B Cell Development

Fase-fase utama dari lymphocyte B

Fig. 8.1 Sel-sel B berkembang dalam sumsum tulang dan bermigrasi ke organ-organ limfoid
tepi sehingga dapat diaktifkan oleh antigen.
Kotak Pertama :
 Pada tahap pertama development, sel induk B di bone marrow mengatur ulang gen
imunoglobulin mereka. Fase ini independen dari antigen tapi bergantung pada
interaksi dengan sel-sel sumsum tulang stromal.
Kotak kedua :
 sel B yang belum dewasa yang membawa reseptor antigen dalam bentuk IgM
permukaan sel (panel kedua), dan pada tahap ini ia dapat berinteraksi dengan antigen
dalam lingkungannya.
 Sel B yang immature dirangsang kuat oleh antigen dan bisa mati atau tidak aktif
dalam proses seleksi negatif, sehingga menyingkirkan banyak sel B yang reaktif
sendiri dari repertoire.
 Pada tahap ketiga perkembangan, sel-sel B belum matang yang masih hidup muncul
di luar batas dan siap untuk mengekspresikan IgD serta IgM.
Kotak Ke3 :
 Mereka dapat diaktifkan dengan berhadapan dengan antigen asing mereka yang
spesifik di Organ limfoid perifer (panel-panel ketiga).
Kotak ke4 :
 Sel-sel B yang diaktifkan berproliferasi, dan berdiferensiasi menjadi sel-sel plasma
anti-body dan sel-sel memori yang hidup lama (panel-panel keempat).
Limfosit berasal dari sel punca hematopoietik di sumsum tulang.
Kontribusi sel stroma
 Pertama, mereka membentuk kontak adhesive spesifik dengan limfosit yang sedang
berkembang melalui interaksi antara molekul adhesi sel dan ligan mereka.
 Kedua, mereka menyediakan sitokin dan kemokin yang larut dan terikat membran
yang mengontrol diferensiasi dan proliferasi limfosit.
Sel punca hematopoietik  berdiferensiasi menjadi sel progenitor multipoten (MPPs)
 Progenitor multipoten mengekspresikan reseptor surface sel tirosin kinase  FLT3
mengikat ligan FLT3 terikat membran pada sel stroma.
 MPP mengekspresikan faktor transkripsi dan reseptor yang diperlukan untuk
pengembangan beberapa garis lineage hematopoieticfaktor transkripsi PU dan
reseptor c-kit.
 MPP  dua subset sel progenitor yang memunculkan semua garis keturunan limfosit.
 Satu sel progenitormenghasilkan bagian ILC, sel ILC1, ILC2, dan ILC3.
 Sel progenitor kedua dari MPP  common lymphoid progenitor
(CLP)membutuhkan signaling melalui reseptor FLT3  diekspresikan pada MPP.
 Subset sel CLP mampu menghasilkan sel B, sel T, dan sel NK.
 Subset kedua CLP mampu menghasilkan sel B dan sel T,
 subset ketiga CLP secara eksklusif untuk garis keturunan sel B.
 CLP yang berkomitmen pada sel B memunculkan sel pro-B (lihat Gambar 8.3).
Fig. 8.2 Sebuah sel induk hematopoietik multipotent menghasilkan semua sel dari sistem
kekebalan tubuh.
 Di sumsum tulang atau situs hematopoietik lainnya, sel induk multipoten
menghasilkan sel-sel dengan potensi terbatas.
 Progenitor multipoten (MPP), yang telah kehilangan sifat sel induknya.
 Cabang pertama sel dengan potensi myeloid dan eritroid, di satu sisi (CMP dan MEP),
dan di sisi lain, ke progenitor limfoid umum (CLP), dengan potensi limfoid.
 Yang pertama menimbulkan semua elemen darah seluler nonlimfoid, termasuk
monosit dan granulosit yang bersirkulasi, serta makrofag dan sel dendritik yang
berada di jaringan dan organ limfoid perifer (tidak ditampilkan).
 Populasi CLP adalah heterogen dan sel tunggal dapat menghasilkan sel NK, sel T,
atau sel B melalui tahap diferensiasi yang berurutan baik di sumsum tulang maupun
timus. Misalnya, sel progenitor dapat menghasilkan sel B atau makrofag; namun,
untuk kesederhanaan jalur alternatif ini tidak ditampilkan.
 Beberapa sel dendritik juga dianggap berasal dari progenitor limfoid.
Fig. 8.3. Tahap awal perkembangan sel B bergantung pada sel stroma sumsum tulang.
Sel progenitor multipoten mengekspresikan reseptor tirosin kinase FLT3 mengikat ligan
pada sel stroma.
