B LYMPHOCYTE TOLERANCE

Toleransi dalam limfosit B diperlukan untuk mempertahankan tidak responsif terhadap antigen diri
yang tidak bergantung pada timus, seperti polisakarida dan lipid. Toleransi sel B juga berperan dalam
mencegah respon antibodi terhadap antigen protein. Studi eksperimental telah mengungkapkan
beberapa mekanisme dimana pertemuan dengan antigen diri dapat membatalkan pematangan dan
aktivasi sel B.

Central B Cell Tolerance

Limfosit B imatur yang mengenali antigen diri di sumsum tulang dengan afinitas tinggi mengubah
spesifisitasnya atau dihilangkan (Fig. 15.11).

• Receptor editing. Jika sel B yang belum matang mengenali self-antigen yang terdapat pada
konsentrasi tinggi di sumsum tulang, dan terutama jika antigen ditampilkan dalam bentuk multivalen
(misalnya, pada permukaan sel), banyak reseptor antigen pada setiap sel B yang berikatan silang,
sehingga memberikan sinyal kuat ke sel. dari pensinyalan tersebut adalah bahwa sel B mengaktifkan
kembali gen RAG1 dan RAG2 mereka dan memulai rearrangement rekombinasi VJ di lokus gen rantai
ringan Ig . Segmen Vκ dari unit VκJκ yang sudah diatur ulang disambungkan ke Jκ di bagian hilir.
Akibatnya, ekson VκJκ yang sebelumnya diatur ulang dalam sel B imatur yang reaktif-sendiri dihapus,
dan rantai ringan Ig baru diekspresikan, sehingga menciptakan reseptor sel B (BCR) dengan
spesifisitas baru. Proses ini disebut penyuntingan reseptor dan merupakan mekanisme penting
untuk menghilangkan reaktivitas diri dari repertoar sel B yang matang.

Jika penataan ulang λ rantai ringan yang diedit tidak produktif, penataan ulang Vκ-ke-Jκ tambahan
akan dilakukan di lokus yang sama, dan jika gagal, proses dapat dilanjutkan di lokus pada kromosom
lain, dan jika tidak produktif, penataan ulang di lokus rantai ringan dapat mengikuti. Sel B yang
mengekspresikan λ rantai ringan seringkali merupakan sel yang telah mengalami pengeditan
reseptor. Diperkirakan bahwa di antara sel B darah perifer pada manusia, sebanyak seperempat
hingga setengah dari semua sel, dan sebagian besar sel yang mengekspresikan , mungkin telah
mengalami λ pengeditan reseptor selama pematangannya.

• Deletion. Jika pengeditan gagal, sel B yang belum matang dapat mati karena apoptosis. Mekanisme
penghapusan tidak didefinisikan dengan baik.

• Anergy. Jika sel B yang berkembang mengenali antigen diri secara lemah (misalnya, jika antigen
larut dan tidak menghubungkan banyak reseptor antigen atau jika BCR mengenali antigen dengan
afinitas rendah), sel menjadi tidak responsif secara fungsional (anergik) dan keluar dari sumsum
tulang. dalam keadaan tidak responsif ini. Anergi disebabkan oleh penurunan regulasi ekspresi
reseptor antigen dan penghambatan sinyal reseptor antigen.

Peripheral B Cell Tolerance

Limfosit B matur yang mengenali antigen diri di jaringan perifer tanpa adanya sel T penolong spesifik
dapat menjadi tidak responsif secara fungsional atau mati karena apoptosis (Gbr. 15.12). Sinyal dari
sel T penolong mungkin tidak ada jika sel T ini dihilangkan atau anergik atau jika antigen diri adalah
antigen nonprotein. Karena antigen diri biasanya tidak menimbulkan respon imun bawaan, sel B juga
tidak akan diaktifkan melalui reseptor komplemen atau reseptor pengenalan pola. Jadi, seperti pada
sel T, pengenalan antigen tanpa rangsangan tambahan menghasilkan toleransi. Mekanisme toleransi
perifer juga menghilangkan klon sel B autoreaktif yang mungkin dihasilkan sebagai konsekuensi yang
tidak diinginkan dari mutasi somatik di pusat germinal..
• Anergy and deletion. Beberapa sel B self-reactive yang berulang kali dirangsang oleh self antigen
menjadi tidak responsif terhadap aktivasi lebih lanjut. Sel B anergik membutuhkan tingkat
pertumbuhan BAFF yang lebih tinggi dari normal (faktor pengaktif sel B, juga disebut BLys [B
lymphocyte stimulator]) untuk bertahan hidup, dan mereka tidak dapat bersaing dengan sel B naif
normal untuk BAFF. Akibatnya, sel B yang telah menemukan antigen diri memiliki masa hidup yang
lebih pendek dan dieliminasi lebih cepat daripada sel yang tidak mengenali antigen sendiri. Sel B
yang berikatan dengan aviditas tinggi terhadap antigen diri di perifer juga dapat mengalami
kematian apoptosis melalui jalur mitokondria..

• Signaling by inhibitory receptors. Sel B yang mengenali antigen diri dapat dicegah dari merespon
dengan keterlibatan berbagai reseptor penghambatan. Fungsi reseptor penghambat ini adalah untuk
menetapkan ambang aktivasi sel B, yang memungkinkan respons terhadap antigen asing karena ini
biasanya menimbulkan sinyal kuat dari kombinasi BCR, koreseptor, reseptor imun bawaan, dan sel T
penolong (untuk antigen protein), tetapi tidak memungkinkan respons terhadap antigen diri, yang
hanya melibatkan BCR. Mekanisme toleransi perifer ini diungkapkan oleh penelitian yang
menunjukkan bahwa tikus dengan cacat pada fosfatase tirosin SHP-1, tirosin kinase Lyn, dan
reseptor penghambatan FcγRIIb dan CD22 mengembangkan autoimunitas. Motif aktivasi berbasis
tirosin imunoreseptor (ITIM) di ekor sitoplasma CD22 difosforilasi oleh Lyn, dan reseptor
penghambat ini kemudian merekrut SHP-1, sehingga melemahkan pensinyalan reseptor sel B.
Namun, tidak diketahui kapan reseptor penghambat seperti CD22 terlibat dan ligan apa yang mereka
kenali.

FIGURE 15.11 Toleransi sentral dalam sel B. A, Sel B imatur yang mengenali antigen sendiri di
sumsum tulang dengan aviditas tinggi (misalnya, susunan antigen multivalen pada sel) mati dengan
apoptosis atau mengubah spesifisitas reseptor antigennya (editor reseptor, yang hanya melibatkan
rantai ringan tetapi diilustrasikan sebagai perubahan daerah pengikatan antigen pada reseptor). B,
Lemahnya pengenalan antigen diri di sumsum tulang dapat menyebabkan anergi (inaktivasi
fungsional) sel B.
FIGURE 15.12 Toleransi perifer pada sel B. Sel B yang menghadapi antigen sendiri di jaringan perifer
menjadi anergik atau mati karena apoptosis. Dalam beberapa situasi, pengenalan antigen diri dapat
memicu reseptor penghambat yang mencegah aktivasi sel B.

Pg.338-340