Model tantangan alergen inhalasi berkontribusi paling

besar pada pemahaman kita tentang peradangan akut

pada asma. Tantangan alergen inhalasi pada pasien
alergi menyebabkan reaksi alergi fase awal yang,
dalam beberapa kasus, dapat diikuti oleh reaksi fase
akhir. Aktivasi sel yang mengandung IgE spesifik
alergen memulai reaksi fase awal. Ini ditandai terutama
oleh aktivasi cepat sel mast jalan napas dan makrofag.
Sel-sel yang diaktifkan dengan cepat melepaskan
mediator proinflamasi seperti histamin, eikosanoid, dan
spesies oksigen reaktif yang menginduksi kontraksi
otot polos jalan napas, sekresi lendir, dan
vasodilatasi.14 Mikrosirkulasi bronkial memiliki peran
penting dalam proses inflamasi ini. Mediator inflamasi
menginduksi kebocoran mikrovaskuler dengan
eksudasi plasma di saluran udara.14 Kebocoran protein
plasma akut menginduksi dinding saluran udara yang
menebal, membesar, dan edematosa dan akibatnya
penyempitan lumen jalan nafas. Eksudasi plasma dapat
mengganggu integritas epitel, dan keberadaan plasma
dalam lumen dapat mengurangi pembersihan lendir.
Protein plasma juga dapat mendorong pembentukan
sumbat eksudatif yang dicampur dengan lendir dan sel-
sel inflamasi dan epitel. Bersama-sama efek ini
berkontribusi terhadap obstruksi aliran udara (lihat
Gambar 28-1).
Mediator inflamasi

Berhubungan dengan asma selama bertahun-tahun, histamin

mampu memicu penyempitan otot polos dan bronkospasme
dan dianggap berperan dalam edema mukosa dan sekresi
lendir. 2 Sel mast paru-paru merupakan sumber histamin yang
penting. Pelepasan histamin dapat dirangsang oleh paparan
saluran udara ke berbagai faktor, termasuk rangsangan fisik
(seperti olahraga) dan alergen yang relevan.2 Histamin terlibat
dalam bronkospasme akut setelah paparan alergen; namun,
mediator lain, seperti leukotrien, juga terlibat. Selain pelepasan
histamin, degranulasi sel mast melepaskan interleukin,
protease, dan enzim lain yang mengaktifkan produksi mediator
peradangan lainnya. Beberapa kelas mediator penting,
termasuk asam arakidonat dan metabolitnya (yaitu,
prostaglandin, LT, dan faktor pengaktif trombosit), berasal dari
fosfolipid membran sel. Setelah asam arakidonat dilepaskan,
asam ini dapat dimetabolisme oleh enzim siklooksigenase
untuk membentuk prostaglandin. Meskipun prostaglandin D2
adalah agen bronkokonstrikot kuat, tidak mungkin untuk
menghasilkan efek berkelanjutan dan perannya dalam asma
masih harus ditentukan. Demikian pula, prostaglandin F2 α
adalah bronkokonstriktor kuat pada pasien dengan asma dan
dapat meningkatkan efek histamin.2 Namun, peran
patofisiologisnya dalam asma tidak jelas. Produk
siklooksigenase lain, prostasiklin (prostaglandin I2), diketahui
diproduksi di paru-paru dan dapat berkontribusi terhadap
peradangan dan edema karena efeknya sebagai vasodilator.

