Interaksi Obat

FARMAKOKINETIK 1
Dosen Farmasi Klinik
Prodi Sarjana Farmasi FKUB
Kompetensi

Mahasiswa mampu menjelaskan

mekanisme interaksi obat pada fase
absorbsi serta obat-obatan apa saja yang
saling berinteraksi pada fase tersebut

Mahasiswa mampu menjelaskan

mekanisme interaksi obat karena
pemindahan obat (Displacement drug)
serta akibatnya

Mahasiswa mampu menjelaskan

mekanisme interaksi obat pada proses
metabolisme obat (Biotransformasi)
serta akibatnya
Materi Perkuliahan

Mekanisme Proses interaksi Macam-macam

interaksi obat yang obat akibat interaksi obat akibat
terjadi pada fase pemindahan obat metabolisme obat
absorbsi (Displacement drug) (Biotransformasi)
Obat Yang Ditarik Dari Peredaran
Akibat Interaksi Farmakokinetika
 Terfenadine 1997  interaksi dengan ketokonazol
(metabolisme terfenadine oleh CYP3A4 dihambat oleh
ketokonazol menyebabkan peningkatan kadar terfenadine
dalam plasma menyebabkan toksisitas berupa torsade de
pointes)
 Cerivastatin  2001  interaksi dengan gemfibrozil
(metabolisme cerivastatin oleh CYP2C8 dihambat oleh
gemfibrozil menyebabkan toksisitas berupa rhabdomyolisis)
Interaksi Farmakokinetika Obat yang
Menyebabkan Hilangnya Efikasi
 Kontrasepsi oral dengan rifampisin  rifampisin
meningkatkan metabolisme komponen estrogenik obat
kontrasepsi (induksi terhadap CYP3A4 dan estrogen
sulfotransferase)  timbul breakthrough bleeding dan
kegagalan kontrasepsi
 Siklosporin dengan rifampisin  rifampisin meningkatkan
metabolisme siklosporin oleh CYP3A sehingga menurunkan
kadar plasma siklosporin  menyebabkan reaksi penolakan
terhadap organ transplantasi
Definisi Interaksi Farmakokinetika

• Efek samping yang terjadi akibat pemberian

Interaksi bersamaan dengan senyawa lain yang dapat
Farmakokinetika mengubah absorbsi, distribusi, metabolisme,
ekskresi
INTERAKSI DI LOKASI ABSORBSI
Interaksi Obat di Tempat Absorbsi

Sebagian besar obat oral diabsorbsi di membran mukosa saluran cerna

Interaksi di saluran cerna lebih banyak yang menyebabkan penurunan

absorbsi dibandingkan peningkatan absorbsi

Perubahan absorbsi obat dapat berupa perubahan kecepatan absorbsi

atau perubahan jumlah total obat yang diabsorbsi

Obat yang diberikan dalam jangka waktu lama dengan dosis berulang 
perubahan kecepatan absorbsi tidak terlalu berpengaruh pada efek

Obat yang diberikan dengan dosis tunggal  perubahan kecepatan absorbsi

sangat berpengaruh
Mekanisme Interaksi di Tempat
Absorbsi

Perubahan pH saluran Adsorbsi, pembentukan

cerna khelat atau kompleks

Perubahan motilitas Induksi atau inhibisi

GIT protein transporter

Malabsorbsi
Perubahan pH Saluran Cerna
 Asam kuat dan basa kuat, seperti  Dari berbagai pH dapat dihitung
elektrolit kuat akan terionisasi dalam perbandingan konsentrasi asam lemah A
larutan air dalam bentuk terionisasi ataupun tidak
 Asam lemah dan basa lemah akan terionisasi pada berbagai pH
terionisasi parsial dalam larutan air dan [𝐴− ]
 = 10(𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎) untuk asam lemah
menghasilkan campuran senyawa tidak [𝐻𝐴]
terion dan terion  Sedangkan untuk basa lemah 
 Persamaan ionisasi asam lemah: 𝑝𝐾𝑏 = 1 − 𝑝𝐾𝑎
[𝐵]
 HA ⇌H+ + A-  = 10(𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑏)
[𝐵𝐻 + ]
𝐻 + [𝐴− ]
 Sehingga Ka =  Perubahan pH saluran cerna akan
[𝐻𝐴]
 semakin kuat asam maka semakin besar menyebabkan perubahan konsentrasi
Ka obat dalam bentuk terionisasi dan tidak
terionisasi sehingga akan
 - log [H+] = pH mempengaruhi absorbsinya pada
[𝐴− ] membran mukosa
 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log [𝐻𝐴]
Perubahan pH Saluran Cerna
 Sebagian besar molekul obat terlalu besar untuk dapat melewati kanal
membran dan harus berdifusi melalui bagian lipid membran sel
 Molekul obat yang tidak terionisasi dapat melewati membran lipid ini
dengan mudah, sedangkan molekul yang terionisasi tidak dapat melewati
karena bersifat lipofobik
 Distribusi obat melalui membran sel ini dipengaruhi oleh pKa dan pH
 Contoh:
 Suatu asam lemah (pKa = 4.4) melewati membran sel dengan pH
lambung 1,4 dan pH plasma 7,4.
 Pada keadaan setimbang, [HA] di kedua sisi adalah sama, sehingga:
[𝐴− ]
 Di dalam plasma: = 10(7,4−4,4) = 103 = 1000
[𝐻𝐴]
[𝐴− ]
 Di dalam cairan lambung: = 10(1,4−4,4) = 10−3 = 0,001
[𝐻𝐴]
Kesetimbangan Asam Lemah
Proses Absorbsi Obat dalam Saluran
Cerna
Adsorbsi, Pembentukan Khelat atau
Kompleks

