Klasifikasi

A. Spectrum of Clinical Uses

Obat opioid dapat dibagi lagi berdasarkan penggunaan terapeutik utamanya
(misalnya, analgesik, antitusif, dan obat antidiare).

B. Strength of Analgesia
Berdasarkan kemampuan relatifnya untuk menghilangkan rasa sakit, opioid
analgesik dapat diklasifikasikan sebagai agonis kuat, sedang, dan lemah.
Klasifikasi ini tidak tergantung pada potensi. Agonis kuat sangat bervariasi dalam
potensi; sehingga morfin hanya seperseratus sekuat fentanil (0,1 mg fentanil sama
analgesiknya dengan 10 mg morfin), dan diperkirakan kurang dari seperseribu
sekuat carfentanil, opioid hewan besar hewan yang baru-baru ini terdeteksi sebagai
seorang pezina dalam heroin jalanan. Agonis parsial adalah opioid yang
memberikan lebih sedikit analgesia, terlepas dari dosis, (yaitu, memiliki penurunan
kemanjuran) dibandingkan dengan agonis penuh prototipe, morfin..

C. Ratio of Agonist to Antagonist Effects

Obat opioid dapat diklasifikasikan sebagai agonis (aktivator reseptor penuh atau
parsial), antagonis (penghambat reseptor), atau agonis-antagonis campuran, yang
mampu mengaktifkan satu subtipe reseptor opioid dan memblokir subtipe lain.

PHARMACOKINETICS
A. Absorption and Distribution
Sebagian besar obat dalam kelas ini diabsorpsi dengan baik bila diminum secara
oral, tetapi morfin, hidromorfon, dan oksimorfon mengalami metabolisme lintas
pertama yang ekstensif. Dalam kebanyakan kasus, opioid dapat diberikan secara
parenteral, dan bentuk pelepasan berkelanjutan dari beberapa obat sekarang
tersedia, termasuk morfin dan oksikodon. Fentanil tersedia sebagai patch
transdermal. Obat opioid didistribusikan secara luas ke jaringan tubuh termasuk
SSP. Mereka melintasi penghalang plasenta dan memberikan efek pada janin yang
dapat mengakibatkan depresi pernapasan dan, dengan paparan terus menerus,
ketergantungan fisik pada neonatus.

B. Metabolism
Dengan beberapa pengecualian, opioid dimetabolisme oleh enzim hati, biasanya
menjadi konjugat glukuronida yang tidak aktif, sebelum dieliminasi oleh ginjal.
Namun, morfin-6-glukuronida memiliki aktivitas analgesik yang setara dengan
morfin, dan morfin-3-glukuronida (metabolit primer) bersifat neuroeksitatorik.
Kodein, oksikodon, dan hidrokodon dimetabolisme oleh sitokrom CYP2D6,
sebuah isozim yang menunjukkan variabilitas genotipe. Dalam kasus kodein, ini
mungkin bertanggung jawab untuk variabilitas dalam respon analgesik karena obat
didemetilasi oleh CYP2D6 untuk membentuk metabolit aktif, morfin. Konsumsi
alkohol menyebabkan peningkatan besar dalam kadar serum puncak beberapa
opioid termasuk hidromorfon dan oksimorfon. Meperidine dimetabolisme menjadi
normeperidine, yang dapat menyebabkan kejang pada tingkat plasma yang tinggi.
Bergantung pada obat spesifik, durasi efek analgesiknya berkisar dari 1-2 jam
(misalnya, fentanil, sufentanil) hingga 6-8 jam (misalnya, buprenorfin). Namun,
formulasi kerja panjang dari beberapa obat dapat memberikan analgesia selama 24
jam atau lebih. Waktu paruh eliminasi opioid meningkat pada pasien dengan
penyakit hati atau ginjal. Remifentanil (suatu ester) dan alfentanil, sejenis fentanil,
dimetabolisme dengan cepat dan memiliki waktu paruh yang sangat singkat (menit
hingga puluhan menit).