 Adanya signaling melalui FLT3 ini untuk diferensiasi ke tahap berikutnya, CLP
common limfoid progenitor.
 Peran Kemokin CXCL12 (SDF-1) bertindak untuk mempertahankan sel punca dan
progenitor limfoid pada sel stroma di sumsum tulang.
 Reseptor untuk interleukin-7 (IL-7) yang diproduksi oleh sel stroma diperlukan untuk
perkembangan sel B-lineage.
 Sel progenitor mengikat molekul adhesi VCAM-1 pada sel stroma melalui integrin
VLA-4 dan juga berinteraksi melalui molekul adhesi sel (CAMs) lainnya.
 Interaksi adhesi memabntu pengikatan reseptor tirosin kinase Kit (CD117) pada
permukaan sel pro-B ke faktor sel stem (SCF) pada sel stroma mengaktifkan kinase
dan menginduksi proliferasi progenitor sel B .
 Tindakan faktor transkripsi yang terdaftar dalam pengembangan sel B dibahas dalam
teks.
 Pita horizontal merah muda menunjukkan ekspresi protein tertentu pada tahap
perkembangan yang ditunjukkan.

B-cell development begins by rearrangement of the heavy chain locus.

Rearrangement lokus rantai berat dimulai di sel pro-B ketika E2A dan EBF menginduksi
ekspresi beberapa protein, termasuk komponen RAG-1 dan RAG-2 dari V(D)J rekombinasi
Penataan ulang pertama yang terjadi adalah bergabungnya segmen gen D ke segmen J di
lokus rantai berat imunoglobulin (IgH).
Penataan ulang D ke JH sebagian besar terjadi pada tahap awal sel pro-B, tetapi dapat dilihat
pada awal progenitor limfoid umum.Protein kunci lain yang diinduksi oleh E2A dan EBF
adalah faktor transkripsi Pax5,  protein aktivator sel-B (BSAP)  gen untuk komponen
koreseptor sel B CD19 dan gen untuk Igα, komponen pensinyalan dari reseptor pra-sel B dan
reseptor sel B (lihat Bagian 7-7).
8.4. Perkembangan sel B-lineage berlangsung melalui beberapa tahap yang ditandai dengan
rearrangement dan ekspresi gen imunoglobulin.
Lokus rantai berat (rantai-H) disusun ulang terlebih dahulu.
 Penataan ulang segmen gen D(deversity) ke segmen gen JH dimulai pada common
limfoid progenitor dan sebagian besar terjadi pada sel pro-B awal, menghasilkan sel
pro-B akhir di mana terjadi rearrangement VH ke DJH
 rearrangement VDJH mengarah pada ekspresi heavy chain imunoglobulin sebagai
bagian dari reseptor sel pra-B, yang memberi sinyal melalui Igα, Igβ, dan Btk (lihat
Gambar 7.27).
 sel dirangsang untuk menjadi sel pro-B large, yang berproliferasi menjadi sel pra-B
istirahat kecil; sel menghentikan ekspresi light chain pengganti (λ5 dan VpreB) dan
mengekspresikan heavy chain saja di sitoplasma.
Sel pra-B kecil mengekspresikan protein RAG dan mulai mengatur ulang gen light chain
(rantai L). Setelah berhasil sel menjadi sel B yang imatur mengekspresikan molekul IgM
lengkap di permukaan sel, juga memberi sinyal melalui Igα dan Igβ.
 Sel B matang menghasilkan rantai berat dengan mekanisme splicing mRNA ditandai
dengan munculnya tambahan IgD pada permukaan sel.
 Semua tahapan melalui perkembangan sel B yang imatur terjadi di sumsum tulang;
pematangan akhir menjadi sel B matang IgM+IgD+ terjadi di spleen.
 Penanda lineage surface B paling awal adalah CD19 dan CD45R, yang diekspresikan
selama perkembangan sel B.
 Sel pro-B juga dibedakan dengan ekspresi CD43, Kit (CD117), dan reseptor IL-7. Sel
pro-B yang terlambat mulai mengekspresikan CD24.
 Sel pra-B dibedakan secara fenotip oleh ekspresi enzim BP-1, sedangkan Kit tidak
lagi diekspresikan.
 Pada sel pro-B awal, penataan ulang gen rantai berat dimulai dengan penataan ulang
D ke JH. Seperti yang ditunjukkan pada panel atas, tidak ada protein fungsional yang
diekspresikan, meskipun transkripsi terjadi (panah merah).
 Pada sel pro-B akhir, penataan ulang VH ke DJH terjadi pada satu kromosom terlebih
dahulu. Segera setelah penataan ulang gen rantai berat yang terjadi, rantai
diekspresikan oleh sel dalam kompleks dengan dua rantai lain, lamda5 dan VpreB,
yang membentuk rantai ringan pengganti.