Tromboksan A2 diproduksi oleh makrofag alveolar, fibroblas,

sel epitel, neutrofil, dan trombosit di dalam paru-paru.15 Bukti
tidak langsung dari model hewan menunjukkan bahwa
tromboksan A2 mungkin memiliki beberapa efek, termasuk
bronkokonstriksi, keterlibatan dalam respons asma akhir, dan
keterlibatan dalam pengembangan peradangan jalan nafas dan
BHR. Jalur 5-lipoksigenase dari metabolisme asam arakidonat
bertanggung jawab untuk produksi leukotrien sisteinil.15 LTC4,
LTD4, dan LTE4 dilepaskan selama proses inflamasi di paru-
paru. LTD4 dan LTE4 berbagi reseptor umum (reseptor LTD4)
yang, ketika distimulasi, menghasilkan bronkospasme, sekresi
lendir, permeabilitas mikrovaskular, dan edema jalan nafas,
sedangkan LTB4 terlibat dengan chemotaxis granulosit.
Diperkirakan diproduksi oleh makrofag, eosinofil, dan neutrofil
di dalam paru, faktor pengaktif trombosit terlibat dalam
mediasi bronkospasme, induksi berkelanjutan BHR,
pembentukan edema, dan kemotaksis eosinofil.15
LAR
Reaksi inflamasi fase akhir terjadi 6 sampai 9 jam setelah
provokasi alergen dan melibatkan rekrutmen dan aktivasi
eosinofil, sel T CD4 +, basofil, neutrofil, dan makrofag.14
Terdapat retensi sel T saluran napas selektif, ekspresi molekul
adhesi, dan pelepasan mediator proinflamasi dan sitokin
terpilih yang terlibat dalam rekrutmen dan aktivasi sel-sel
inflamasi.14 Aktivasi sel T setelah tantangan alergen mengarah
pada pelepasan sitokin mirip-TH2 yang mungkin menjadi
mekanisme kunci dari respons fase akhir. 14 Pelepasan sitokin
yang terbentuk sebelumnya oleh sel mast kemungkinan
merupakan pemicu awal untuk rekrutmen sel awal. Jenis sel ini
dapat merekrut dan menginduksi keterlibatan yang lebih
persisten oleh sel T.14 Peningkatan BHR nonspesifik biasanya
dapat ditunjukkan setelah reaksi fase akhir tetapi tidak setelah
reaksi fase awal setelah alergen atau tantangan pekerjaan.

Kronik asma
Peradangan Airways telah ditunjukkan dalam semua bentuk
asma, dan hubungan antara tingkat peradangan dan keparahan
klinis asma telah ditunjukkan dalam penelitian tertentu.7,15
Telah diterima bahwa kedua saluran udara sentral dan perifer
mengalami peradangan. Pada asma, semua sel saluran udara
terlibat dan menjadi aktif (Gbr. 28-2). Termasuk di dalamnya
adalah eosinofil, sel T, sel mast, makrofag, sel epitel, fibroblas,
dan sel otot polos bronkus. Sel-sel ini juga mengatur
peradangan saluran napas dan memulai proses renovasi
dengan melepaskan sitokin dan faktor pertumbuhan.
Peradangan kronis dikaitkan dengan BHR nonspesifik dan
meningkatkan risiko eksaserbasi asma. Eksaserbasi ditandai
dengan meningkatnya gejala dan obstruksi saluran napas yang
memburuk selama beberapa hari atau bahkan berminggu-
minggu, dan jarang berjam-jam. Responsif terhadap saluran
udara terhadap rangsangan fisik, kimia, dan farmakologis
merupakan ciri khas asma.2 BHR juga terjadi pada beberapa
pasien dengan bronkitis kronis dan rinitis alergi.2 Subjek yang
sehat normal juga dapat mengalami BHR sementara setelah
infeksi pernapasan atau paparan ozon. . Namun, derajat BHR
secara kuantitatif lebih besar pada pasien asma dibandingkan
kelompok lain. Responsif bronkial dari populasi umum sesuai
dengan distribusi unimodal yang condong ke arah peningkatan
reaktivitas. Pasien dengan asma klinis mewakili ujung distribusi
yang ekstrem. Tingkat BHR dalam penderita asma berkorelasi
dengan perjalanan klinis penyakit dan kebutuhan obat yang
diperlukan untuk mengendalikan gejala.2 Pasien dengan gejala
ringan atau dalam remisi menunjukkan tingkat respons yang
lebih rendah, meskipun masih lebih besar dari populasi normal.
Pemahaman kami saat ini mengakui bahwa peningkatan BHR
yang terlihat pada asma setidaknya sebagian karena respons
inflamasi dalam saluran udara. Investigasi awal menemukan
korelasi dengan sel-sel inflamasi dalam cairan lavage
bronchoalveolar dan derajat BHR.2 Bukti baru menunjukkan
bahwa perombakan saluran udara, fibrosis subepitel, atau
deposisi kolagen juga berkorelasi dengan BHR. luasnya
peradangan di saluran udara.

