunaan obat
opioid, antikonvulsan, atau antidepresan dapat dimasukkan dalam
pengobatan farmakologis.

Jenis rasa sakit

Berbagai jenis nyeri dapat dibagi menjadi dua kategori dan lima
subkategori: nosiseptif (somatik, viseral, dan inflamasi) dan neurogenik
(causalgia dan fungsional) [78] (Tabel 1). Nyeri psikogenik murni mungkin
ada, tetapi ini jarang terjadi dan kontroversial karena banyak faktor yang
mempengaruhi persepsi nyeri[79]. Perhatian diperlukan sebelum
mendiagnosis nyeri psikogenik terisolasi.

Nyeri nosiseptif
Nyeri nosiseptif umumnya bersifat sementara sebagai respons terhadap
rangsangan nosiseptif yang bisa berupa mekanik, termal, atau kimia. Nyeri
nosiseptif memainkan peran protektif yang penting dan biasanya ada selama
perlindungan organisme diperlukan. Namun, dalam situasi tertentu rasa sakit
akan bertahan bahkan setelah penyembuhan cedera awal. Dokter saat ini tidak
dapat memprediksi pasien mana yang akan mengalami nyeri persisten setelah
nyeri akut, seperti dalam kasus nyeri pascaoperasi, dan beberapa faktor terlibat.
Untuk alasan inilah pengobatan dini nyeri akut sangat penting dalam
pencegahan nyeri kronis.
Perawatan yang direkomendasikan untuk nyeri nosiseptif adalah analgesik,
NSAID, dan penghambat saluran natrium. Opioid juga memiliki tempat penting
dalam pengobatan nyeri akut, karena reseptor opioid perifer diregulasi ke atas
setelah respon inflamasi.[80,81]. Nyeri akut persisten yang mungkin memiliki
asal nosiseptif mungkin memerlukan strategi pengobatan yang serupa dengan
yang digunakan untuk nyeri neuropatik untuk mencegah sensitisasi sentral.
Penting untuk membedakan nyeri nosiseptif somatogenik versus viserogenik
yang dalam kasus tertentu dapat memberikan gambaran klinis yang sebanding.
Diketahui bahwa nyeri alih dari organ dalam, seperti usus, hati,
Tabel 1
Klasifikasi mekanistik nyeri dan ikhtisar kategori dan karakteristik
Contoh pengobatan
Jenis nyeri Karakteristik Mekanisme farmakologis
Nosiseptif somatik Nyeri superfisial (kulit) atau dalam Mekanik, termal atau kimia Parasetamol

FISIOLOGI MEKANISME NYERI

(cedera jaringan)
Mendalam
(Iritasi usus, sistitis)
inflamasi
(muskuloskeletal)
(otot, fasia, tendon) rangsangan tidakth pemblokir
NSAID, steroid,
opioid
Konstan atau kram, miskin Distensi viseral NSAID,
lokalisasi. Respons antispasmodik
otonom
Nyeri lokal atau difus Terkait dengan lokalisasi NSAID, steroid
hiperalgesia, alodinia. peradangan

Kausalgia Neurogenik
(neuralgia, radikulopati,
lesi SSP)
Fungsional
(FM, sindrom talamus,
sindrom iritasi usus besar)
Nyeri spontan, paroksismal. Lesi perifer atau SSP Antikonvulsi, opioid,
alodinia, hiperalgesia. antidepresan
Nyeri mendalam yang menyebar, Disregulasi rangsang atau Antidepresan, antikonvulsi,
hiperalgesia, alodinia mekanisme penghambatan di CNS opioid, cannabinoid.

303
304 MARET

ovarium, atau kandung kemih akan menginduksi persepsi nyeri yang

terlokalisasi di wilayah somatik, memberikan kesan nyeri somatik murni.
Misalnya, nyeri yang timbul di rongga perut dapat menyerupai nyeri punggung
bawah. Diagnosis dan manajemen yang tepat tergantung pada pemahaman
konsep nyeri alih.