 Seluruh kompleks seperti imunoglobulin dikenal sebagai reseptor sel pra-B (panel
tengah). Hal ini terkait dengan dua rantai protein lainnya, Igα dan Igβ, yang memberi
sinyal pada sel B untuk menghentikan penataan ulang gen rantai berat; ini mendorong
transisi ke tahap pra-sel B yang besar dengan menginduksi proliferasi.
 Keturunan sel pra-B besar berhenti membelah dan menjadi sel pra-B kecil, di mana
penataan ulang gen rantai ringan dimulai. Penataan ulang Vκ–Jκ (lihat Bagian 5-2)
terjadi terlebih dahulu, Penataan ulang gen rantai ringan yang berhasil menghasilkan
produksi rantai ringan yang mengikat rantai untuk membentuk molekul IgM lengkap,
yang diekspresikan bersama dengan Igα dan Igβ pada permukaan sel, seperti yang
ditunjukkan pada panel bawah.
 Pensinyalan melalui kompleks reseptor permukaan ini diperkirakan memicu
penghentian penataan ulang gen rantai ringan. Kegagalan untuk menghasilkan rantai
L fungsional menyebabkan kematian sel.
Pensinyalan reseptor sel pra-B menghambat penataan ulang lokus rantai berat lebih
lanjut dan memaksakan pengecualian alelik.
 Pensinyalan dari reseptor pra-sel B mempromosikan pengecualian alel rantai berat
dalam tiga cara. Pertama, ia mengurangi aktivitas rekombinase V(D)J dengan secara
langsung mereduksi ekspresi gen RAG-1 dan RAG-2.
 Kedua, selanjutnya mengurangi kadar RAG-2 dengan secara tidak langsung
menyebabkan protein ini menjadi target degradasi, yang terjadi ketika RAG-2
difosforilasi sebagai respons terhadap masuknya sel pro-B ke dalam fase S (fase
sintesis DNA) dari siklus sel.
 Akhirnya, pensinyalan reseptor sel preB mengurangi akses lokus rantai berat ke
rekombinasi, meskipun detail yang tepat dari hal ini tidak jelas. RAG akan
diekspresikan lagi untuk melakukan penataan ulang lokus rantai ringan, tetapi pada
saat itu lokus rantai berat tidak mengalami penataan ulang lebih lanjut. kekurangan
sinyal ini menyebabkan pengurangan besar dalam jumlah sel pra-B dan sel matang.
Sel B yang berkembang.
Pre-B cells rearrange the light-chain locus and express cell surface immunoglobulin.
Lokus rantai ringan terjadi dengan bergabungnya V ke J; penataan ulang produktif gen rantai
ringan dapat dilakukan pada satu kromosom sebelum memulai penataan ulang pada
kromosom kedua. menghasilkan rantai ringan yang utuh, terutama karena ada dua lokus
rantai ringan yang berbeda. Akibatnya, banyak sel yang mencapai tahap pra-sel B berhasil
menghasilkan keturunan yang mengandung molekul IgM utuh dan dapat diklasifikasikan
sebagai sel B yang belum matang. Gambar 8.4 mencantumkan beberapa protein yang terlibat
dalam rekombinasi V(D)J dan menunjukkan bagaimana ekspresinya diatur selama
perkembangan sel B.
Immature B cells are tested for autoreactivity before they leave the bone marrow.
Setelah rantai ringan terbentuk lalu dipasangkan dengan μ rantai  IgM dapat diekspresikan
pada permukaan sel (sebagai IgM permukaan, atau sIgM) dan sel pra-B menjadi sel B yang
belum matang.
Pada tahap ini, reseptor antigen diuji untuk reaktivitas terhadap self antigen, atau
autoreaktivitas. Penghapusan atau inaktivasi sel B autoreaktif memastikan bahwa populasi sel
B secara keseluruhan akan toleran terhadap self antigen.
Toleransi yang dihasilkan pada tahap perkembangan sel B Central Tolerance karena muncul
di organ limfoid sentral, sumsum tulang.
Namun, sel B yang meninggalkan sumsum tulang belum sepenuhnya matang dan
memerlukan langkah pematangan tambahan yang terjadi di organ limfoid perifer (lihat
Bagian 8-8).
sel B self-reactive yang lolos dari toleransi pusat masih dapat dikeluarkan dari repertoar
setelah mereka meninggalkan sumsum tulang, sebuah proses yang terjadi selama tahap
perifer akhir B- pematangan sel, dan disebut sebagai toleransi perifer.