Senyawa adsorben seperti karbon aktif menyebabkan penurunan absorbsi

obat jika diberikan bersamaan

Pembentukan khelat dapat tejadi pada pemberian tetrasiklin bersamaan

dengan ion logam divalen dan trivalen seperti Ca, Al, Bi, Fe sehingga
tidak dapat diabsorbsi

Pemberian jeda waktu pemberian selama 2-3 jam dapat menurunkan

interaksi tersebut
Obat yang Membentuk Khelat,
Kompleks dan Mengadsorbsi Obat Lain
 Perubahan Motilitas GIT
Sebagian besar obat diasorbsi di usus
halus bagian atas, sehingga obat yang
mempengaruhi pengosongan
lambung dapat mempengaruhi
kecepatan absorbsi obat lain meski
jumlah total obat yang diabsorbsi
tidak terlalu berubah
Propantelin memiliki efek
memperlambat pengosongan
lambung sehingga dapat
menurunkan absorbsi obat seperti
asetaminofen

Metoklopramide merupakan obat

yang mempercepat pengosongan
lambung sehingga meningkatkan
absorbsi asetaminofen
 Induksi atau Inhibisi Protein
Transporter

BA beberapa obat
dibatasi oleh kerja dari
protein transporter Rifampisin memiliki
yang mengeluarkan P-glikoprotein Digoxin merupakan efek menginduksi P-
kembali obat yang merupakan salah satu salah satu substrat P- glikoprotein sehingga
terdifusi di membran protein transporter glikoprotein dapat menurunkan BA
mukosa saluran cerna digoxin
kembali ke saluran
cerna
Malabsorpsi

Neomisin dapat
menyebabkan
sindroma malabsorpsi
dan dapat mengganggu
absorbsi obat lain
seperti digoxin dan
metotreksat
DRUG DISPLACEMENT INTERACTION
Relevansi Biologis Ikatan Obat

Ikatan obat dengan protein plasma & jaringan merupakan determinan paling utama untuk
disposisi (distribusi) obat

Ikatan obat-protein akan mempengaruhi efek obat karena obat dalam bentuk bebas
(tidak terikat) adalah obat yang akan berikatan dengan reseptornya

Fenilbutazon & warfarin memiliki ikatan dengan protein plasma yang tinggi, terutama
albumin, namun fenilbutazon lebih tinggi afinitasnya, jika keduanya dikonsumsi
bersamaan maka jumlah warfarin yang berikatan dengan protein makin kecil sehingga
semakin banyak warfarin bebas sehingga meningkatkan toksisitas warfarin
 Interaksi pada Ikatan Obat-Protein
Transfer antar ikatan obat-protein lebih utama
terjadi di plasma dibandingkan pada jaringan
sehingga hanya obat yang memiliki Vd yang
kecil yang lebih terpengaruh, seperti
Sulfonilurea, tolbutamid (PBP 96%, Vd 10 L);
antikoagulan oral warfarin (PBP 99%, Vd 9
L), dan phenytoin (PBP 90%, Vd 35 L)
Interaksi yang terjadi melalui mekanisme ini
secara klinis tidak terlalu berpengaruh pada
efek obat karena begitu kadar obat bebas
meningkat akan ada mekanisme tubuh untuk
mengeliminasi baik melalui metabolisme atau
ekskresi, namun tetap perlu diperhatikan jika
obat memiliki indeks terapi yang sempit
Inhibisi & Induksi Protein Transporter

Obat yang
Distribusi pada Protein ini menginhibisi P-
organ seperti otak mentransport obat glikoprotein dapat
dan testes dibatasi keluar sel ketika meningkatkan
oleh adanya P- obat terdifusi uptake senyawa
glikoprotein masuk ke dalam sel substrat (obat) ke
dalam organ
Inhibitor & Inducer P-glikoprotein
INTERAKSI METABOLISME
Metabolisme Obat