Nyeri inflamasi
Nyeri inflamasi dikaitkan dengan proses penyembuhan setelah lesi.
Peradangan adalah reaksi perlindungan alami organisme setelah cedera.
Substansi inflamasi dilepaskan ke perifer oleh sel-sel di area jaringan yang rusak
tetapi juga dapat timbul dari hiperaktivitas neuron nosiseptif di SSP, sebuah
fenomena yang dikenal sebagai inflamasi neurogenik.[82]. Karena molekul yang
dilepaskan selama peradangan bersifat pronosiseptif, penggunaan NSAID akan
mengurangi aktivitas nosiseptif ini. NSAID memiliki efek perifer yang terkenal,
tetapi penghambatan siklooksigenase juga dapat terjadi secara terpusat di
sumsum tulang belakang dan otak, dan dengan demikian dapat berpartisipasi
dalam mengurangi peradangan neurogenik.[83].

Nyeri neurogenik
Nyeri neurogenik didefinisikan oleh Asosiasi Internasional untuk Studi Nyeri
sebagai nyeri yang timbul sebagai akibat langsung dari penyakit yang
mempengaruhi sistem somatosensori. [84]. Mekanisme yang terlibat dan
pengobatan berbeda tergantung pada apakah nyeri berasal dari perifer (lesi
vaskular, mekanik, atau kimia yang mempengaruhi saraf) atau sentral
(hiperaktivitas tulang belakang atau supraspinal). Nyeri neurogenik, bahkan yang
berasal dari perifer, sering dikaitkan dengan sensitisasi SSP. Pendekatan
farmakologis untuk pengobatan nyeri neurogenik bertujuan untuk membalikkan
atau mengurangi hiperaktivitas neuron nosiseptif. Agen yang umum digunakan
termasuk opioid, antikonvulsi, antiaritmia, antidepresan, dan bahkan antagonis
reseptor NMDA (misalnya, ketamin).

Nyeri neurogenik fungsional

Nyeri neurogenik fungsional adalah subkategori nyeri neurogenik yang
terjadi tanpa adanya lesi anatomis yang ditentukan dalam sistem saraf,
tetapi lebih mewakili disfungsi mekanisme modulasi nyeri. Hal ini dapat
terjadi sebagai akibat dari aktivasi sentral sistem rangsang endogen yang
akan memperkuat sinyal nosiseptif atau oleh disfungsi mekanisme
penghambatan endogen.
Contoh hiperaktivitas sentral adalah sindrom talamus yang mengikuti lesi
nukleus talamus sebagai akibat dari kejadian serebral. Lesi ini akan
menghasilkan hiperaktivitas neuron thalamus yang biasanya dihambat oleh
jaringan interneuron yang kompleks. Lesi kecil di dalam talamus dapat
menyebabkan nyeri hebat di area tubuh yang luas, seringkali melibatkan hampir
separuh tubuh. Sebaliknya, sindrom nyeri lain, yaitu FM, mungkin setidaknya
sebagian dijelaskan oleh defisit penghambatan nyeri endogen menurun.
 FISIOLOGI MEKANISME NYERI 305

mekanisme [25]. Dalam kondisi ini hiperalgesia terkait dengan

kurangnya inhibisi, bukan hanya hiperaktifitas neuron nosiseptif.
Oleh karena itu, strategi untuk pengobatan nyeri neurogenik fungsional akan
difokuskan pada pengurangan hiperaktif nosiseptif atau aktivasi penghambatan
endogen. Antikonvulsan akan mengurangi input sensorik melalui efek pada
saluran ion, sedangkan obat antidepresan akan meningkatkan penghambatan
melalui efek pada sistem serotonin dan noradrenergik.

Ringkasan pendekatan mekanistik untuk pengobatan nyeri

Berdasarkan pengetahuan seseorang tentang neurofisiologi nyeri dan
mekanisme spesifik yang terlibat, strategi terapeutik dapat dipilih.