Mekanisme of action
A. Receptors
Banyak efek analgesik opioid telah ditafsirkan dalam hal interaksinya dengan
reseptor spesifik yang bekerja pada peptida endogen di SSP dan jaringan perifer.
Reseptor opioid tertentu terletak pada aferen primer dan neuron transmisi nyeri
medula spinalis (jalur menaik) serta pada neuron di otak tengah dan medula (jalur
menurun) yang berfungsi dalam modulasi nyeri (Gambar 31-1). Reseptor opioid
lain yang mungkin terlibat dalam mengubah reaktivitas terhadap nyeri terletak
pada neuron di ganglia basalis, hipotalamus, struktur limbik, dan korteks serebral.
Tiga subtipe reseptor opioid utama telah dikarakterisasi secara luas secara
farmakologis: reseptor (mu), (delta), dan (kappa). Ketiga subtipe reseptor
tampaknya terlibat dalam mekanisme antinosiseptif dan analgesik pada tingkat
spinal dan supraspinal. Aktivasi reseptor memainkan peran utama dalam aksi
depresan pernapasan dari opioid dan bersama-sama dengan aktivasi reseptor transit
memperlambat transit gastrointestinal; Aktivasi reseptor juga tampaknya terlibat
dalam diuresis dan sedasi dan memiliki aksi disforik; Aktivasi reseptor mungkin
memainkan peran dalam pengembangan toleransi. Sebuah reseptor yang muncul
untuk memediasi rangsangan pronociceptive telah disebut orphanin opioid-
receptor-like subtype 1 (ORL1) reseptor. Ini diaktifkan oleh nociceptin peptida
endogen, yang secara struktural terkait dengan dynorphin.

B. Opioid Peptides
Reseptor opioid diperkirakan diaktifkan oleh peptida endogen dalam kondisi
fisiologis. Peptida ini, yang meliputi ,-endorfin, enkefalin, dan dinorfin, disintesis
di badan sel saraf dan diangkut ke ujung saraf di mana mereka terakumulasi dalam
vesikel sinaptik. Pada pelepasan dari ujung saraf, mereka mengikat reseptor opioid
dan dapat dipindahkan dari pengikatan oleh antagonis opioid. Endorfin memiliki
afinitas tertinggi untuk reseptor , enkefalin untuk reseptor , dan dinorfin untuk
reseptor . Meskipun masih belum jelas apakah peptida ini berfungsi sebagai
neurotransmiter klasik, mereka tampaknya memodulasi transmisi di banyak tempat
di otak, sumsum tulang belakang, dan di aferen primer. Peptida opioid juga
ditemukan di medula adrenal dan pleksus saraf usus.

C. Receptor Mechanisms
Analgesik opioid menghambat aktivitas sinaptik sebagian melalui aktivasi
langsung reseptor opioid dan sebagian melalui pelepasan peptida opioid endogen
dan norepinefrin. Ketiga reseptor opioid utama digabungkan ke efektornya oleh
protein G dan menghambat adenilat siklase. Pada tingkat prasinaps, aktivasi
reseptor opioid dapat menutup saluran ion kalsium berpintu tegangan untuk
menghambat pelepasan neurotransmitter (Gambar 31-2). Pada tingkat pra dan
pasca sinaptik, aktivasi reseptor ini secara tidak langsung dapat membuka saluran
ion kalium sehingga menyebabkan hiperpolarisasi membran. Tindakan presinaptik
menghasilkan penghambatan pelepasan beberapa neurotransmiter tergantung pada
neuron, termasuk asetilkolin (ACh), norepinefrin, serotonin, glutamat, substansi P,
dan calcitonin gene-related peptide (CGRP).
ACUTE EFFECTS
A. Analgesia
Opioid adalah salah satu obat paling kuat yang tersedia untuk menghilangkan nyeri
akut. Mereka melemahkan aspek emosional dan sensorik dari pengalaman nyeri.
Agonis kuat (yaitu, yang memiliki efikasi analgesik tertinggi, agonis penuh)
termasuk morfin, metadon, meperidin, fentanil dan analognya, hidromorfon,
levorphanol, dan heroin. Tindakan ini dimediasi terutama oleh reseptor tetapi
diperkirakan bahwa reseptor dan juga berkontribusi. Obat dengan aksi agonis-
antagonis campuran (misalnya, buprenorfin, lihat di bawah) dapat memusuhi aksi
analgesik dari agonis penuh dan tidak boleh digunakan secara bersamaan. Kodein,
hidrokodon, dan oksikodon adalah agonis parsial dengan efikasi analgesik ringan
hingga sedang. Mereka umumnya tersedia dalam kombinasi dengan asetaminofen
dan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID). Propoxyphene, obat agonis yang
sangat lemah, juga tersedia dikombinasikan dengan acetaminophen.

B. Sedation and Euphoria

Efek ini dapat terjadi pada dosis yang lebih rendah dari yang dibutuhkan untuk
analgesia maksimum. Sedasi adalah aditif dengan depresan SSP lainnya, tetapi ada
sedikit amnesia. Beberapa pasien mengalami efek dysphoric paling sering dari obat
opioid kappa. Pada dosis yang lebih tinggi, obat-obatan dapat menyebabkan
kekeruhan mental dan mengakibatkan pingsan, atau bahkan keadaan koma.