Sel Epitel
Sel epitel bronkus secara tradisional telah dianggap sebagai
penghalang, berpartisipasi dalam pembersihan mukosiliar dan
menghilangkan agen berbahaya. Namun, sel-sel epitel juga
berpartisipasi dalam peradangan dengan melepaskan
eikosanoid, peptidase, protein matriks, sitokin, dan nitrit oksida
(NO). Sel-sel epitel dapat diaktifkan oleh mekanisme yang
tergantung IgE, virus, polutan, atau histamin. Pada asma,
terutama asma yang fatal, terjadi pelepasan epitel yang luas.
Konsekuensi fungsional dari pelepasan epitel mungkin
termasuk peningkatan respon saluran udara, perubahan
permeabilitas mukosa saluran napas, penipisan faktor relaksan
yang diturunkan dari epitel, dan hilangnya enzim yang
bertanggung jawab untuk menurunkan neuropeptida
proinflamasi. Integritas epitel saluran napas dapat
memengaruhi sensitivitas jalan napas terhadap berbagai
rangsangan provokatif. Sel-sel epitel juga mungkin penting
dalam regulasi remodeling jalan nafas dan fibrosis

Eosinofil
Eosinofil memainkan peran efektor dalam asma dengan
melepaskan mediator proinflamasi, mediator sitotoksik, dan
sitokin.15 Sirkulasi eosinofil bermigrasi ke saluran udara melalui
penggulungan sel, melalui interaksi dengan selektin, dan
akhirnya melekat pada endotelium melalui pengikatan dengan
protein adhesi. (Molekul adhesi sel 1 [VCAM-1] dan molekul
adhesi sel 1 [ICAM1]). Ketika eosinofil memasuki matriks
membran, kelangsungan hidup mereka diperpanjang oleh
interleukin (IL) -5 dan faktor stimulasi koloni granulosit-
makrofag (GM-CSF). Saat aktivasi, eosinofil melepaskan
mediator inflamasi seperti leukotrien dan protein granul untuk
melukai jaringan jalan napas.

Limfosit
Spesimen biopsi mukosa dari pasien dengan asma mengandung
limfosit, banyak di antaranya menunjukkan tanda-tanda
peradangan permukaan. Ada dua jenis sel T-helper CD4 +. Sel-
sel TH1 menghasilkan IL-2 dan interferonγ (INFγ), keduanya
penting untuk mekanisme pertahanan seluler. Sel-sel TH2
menghasilkan sitokin (IL-4, -5, dan -13 ) yang memediasi
peradangan alergi. Diketahui bahwa sitokin TH1 menghambat
produksi sitokin TH2, dan sebaliknya. Dihipotesiskan bahwa
peradangan asma alergi dihasilkan dari mekanisme yang
dimediasi TH2 (ketidakseimbangan antara sel TH1 dan TH2) .15
Ketidakseimbangan sel TH1 dan TH2
Telah dipostulatkan bahwa ketidakseimbangan TH1 / TH2
berkontribusi pada penyebab dan evolusi penyakit atopik,
termasuk asma. Populasi sel-T dalam darah tali pusat dari bayi
yang baru lahir condong ke arah fenotip TH2.7,15 Sejauh mana
ketidakseimbangan antara sel TH1 dan TH2 (seperti yang
ditunjukkan oleh berkurangnya produksi INFγ) selama fase
neonatal dapat memprediksi perkembangan selanjutnya dari
penyakit alergi, asma, atau keduanya. Telah disarankan bahwa
bayi berisiko tinggi asma dan alergi harus terpapar rangsangan
yang mengatur respon yang dimediasi TH1 untuk
mengembalikan keseimbangan selama masa kritis dalam
pengembangan sistem kekebalan tubuh dan paru-paru.7 Dasar
pemikiran dari hipotesis kebersihan adalah bahwa sistem
kekebalan bayi baru lahir cenderung ke arah sel-sel TH2 dan
membutuhkan rangsangan lingkungan yang tepat waktu dan
tepat untuk menciptakan respons imun yang seimbang. Faktor-
faktor yang meningkatkan tanggapan yang dimediasi TH1
termasuk infeksi Mycobacterium tuberculosis, virus campak,
dan virus hepatitis A; peningkatan paparan infeksi melalui
kontak dengan saudara yang lebih tua; kehadiran di penitipan
siang hari selama 6 bulan pertama kehidupan; dan
pengurangan dalam produksi INFγ. Pemulihan keseimbangan
antara sel-sel TH1 dan TH2 dapat terhambat oleh pemberian
antibiotik oral yang sering, dengan perubahan bersamaan pada
flora gastrointestinal. Faktor-faktor lain yang mendukung
fenotip TH2 termasuk gaya hidup Barat, lingkungan perkotaan,
diet, dan kepekaan terhadap tungau debu rumah dan kecoak.
“Pencetakan” kekebalan mungkin mulai dalam rahim dengan
transfer alergen dan sitokin transplasental.