- Nyeri nosiseptif yang timbul di perifer dapat diobati dengan pengurangan

inflamasi (NSAID), memblokir aktivitas serabut saraf (ion channel blocker),
atau dengan bekerja pada reseptor C-fiber dengan menggunakan agen
seperti capsaicin.
- Jika ada alasan untuk mencurigai hiperaktivitas neuron tulang belakang
setelah sensitisasi SSP (allodynia, hiperalgesia), maka agen antikonvulsan
atau antiaritmia digunakan untuk mengurangi hiperaktivitas neuron.
Antagonis NMDA juga dapat digunakan untuk membalikkan hiperaktivitas
ini. Mungkin juga penggunaan profilaksis dari agen-agen ini, seperti selama
operasi, dapat mencegah nyeri kronis.
- Jika mekanisme penghambatan menurun, penggunaan agonis
serotoninergik dan noradrenergik, seperti pada antidepresan, dapat
membantu merekrut dan memodulasi sistem ini.
- Akhirnya, obat antidepresan, opioid, dan obat antikonvulsan juga
akan memiliki efek pada pusat yang lebih tinggi yang
mempengaruhi aspek motivasi nyeri.
- Manipulasi kognitif juga dapat berperan dalam modulasi nyeri. Memanfaatkan
mekanisme ini dari pusat serebral yang lebih tinggi dengan menggunakan
distraksi, relaksasi, sugesti, dan dukungan positif akan memfasilitasi manajemen
nyeri.

Contoh-contoh farmakologis dan nonfarmakologis ini, berdasarkan

karakteristik neurofisiologis nyeri, menunjukkan bahwa pemahaman yang lebih
baik tentang mekanisme timbulnya nyeri akan mempengaruhi pendekatan
terapeutik dan memfasilitasi perawatan.

Ringkasan

Artikel ini telah menjelaskan kompleksitas fenomena nyeri dan menjelaskan

mekanisme yang terlibat dalam pengembangan dan pemeliharaan kondisi nyeri.
Pengetahuan ini merupakan dasar yang kuat untuk mengembangkan panduan
terapi untuk pengobatan nyeri. Meskipun ada kesamaan dalam jalur nosiseptif
pasien kami, setiap individu akan merespons
306 MARET

berbeda dengan rasa sakit sebagai akibat dari latar belakang genetik dan lingkungan.
Keragaman persepsi dan respons terhadap nyeri ini dapat menyebabkan bias dokter
atau bahkan salah tafsir terhadap gejala individu pasien. Mengingat heterogenitas
respon nyeri dan karakteristik unik dari masing-masing pasien akan mengarah pada
perawatan pasien yang lebih baik. Memahami mekanisme neurofisiologis yang
mendasari perkembangan dan pemeliharaan nyeri akan membantu memfokuskan
perawatan secara lebih efisien ke arah abnormalitas spesifik yang menyebabkan
nyeri. Pengetahuan tentang ilmu nyeri telah memberikan kesempatan untuk
mengatasi nyeri dari pendekatan mekanistik, dengan tujuan memperkuat mekanisme
penghambatan atau mengurangi hiperaktivitas dari respon nosiseptif.