Sebagian kecil obat yang masuk ke dalam

tubuh akan diekskresi dalam bentuk utuh
di urin

Sebagian besar obat yang ada di dalam

tubuh akan diubah menjadi senyawa yang
lebih polar melalui proses metabolisme
terlebih dahulu sebelum diekskresi
melalui ginjal

Metabolisme obat dapat terjadi di serum,

kulit, ginjal, dan usus, namun sebagian
besar proporsi metabolisme diperantarai
oleh enzim yang terdapat pada membran
retikulum endoplasmik di sel hepar
 Fase Metabolisme

Metabolisme obat terdiri dari 2 fase:

• Fase I  reaksi oksidasi, reduksi, atau hidrolisis yang mengubah obat menjadi senyawa yang
lebih polar
• Fase II  reaksi coupling (konjugasi) antara obat denan substansi endogen sehingga menjadi
senyawa inaktif (ex: glukoronidase)
Reaksi oksidasi fase I diperantarai oleh enzim sitokrom P450 yang memiliki
sekitar 30 isoenzim(ex: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4)

Enzim lain yang terlibat dalam fase I metabolisme antara lain monoamine
oxidase & epoxide hydrolase

Enzim yang berperan pada fase II antara lain: glucuronyltransferase,

methyltransferase, N-acetyltransferase
 Perubahan pada Fase I Metabolisme

Perubahan • Sirkulasi portal langsung mengalirkan

aliran darah obat dari GIT ke hepar sebelum
ke hepar didistribusikan ke seluruh tubuh

• Inhibisi atau induksi enzim sitokrom

P450 di dinding usus atau liver
Inhibisi atau menyebabkan perubahan BA obat lain
induksi • Grapefruit merupakan inhibitor
first-pass enzim sitokrom P450 isoenzim
metabolism CYP3A4 sehingga meningkatkan BA
obat lain yang dimetabolisme enzim
tersebut (ex: nifedipin)
Induksi Enzim

Barbiturat merupakan senyawa yang

Barbiturat menginduksi enzim
memiliki efek self metabolism (auto-
mikrosomal sehingga meningkatkan
induction) yang menyebabkan terjadinya
metabolisme
toleransi setelah pemberian berulang

Sehingga pemberian barbiturat dengan

obat lain memerlukan peningkatan Efek induksi enzim dapat menetap
dosis kedua obat yang dimetabolisme hingga 2-3 minggu
oleh enzim yang sama
Inhibisi Enzim
 Efek inhibisi enzim menyebabkan peningkatan BA obat lain
sehingga meningkatkan resiko toksisitasnya
 Efek inhibisi enzim oleh suatu obat memiliki durasi sekitar 2-
3 hari
 Ritonavir menginhibisi enzim sitokrom P450 CYP3A4
sehingga dapat menurunkan metabolisme sildenafil sehingga
BA sildenafil meningkat
 Inhibisi metabolisme fase II terjadi pada inhibisi
glukoronidase carbamazepin oleh asam valproat atau inhibisi
metiltransferase akibat aminosalisilat menyebabkan
peningkatan kadar azatioprin
Obat yang Mempengaruhi Sitokrom
P450 CYP1A2
Isoenzim CYP2
Isoenzim CYP2
Isoenzim CYP3A4
 Faktor Genetik pada Metabolisme Obat

Isoenzim CYP3A4 tidak

memiliki polimorfisme

CYP2D6 pada sebagian

kecil varian populasi yang
disebut slow metabolizer
Isoenzim sitokrom P450 memiliki aktivitas yang
memiliki polimorfisme lebih lemah (ex: 5-10%
genetik yang berarti pada Caucasian, 0-2% Asian &
beberapa varian populasi Negro)
memiliki perbedaan
aktivitas enzim (umumnya
aktivitasnya lebih lemah)
Uji Invitro
 Uji in vitro dapat dilakukan untuk mengetahui isoenzim apa
yang berperan dalam metabolisme suatu obat sehingga dapat
digunakan sebagai prediktor untuk kondisi klinis suatu
interaksi obat
 Beberapa obat dapat dimetabolisme lebih dari 1 isoenzim
sitokrom P450 sehingga mungkin terjadi perbedaan respon in
vitro & respon klinis
 Kontroversi pemahaman mengenai metabolisme obat dapat
disebabkan oleh adanya faktor lain yaitu adanya overlap antara
inhibitor/inducer dan P-glikoprotein
Referensi
 Baxter K. 2008. Stockley’s Drug Interactions.
Pharmaceutical Press
 Li AP. 2008. Drug-Drug Interactions in Pharmaceutical
Development. A John Wiley & Sons, Inc., Publication.
TERIMAKASIH