Sel Mast
Degranulasi sel mast penting dalam inisiasi respons segera
setelah terpapar alergen. Sel mast ditemukan di seluruh dinding
saluran pernapasan, dan peningkatan jumlah sel ini (tiga hingga
lima kali lipat) telah dideskripsikan di saluran udara penderita
asma dengan komponen alergi. Setelah pengikatan alergen
dengan IgE yang terikat sel terjadi, mediator seperti histamin;
faktor kemotaksis eosinofil dan neutrofil; leukotrien (LTs) C4,
D4, dan E4; prostaglandin; faktor pengaktif trombosit; dan yang
lainnya dilepaskan dari sel mast (lihat Gambar 28–2).
Pemeriksaan histologis telah mengungkapkan penurunan
jumlah sel mast granulasi dalam saluran udara pasien yang
telah meninggal akibat serangan asma akut, menunjukkan
bahwa degranulasi sel mast merupakan faktor yang
berkontribusi dalam perkembangan penyakit. Sel mast yang
peka juga dapat diaktifkan oleh rangsangan osmotik untuk
memperhitungkan bronkospasme yang diinduksi oleh olahraga
(EIB) .15

Makrofag Alveolar
Fungsi utama makrofag alveolar di jalan napas normal adalah
untuk berfungsi sebagai "pemulung," yang menelan dan
mencerna bakteri dan bahan asing lainnya. Mereka ditemukan
di saluran udara besar dan kecil, berlokasi ideal untuk
memengaruhi respons asma. Sejumlah mediator yang
diproduksi dan dirilis oleh makrofag telah diidentifikasi,
termasuk faktor pengaktif trombosit, LTB4, LTC4, dan LTD4.15
Selain itu, makrofag alveolar mampu menghasilkan faktor
kemotaksis neutrofil dan faktor kemotaksis eosinofil, yang pada
gilirannya memperkuat proses inflamasi.

neutrofil
Peran neutrofil dalam patogenesis asma masih agak tidak jelas
karena biasanya ada di saluran udara dan biasanya tidak
menyusup ke jaringan yang menunjukkan alergi kronis.
peradangan meskipun berpotensi untuk berpartisipasi dalam
reaksi inflamasi fase akhir. Namun, tingginya jumlah neutrofil
telah dilaporkan hadir di saluran udara pasien yang meninggal
akibat asma fatal yang tiba-tiba muncul7 dan pada mereka yang
menderita penyakit parah.16 Hal ini menunjukkan bahwa
neutrofil dapat memainkan peran penting dalam proses
penyakit, setidaknya di beberapa pasien dengan asma yang
lama atau tergantung kortikosteroid.16 Neutrofil juga dapat
menjadi sumber untuk berbagai mediator, termasuk faktor
pengaktif trombosit, prostaglandin, tromboksan, dan
leukotrien, yang berkontribusi terhadap BHR dan inflamasi jalan
nafas.