Referensi
[1] Millan MJ. Kontrol nyeri yang menurun. Prog Neurobiol 2002;66(6):355–474.
[2] Meyer RA, Ringkamp M, Campbell JN, dkk. Mekanisme saraf perifer nosiseptif. Dalam:
McMahon SB, KoltzenburgM, editor. Buku teks Wall and Melzack tentang rasa sakit. edisi
ke-5. Philadelphia: Elsevier Terbatas; 2006. hal. 3-34.
[3] Guilbaud G, Besson JM. Physiologie du sirkuit de la douleur. Dalam: Brasseur L, Chauvin M,
Guilbaud G, editor. Douleur. Paris: Maloin; 1997. hal. 7–22.
[4] Levine J, Taiwo Y. Nyeri inflamasi. Dalam: Wall PD, Melzack R, editor. Buku teks rasa sakit. New
York: Chruchill Livingston; 1994. hal. 45–56.
[5] Marchand S. Le phénomène de la douleur. Montréal (Kanada): Chenelière McGraw-Hill et
Masson; 1998. hal. 311.
[6] Byers MR, Bonica JJ. Mekanisme nyeri perifer dan plastisitas nosiseptor. Dalam: Loeser
JD, editor. Manajemen nyeri. New York: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.
P. 26–72.
[7] Melzack R, Dinding PD. Mekanisme nyeri: teori baru. Sains 1965;150:971–9.
[8] Harga DD. Mekanisme nyeri aferen dan kornu dorsalis primer. Dalam: Harga DD, editor.
Mekanisme psikologis nyeri dan analgesia. New York: Raven Press; 1999. hal. 71–96.
[9] Treede RD, Meyer RA, Campbell JN. Aferen yang tidak sensitif secara mekanis bermielin dari
kulit berbulu monyet: sifat respons panas. J Neurophysiol 1998;80(3):1082-93.
[10] Stander S, SteinhoffM, Schmelz M, dkk. Neurofisiologi pruritus: elisitasi kulit gatal. Arch
Dermatol 2003;139(11):1463–70.
[11] Olausson H, Lamarre Y, Backlund H, dkk. Aferen taktil tak bermielin memberi sinyal sentuhan dan
memproyeksikan ke korteks insular. Nat Neurosci 2002;5(9):900–4.
[12] Bidang HL. Nyeri. New York: Perusahaan Buku McGraw-Hill; 1987. hal. 354.
[13] Terman GW, Bonica JJ. Mekanisme tulang belakang dan modulasinya. Dalam: Loeser JD,
editor. Manajemen nyeri. edisi ke-3. New York: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.
P. 73-152.
[14] Le Bars D. Bidang reseptif seluruh tubuh neuron multireseptif tanduk dorsal. Brain Res Brain
Res Rev 2002;40(1–3):29–44.
[15] Mendell LM. Sifat fisiologis proyeksi serat tidak bermielin ke sumsum tulang belakang. Exp
Neurol 1966;16(3):316–32.
[16] Granot M, Granovsky Y, Sprecher E, dkk. Kontak penjumlahan temporal yang dibangkitkan panas:
tonik versus stimulasi fasik berulang. Sakit 2006;122(3):295–305.
[17] Wol CJ. Windup dan sensitisasi sentral tidak setara. Sakit 1996;66(2–3): 105–8.

[18] Price DD, Dubner R. Mekanisme nyeri pertama dan kedua pada sistem saraf perifer dan
pusat. J Invest Dermatol 1977;69(1):167–71.
 FISIOLOGI MEKANISME NYERI 307

[19] Vierck CJ Jr, Cannon RL, Fry G, dkk. Karakteristik penjumlahan temporal dari sensasi nyeri kedua yang
ditimbulkan oleh kontak singkat kulit gundul oleh termoda yang dipanaskan sebelumnya. J
Neurofisiol 1997;78(2):992–1002.
[20] Li J, Simone DA, Larson AA. Windup mengarah ke karakteristik sensitisasi sentral. Sakit
1999;79(1):75–82.
[21] Lebaran PK. Wind-up dan kompleks reseptor NMDA dari perspektif klinis. Eur J Pain
2000;4(1):5–15.
[22] Woolf CJ, Thompson SW. Induksi dan pemeliharaan sensitisasi sentral bergantung pada
aktivasi reseptor asam N-metil-D-asam aspartat; implikasi untuk pengobatan keadaan
hipersensitivitas nyeri pasca cedera. Sakit 1991;44(3):293–9.
[23] Marchand S, Arsenault P. Penjumlahan spasial untuk persepsi nyeri: interaksi mekanisme
penghambatan dan rangsang. Sakit 2002;95(3):201–6.
[24] Staud R, Vierck CJ, Cannon RL, dkk. Sensitisasi abnormal dan penjumlahan temporal
nyeri kedua (wind-up) pada pasien dengan sindrom fibromyalgia. Sakit 2001;91(1–2):
165–75.
[25] Julien N, Goffaux P, Arsenault P, dkk. Nyeri yang meluas pada fibromyalgia terkait dengan defisit
penghambatan nyeri endogen. Sakit 2005;114(1–2):295–302.
[26] Willis WD. Jalur nosiseptif: anatomi dan fisiologi jalur nosiseptif menaik. Philos Trans R
Soc Lond B Biol Sci 1985;308(1136):253–70.
[27] Palecek J, Paleckova V, Willis WD. Ekspresi fos dalam neuron kolom punggung spinotalamikus dan
postsinaptik mengikuti rangsangan viseral dan kulit yang berbahaya. Sakit 2003;104(1–2): 249–57.