C. Respiratory Depression
Tindakan opioid di medula menyebabkan penghambatan pusat pernapasan, dengan
penurunan respons terhadap tantangan karbon dioksida. Depresi mungkin kurang
ditandai dengan agonis selektif reseptor . Dengan agonis penuh, depresi pernapasan
dapat terlihat pada dosis analgesik konvensional. Peningkatan PCO2 dapat
menyebabkan dilatasi serebrovaskular, mengakibatkan peningkatan aliran darah
dan peningkatan tekanan intrakranial. Oleh karena itu, analgesik opioid relatif
dikontraindikasikan pada pasien dengan cedera kepala.

D. Antitussive Actions
Penekanan refleks batuk dengan mekanisme yang tidak diketahui merupakan dasar
penggunaan klinis opioid sebagai antitusif. Tindakan ini dapat diperoleh dengan
penggunaan dosis yang lebih rendah dari yang dibutuhkan untuk analgesia.

E. Nausea and Vomiting

Mual dan muntah disebabkan oleh aktivasi opioid dari zona pemicu kemoreseptor
dan ditingkatkan oleh ambulasi.

F. Gastrointestinal Effects
Konstipasi terjadi melalui penurunan peristaltik usus, yang mungkin dimediasi
oleh efek pada reseptor opioid di sistem saraf enterik. Tindakan kuat ini adalah
dasar untuk penggunaan klinis obat ini sebagai agen antidiare. Loperamide dan
diphenoxylate adalah agonis opioid lemah yang dirancang untuk tidak melewati
sawar darah otak atau dikombinasikan dengan atropin, masing-masing, untuk
pengobatan diare.

G. Smooth Muscle
Opioid (kecuali meperidine) menyebabkan kontraksi otot polos saluran empedu,
yang dapat menyebabkan kolik atau spasme bilier, peningkatan tonus sfingter
ureter dan kandung kemih, tetapi penurunan tonus uterus, yang dapat
menyebabkan perpanjangan persalinan..

H. Miosis
Konstriksi pupil (miosis) adalah efek karakteristik dari semua opioid kecuali
meperidin, yang memiliki aksi penghambatan muskarinik. Sedikit atau tidak ada
toleransi terhadap miosis yang terjadi. Miosis diblokir oleh antagonis opioid
nalokson dan oleh atropin.

I. Miscellaneous
Kekakuan batang tubuh terjadi sebagai respons terhadap beberapa opioid dan dapat
menyebabkan resistensi yang signifikan terhadap ventilasi mekanis. Analgesik
opioid, terutama morfin, dapat menyebabkan kemerahan dan pruritus melalui
pelepasan histamin. Mereka menyebabkan pelepasan hormon antidiuretik (ADH)
dan prolaktin tetapi dapat menghambat pelepasan hormon luteinizing (LH).
Respon berlebihan terhadap analgesik opioid dapat terjadi pada pasien dengan
insufisiensi adrenal atau hipotiroidisme.
CHRONIC EFFECTS
A. Tolerance
Toleransi yang nyata dapat berkembang menjadi efek farmakologis akut yang baru
saja disebutkan, dengan pengecualian miosis dan konstipasi. Mekanisme
pengembangan toleransi opioid mungkin melibatkan pelepasan reseptor. Antagonis
reseptor glutamat N-metil-D-aspartat (NMDA) (misalnya, ketamin), serta
antagonis reseptor , dilaporkan memblokir toleransi opioid. Meskipun ada toleransi
silang antara agonis opioid yang berbeda, itu tidak lengkap. Ini memberikan dasar
untuk "rotasi opioid," dimana analgesia dipertahankan (misalnya, pada pasien
kanker) dengan mengubah dari satu obat ke obat lain..

B. Dependence
Ketergantungan fisik adalah respons fisiologis yang diantisipasi terhadap terapi
kronis dengan obat-obatan dalam kelompok ini, terutama agonis kuat.
Ketergantungan fisik terungkap pada penghentian tiba-tiba sebagai sindrom
pantang, yang meliputi rinore, lakrimasi, menggigil, merinding, nyeri otot, diare,
menguap, kecemasan, dan permusuhan. Keadaan yang lebih intens dari hasil
penarikan yang diendapkan ketika antagonis opioid diberikan kepada individu
yang bergantung secara fisik.