Fibroblast dan Myofibroblast

Fibroblast sering ditemukan di jaringan ikat. Fibroblas paru-
paru manusia dapat berperilaku sebagai sel inflamasi saat
aktivasi oleh IL4 dan IL-13. Myofibroblast dapat berkontribusi
pada regulasi inflamasi melalui pelepasan sitokin dan
remodeling jaringan. Pada asma, myofibroblast meningkat
jumlahnya di bawah membran basement reticular, dan ada
hubungan antara jumlah mereka dan ketebalan membran
basement reticular.
Berhubungan dengan asma selama bertahun-tahun, histamin
mampu memicu penyempitan otot polos dan bronkospasme
dan dianggap berperan dalam edema mukosa dan sekresi
lendir. 2 Sel mast paru-paru merupakan sumber histamin yang
penting. Pelepasan histamin dapat dirangsang oleh paparan
saluran udara ke berbagai faktor, termasuk rangsangan fisik
(seperti olahraga) dan alergen yang relevan.2 Histamin terlibat
dalam bronkospasme akut setelah paparan alergen; namun,
mediator lain, seperti leukotrien, juga terlibat. Selain pelepasan
histamin, degranulasi sel mast melepaskan interleukin,
protease, dan enzim lain yang mengaktifkan produksi mediator
peradangan lainnya. Beberapa kelas mediator penting,
termasuk asam arakidonat dan metabolitnya (yaitu,
prostaglandin, LT, dan faktor pengaktif trombosit), berasal dari
fosfolipid membran sel. Setelah asam arakidonat dilepaskan,
asam ini dapat dimetabolisme oleh enzim siklooksigenase
untuk membentuk prostaglandin. Meskipun prostaglandin D2
adalah agen bronkokonstrikot kuat, tidak mungkin untuk
menghasilkan efek berkelanjutan dan perannya dalam asma
masih harus ditentukan. Demikian pula, prostaglandin F2 α
adalah bronkokonstriktor kuat pada pasien dengan asma dan
dapat meningkatkan efek histamin.2 Namun, peran
patofisiologisnya dalam asma tidak jelas. Produk
siklooksigenase lain, prostasiklin (prostaglandin I2), diketahui
diproduksi di paru-paru dan dapat berkontribusi terhadap
peradangan dan edema karena efeknya sebagai vasodilator.
Tromboksan A2 diproduksi oleh makrofag alveolar, fibroblas,
sel epitel, neutrofil, dan trombosit di dalam paru-paru.15 Bukti
tidak langsung dari model hewan menunjukkan bahwa
tromboksan A2 mungkin memiliki beberapa efek, termasuk
bronkokonstriksi, keterlibatan dalam respons asma akhir, dan
keterlibatan dalam pengembangan peradangan jalan nafas dan
BHR.
Jalur 5-lipoksigenase dari metabolisme asam arakidonat
bertanggung jawab untuk produksi leukotrien sisteinil.15 LTC4,
LTD4, dan LTE4 dilepaskan selama proses inflamasi di paru-
paru. LTD4 dan LTE4 berbagi reseptor umum (reseptor LTD4)
yang, ketika distimulasi, menghasilkan bronkospasme, sekresi
lendir, permeabilitas mikrovaskular, dan edema jalan nafas,
sedangkan LTB4 terlibat dengan chemotaxis granulosit.
Diperkirakan diproduksi oleh makrofag, eosinofil, dan neutrofil
di dalam paru, faktor pengaktif trombosit terlibat dalam
mediasi bronkospasme, induksi berkelanjutan BHR,
pembentukan edema, dan kemotaksis eosinofil.15
Molekul Adhesi Langkah penting dalam proses inflamasi adalah
adhesi berbagai sel satu sama lain dan matriks jaringan untuk
memfasilitasi infiltrasi dan migrasi sel-sel ini ke tempat
peradangan. Untuk mempromosikan ini, membran sel
mengekspresikan sejumlah glikoprotein, atau molekul adhesi.
Molekul adhesi memiliki fungsi tambahan yang terlibat dalam
proses inflamasi selain dari mempromosikan adhesi sel,
termasuk aktivasi sel dan komunikasi sel-sel, dan
mempromosikan migrasi dan infiltrasi sel. Banyak molekul
adhesi dibagi ke dalam keluarga berdasarkan struktur kimianya.
Keluarga-keluarga ini adalah integrin, cadherin, keluarga
supergen imunoglobulin, selektin, adresin vaskular, dan ligan
karbohidrat.15 Mereka yang dianggap penting dalam
peradangan termasuk integrin, keluarga supergen
imunoglobulin, selektin, dan ligan karbohidrat, termasuk ICAM-
1 dan VCAM- 1.15 Molekul adhesi ditemukan pada berbagai sel,
seperti neutrofil, monosit, limfosit, basofil, eosinofil, granulosit,
platelet, sel endotel, dan sel epitel, dan dapat diekspresikan
atau diaktifkan oleh banyak mediator inflamasi yang terdapat
pada asma.