[28] Palecek J, Willis WD. Jalur kolom dorsal memfasilitasi respons visceromotor terhadap distensi
kolorektal setelah peradangan usus besar pada tikus. Sakit 2003;104(3):501–7.
[29] Willis WD, Kenshalo DR Jr, Leonard RB. Sel-sel asal traktus spinotalamikus primata. J
Comp Neurol 1979;188(4):543–74.
[30] Lenz FA, Gracely RH, Romanoski AJ, dkk. Stimulasi di thalamus somatosensori manusia dapat
mereproduksi dimensi afektif dan sensorik dari rasa sakit yang dialami sebelumnya. Nat Med
1995;1(9):910–3.
[31] Coghill RC, Talbot JD, Evans AC, dkk. Pemrosesan rasa sakit dan getaran yang terdistribusi oleh otak
manusia. J Neurosci 1994;14(7):4095–108.
[32] Talbot JD, Marrett S, Evans AC, dkk. Beberapa representasi rasa sakit di korteks serebral
manusia. Sains 1991;251(4999):1355–8.
[33] BasbaumAI, Bidang HL. Mekanisme kontrol nyeri endogen: tinjauan dan hipotesis. Ann Neurol
1978;4(5):451–62.
[34] Bidang HL, Heinricher M. Anatomi dan fisiologi sistem modulasi nosiseptif. Philos Trans
R Soc Lond B Biol Sci 1985;308(1136):361–74.
[35] Le Bars D, Dickenson AH, Besson JM. Kontrol penghambatan berbahaya difus (DNIC).
1. Efek pada neuron konvergen tanduk dorsal pada tikus. Sakit 1979;6(3):283–304.
[36] Woolf CJ, Salter MW. Plastisitas neuron: meningkatkan perolehan rasa sakit. Sains 2000;
288(5472):1765–9.
[37] Bidang HL, Malick A, Burstein R. Dorsal tanduk proyeksi target sel ON dan OFF di
medula ventromedial rostral. J Neurofisiol 1995;74(4):1742–59.
[38] Simonnet G, Rivat C. Hiperalgesia yang diinduksi opioid: nyeri abnormal atau normal? Neuroreport
2003;14(1):1-7.
[39] Davis MP, Shaiova LA, Angst MS. Ketika opioid menyebabkan rasa sakit. J Clin Oncol 2007;25(28):
4497–8.
[40] Coull JA, Boudreau D, Bachand K, dkk. Pergeseran trans-sinaptik dalam gradien anion di neuron
lamina tulang belakang I sebagai mekanisme nyeri neuropatik. Alam 2003;424(6951)::938–42.
[41] Millan MJ. Induksi rasa sakit: tinjauan integratif. Prog Neurobiol 1999;57(1):1-164.
[42] Traub RJ. Modulasi tulang belakang dari induksi sensitisasi sentral. Otak Res 1997;
778(1):34–42.
[43] Reynolds DV. Pembedahan pada tikus selama analgesia listrik. Sains 1969;164(878):444–5.
308 MARET