8.9. Mengikat self molecule di sumsum tulang dapat menyebabkan kematian atau inaktivasi
sel B yang belum matang.
 Panel pertama: sel B imatur yang tidak bertemu antigen matang secara normal;
mereka bermigrasi dari sumsum tulang ke jaringan limfoid perifer, di mana mereka
dapat menjadi sel B matang yang membawa IgM dan IgD pada permukaannya.
 Panel kedua: ketika mengembangkan sel B mengekspresikan reseptor yang mengenali
ligan multivalen, misalnya, molekul diri permukaan sel di mana-mana seperti MHC,
reseptor ini dihapus dari repertoar. Sel B menjalani pengeditan reseptor (lihat Gambar
8.10), sehingga menghilangkan reseptor self-reactive, atau sel itu sendiri mengalami
kematian sel terprogram (apoptosis), yang mengakibatkan penghapusan klon.
 Panel ketiga: sel B imatur yang mengikat antigen diri yang dapat larut yang mampu
menghubungkan reseptor sel B menjadi tidak responsif terhadap antigen (anergik)
dan mengandung sedikit IgM permukaan. Mereka bermigrasi ke perifer, di mana
mereka mengekspresikan IgD tetapi tetap anergik; B anergik gagal menerima sinyal
kelangsungan hidup dan mati.
 Panel keempat: sel B imatur yang antigennya tidak dapat diakses olehnya, atau yang
mengikat self antigen monovalen atau larut dengan afinitas rendah, tidak menerima
sinyal apa pun dan matang secara normal. Sel-sel tersebut berpotensi self-reactive.
Limfosit yang bertemu dengan antigen diri dalam jumlah yang cukup untuk pertama
kali di perifer dieliminasi atau dinonaktifkan.
Sementara sejumlah besar sel B autoreaktif dibersihkan dari populasi limfosit baru di
sumsum tulang, hanya limfosit spesifik untuk autoantigen yang diekspresikan atau dapat
mencapai organ yang terpengaruh.
Beberapa antigen, seperti tiroglobulin produk tiroid, yang tersedia dalam sirkulasi. Oleh
karena itu, sel B self-reactive yang baru beremigrasi yang menemukan autoantigen
spesifiknya untuk pertama kalinya di perifer harus dihilangkan atau dinonaktifkan juga.
Mekanisme toleransi ini, yang bekerja pada sel B yang baru beremigrasi yang masih belum
matang, dikenal sebagai toleransi perifer. Seperti limfosit self-reactive di organ limfoid
pusat, limfosit yang menemukan antigen diri de novo di perifer dapat memiliki beberapa
nasib: penghapusan, anergi, atau kelangsungan hidup. (Fig. 8.11).

 Sel B transisional yang mengenali antigen diri mengalami toleransi perifer.

 Setelah beremigrasi dari sumsum tulang dan memasuki sirkulasi, sel B yang belum
matang  sel B transisi. Belum sepenuhnya matang, setelah keterlibatan reseptor
sIgM mereka oleh selg-aantigen. Sel B transisional dengan sIgM yang berikatan
dengan molekul menjadi anergik, dan akhirnya mati dalam beberapa hari karena
dikeluarkan dari folikel sel B di limpa (lihat Gambar 8.12).
 Sel B transisional yang mengikat dengan afinitas rendah ke self molecul yang larut
secara klonal tetap tidak mengetahui self-antigen dan melanjutkan pematangannya.
 Sel B transisi tanpa self-reaction juga melanjutkan pematangannya menjadi sel B
matang. Tahap akhir pematangan sel B menyebabkan upregulasi sIgD, dan
berlangsung di folikel sel B di limpa..
 Jika tidak ada infeksi, sel B yang baru beremigrasi yang bertemu dengan antigen
ikatan silang yang kuat di perifer akan mengalami delesi klonal.
B-1 B cells are an innate lymphocyte subset that arises early in development
 sel B-1 B, adalah bagian dariinnate imun sistem. jumlah sedikit di organ limfoid
sekunder, dan ditemukan dalam jumlah besar di rongga peritoneum dan pleura.
 Sel B-1 B adalah sumber utama antibodi 'alami', yang diproduksi secara konstitutif
dalam sirkulasi antibodi yang disekresikan oleh sel B ini sebelum infeksi apa pun.
 Sebagian besar antibodi yang dibuat oleh sel B-1 B mengenali antigen polisakarida
kapsuler, dan sel B-1 B penting dalam mengendalikan infeksi virus dan bakteri
patogen..
 B-1 B menghasilkan antibodi kelas IgM tanpa 'helper' dari sel T.
Sumber : Janeway Immunobiology pg.294-313