[44] Bidang HL, Basbaum AI. Anatomi dan fisiologi sistem kontrol nyeri desenden. Dalam: Bonica
BJ, editor. Kemajuan dalam rasa sakit dan penelitian dan terapi. New York: Raven Press; 1979.
hal. 427–40.
[45] Le Bars D, Dickenson AH, Besson JM. Kontrol penghambatan berbahaya difus (DNIC). II.Kurangnya
efek pada neuron non-konvergen, keterlibatan supraspinal dan implikasi teoritis.
Sakit 1979;6(3):305–27.
[46] Abbott FV, Hong Y, Franklin KB. Pengaruh lesi funiculus dorsolateral pada nyeri
formalin dan analgesia morfin: analisis dosis-respons. Sakit 1996;65(1):17–23.
[47] Davies JE, Marsden CA, Roberts MH. Hiperalgesia dan pengurangan monoamina akibat
lesi funikulus dorsolateral. Brain Res 1983;261(1):59–68.
[48] Wei F, Dubner R, Ren K. Dorsolateral funiculus-lesi membuka kedok mekanisme penghambatan atau
disfasilitasi yang memodulasi efek stimulasi mekanis yang tidak berbahaya pada ekspresi Fos tulang
belakang setelah peradangan. Brain Res 1999;820(1–2):112–6.
[49] Russel IJ. Patogenesis neurokimia fibromyalgia. Z Rheumatol 1998;57(2):263–6.
[50] Kosek E, Hansson P. Pengaruh modulasi pada persepsi somatosensori dari getaran dan
stimulasi pengkondisian berbahaya heterotopik (HNCS) pada pasien fibromyalgia dan subyek
sehat. Sakit 1997;70(1):41–51.
[51] Lautenbacher S, Rollman GB. Kemungkinan kekurangan modulasi nyeri pada fibromyalgia. Clin J Pain
1997;13(3):189–96.
[52] Staud R, Robinson ME, Vierck CJ, dkk. Kontrol penghambatan berbahaya difus (DNIC) melemahkan
penjumlahan temporal dari nyeri kedua pada pria normal tetapi tidak pada wanita normal atau
pasien fibromyalgia. Sakit 2003;101(1–2):167–74.
[53] Harga DD. Mekanisme psikologis dan saraf dari dimensi afektif nyeri. Sains
2000;288(5472):1769–72.
[54] Apkarian AV, Bushnell MC, Treede RD, dkk. Mekanisme otak manusia dari persepsi dan regulasi nyeri
dalam kesehatan dan penyakit. Eur J Pain 2005;9(4):463–84.
[55] Rainville P, Pembawa B, Hofbauer RK, dkk. Pemisahan dimensi sensorik dan afektif nyeri
menggunakan modulasi hipnotis. Sakit 1999;82(2):159–71.
[56] Hofbauer RK, Rainville P, Duncan GH, dkk. Representasi kortikal dari dimensi sensorik
nyeri. J Neurophysiol 2001;86(1):402-11.
[57] Rainville P, Duncan GH, Harga DD, dkk. Nyeri mempengaruhi dikodekan dalam cingulate anterior manusia
tetapi tidak korteks somatosensori. Sains 1997;277:968–71.
[58] Goffaux P, Redmond WJ, Rainville P, dkk. Analgesia menurunDketika tulang belakang menggemakan
apa yang diharapkan otak. Sakit 2007;130(1–2):137–43.
[59] Gaumond I, Arsenault P, Marchand S. Peran hormon seks pada respons nosiseptif yang
diinduksi formalin. Brain Res 2002;958(1):139–45.
[60] Gaumond I, Arsenault P, Marchand S. Spesifisitas hormon seks wanita dan pria pada fase
rangsang dan penghambatan respons nosiseptif yang diinduksi formalin. Brain Res
2005;1052(1):105–11.
[61] Robinson JE, RV Pendek. Perubahan sensitivitas payudara saat pubertas, selama siklus menstruasi,
dan saat melahirkan. Sdr Med J 1977;1(6070):1188–91.
[62] Von Korff M, Dworkin SF, Le Resche L, dkk. Perbandingan epidemiologi keluhan nyeri.
Sakit 1988;32:173–83.
[63] Edwards RR, Fillingim RB, Ness TJ. Perbedaan terkait usia dalam modulasi nyeri endogen:
perbandingan kontrol penghambatan berbahaya difus pada orang dewasa yang lebih tua dan lebih
muda yang sehat. Sakit 2003;101(1–2):155–65.
[64] Washington LL, Gibson SJ, Helme RD. Perbedaan terkait usia dalam respons analgesik endogen
terhadap perendaman air dingin berulang pada sukarelawan manusia. Sakit 2000;89(1):89–96.
[65] Larivière M, Goffaux P, Marchand S, dkk. Perubahan persepsi nyeri dan DNIC dimulai pada usia paruh
baya pada orang dewasa yang sehat. Edmonton (AB): Clinical Journal of Pain 2007;23(6)::506–10.
[66] EdwardsRR, Ness TJ, Weigent DA, dkk. Perbedaan individu dalam kontrol penghambatan berbahaya
difus (DNIC): hubungan dengan variabel klinis. Sakit 2003;106(3):427–37.
 FISIOLOGI MEKANISME NYERI 309

[67] Stamer UM, Stuber F. Faktor genetik dalam nyeri dan pengobatannya. Opini Saat Ini Anestesi
2007;20(5):478–84.
[68] Buskila D. Genetika keadaan nyeri kronis. Praktik Terbaik Res Clin Rheumatol 2007;21(3): 535–
47.
[69] Turner JA, Dworkin SF. Skrining untuk faktor risiko psikososial pada pasien dengan nyeri
orofasial kronis: kemajuan terbaru. J Am Dent Assoc 2004;135(8):1119–25.
[70] Linton SJ. Studi berbasis populasi tentang hubungan antara pelecehan seksual dan sakit punggung:
membangun hubungan. Sakit 1997;73(1):47–53.
[71] Goffaux P, Lafrenaye S, Morin M, dkk. Kelahiran prematur: dapatkah nyeri neonatus mengubah
perkembangan sistem gerbang endogen? Eur J Pain 2008;130(1–2):137–43.
[72] Grunau RE, Holsti L, Peters JW. Konsekuensi jangka panjang dari rasa sakit pada neonatus manusia.
Semin Fetal Neonatal Med 2006;11(4):268–75.
[73] Buskila D, Neumann L, Zmora E, dkk. Sensitivitas nyeri pada remaja yang lahir prematur. Arch
Pediatr Adolsc Med 2003;157(11):1079–82.
[74] Gauthier N, Sullivan MJ, Adams H, dkk. Investigasi faktor risiko untuk kronisitas:
pentingnya membedakan antara status kembali bekerja dan ukuran laporan diri
kecacatan. J Occup Environ Med 2006;48(3):312–8.
[75] Currie SR, Wang J. Sakit punggung kronis dan depresi berat pada populasi umum
Kanada. Sakit 2004;107(1–2):54–60.
[76] Pincus T, Burton AK, Vogel S, dkk. Tinjauan sistematis faktor psikologis sebagai prediktor kronisitas /
kecacatan pada kohort prospektif nyeri punggung bawah. Tulang Belakang 2002;27(5): E109–20.

[77] Auerbach SM, Laskin DM, Frantsve LM, dkk. Depresi, nyeri, paparan peristiwa kehidupan yang penuh
tekanan, dan hasil jangka panjang pada pasien gangguan temporomandibular. J Oral Maxillofac
Surg 2001;59(6):628–33.
[78] Wol CJ. Nyeri: bergerak dari kontrol gejala menuju manajemen farmakologis
mekanisme-spesifik. Ann Intern Med 2004;140(6):441–51.
[79] Turk DC, Okifuji A. Aspek psikologis nyeri. Dalam: Warfield CA, Bajwa ZH, editor. Prinsip
dan praktik pengobatan nyeri. edisi ke-2. New York: McGraw-Hill; 2004. hal. 139–47.
[80] Lawrence AJ, Joshi GP, Michalkiewicz A, dkk. Bukti untuk analgesia yang dimediasi oleh reseptor
opioid perifer pada jaringan sinovial yang meradang. Eur J Clin Pharmacol 1992;43(4):351–5.
[81] Walker JS. Efek anti-inflamasi opioid. Adv Exp Med Biol 2003;521:148–60.
[82] Leis S, Weber M, Schmelz M, dkk. Peradangan neurogenik yang difasilitasi pada anggota tubuh yang tidak
terpengaruh dari pasien dengan sindrom nyeri regional kompleks. Neurosci Lett 2004;359(3):163–6.
[83] Samad TA, MooreKA, SapirsteinA, dkk. Induksi Cox-2 yang dimediasi interleukin-1beta di SSP
berkontribusi terhadap hipersensitivitas nyeri inflamasi. Alam 2001;410(6827):471–5.
[84] Treede RD, Jensen TS, dkk. Nyeri neuropatik: redefinisi dan sistem penilaian untuk tujuan
klinis dan penelitian. Neurologi 2008;70(18)::1630–5.