C. Hyperalgesia
Ketika digunakan untuk waktu yang lama, beberapa opioid, termasuk morfin,
fentanil, dan remifentanil, dapat memperburuk rasa sakit. Pelepasan dynorphin di
sumsum tulang belakang dan peningkatan faktor inflamasi serta aktivasi reseptor
bradikinin dan NMDA mungkin bertanggung jawab atas efek yang sangat tidak
diinginkan ini..
CLINICAL USES
A. Analgesia
Pengobatan nyeri sedang sampai berat yang relatif konstan (misalnya, patah tulang,
nyeri kanker, dll) adalah indikasi utama. Meskipun formulasi parenteral dan oral
yang paling umum digunakan, bentuk bukal dan supositoria dari beberapa obat
tersedia. Pada keadaan akut, agonis kuat biasanya diberikan secara parenteral.
Analgesia berkepanjangan, dengan sedikit pengurangan efek samping, dapat
dicapai dengan pemberian epidural obat agonis kuat tertentu (misalnya, fentanil
dan morfin). Fentanil juga telah digunakan melalui rute transdermal yang
memberikan analgesia hingga 72 jam. Untuk nyeri yang tidak terlalu parah dan
dalam keadaan kronis, agonis sedang diberikan melalui rute oral, kadang-kadang
dalam kombinasi dengan asetaminofen atau NSAID.
B. Cough Suppression
Obat antitusif oral yang berguna termasuk kodein dan dekstrometor-fan. Yang
terakhir, obat bebas, baru-baru ini menjadi subjek peringatan FDA mengenai
potensi penyalahgunaannya. Dosis besar dekstrometorfan dapat menyebabkan
halusinasi, kebingungan, eksitasi, peningkatan atau penurunan ukuran pupil,
nistagmus, kejang, koma, dan penurunan ventilasi. Efek ini disebabkan oleh
dekstrometor-fan yang bekerja di banyak tempat tambahan termasuk reseptor
glutamat dan reseptor sigma, dan menghambat pengambilan kembali serotonin dan
norepinefrin..

C. Anesthesia
Opioid digunakan sebagai obat pra operasi, dan sebagai agen tambahan
intraoperatif dalam protokol anestesi seimbang. Opioid intravena dosis tinggi
(misalnya, morfin, fentanil) sering menjadi komponen utama anestesi untuk
operasi jantung.

D. Opioid Dependence
Metadon, salah satu opioid yang bekerja lebih lama, serta Suboxone, campuran
buprenorfin dan nalokson, digunakan dalam pengelolaan keadaan putus opioid dan
dalam program pemeliharaan untuk pecandu. Dalam keadaan putus obat, metadon
memungkinkan pengurangan efek opioid secara perlahan yang mengurangi
intensitas gejala abstinensia. Buprenorfin (lihat pembahasan selanjutnya) memiliki
durasi kerja yang lebih lama dan kadang-kadang digunakan pada keadaan putus
obat. Dalam program pemeliharaan, aksi metadon yang berkepanjangan
menghalangi efek pemicu euforia dari dosis opioid yang bekerja lebih pendek
(misalnya, heroin, morfin).
TOXICITY
Sebagian besar efek samping analgesik opioid (misalnya, mual, konstipasi, depresi
pernapasan) merupakan perluasan yang dapat diprediksi dari efek
farmakologisnya. Selain itu, overdosis dan toksisitas interaksi obat sangat penting.

A. Overdose
Tiga serangkai konstriksi pupil, keadaan koma, dan depresi pernapasan adalah
karakteristik; yang terakhir bertanggung jawab atas sebagian besar kematian.
Diagnosis overdosis ditegakkan jika injeksi intravena atau insuflasi hidung
nalokson, antagonis reseptor opioid, menghasilkan tanda-tanda pemulihan yang
cepat. Pengobatan overdosis melibatkan penggunaan antagonis seperti nalokson
dan tindakan terapeutik lainnya, terutama dukungan ventilasi.

B. Drug Interactions
Interaksi obat yang paling penting yang melibatkan analgesik opioid adalah depresi
SSP aditif dengan etanol, obat penenang-hipnotik, anestesi, obat antipsikotik,
antidepresan trisiklik, dan antihistamin. Penggunaan bersama opioid tertentu
(misalnya, meperidine) dengan inhibitor monoamine oksidase meningkatkan
kejadian koma hiperpireksia. Meperidine, tramadol, dan tapentadol juga terlibat
dalam sindrom serotonin ketika digunakan dengan inhibitor reuptake serotonin
selektif (SSRI).).

AGONIST-ANTAGONIST DRUGS
A. Analgesic Activity
Aktivitas analgesik dari agonis-antagonis campuran bervariasi dengan obat
individu tetapi agak kurang dari agonis penuh yang kuat seperti morfin.
Buprenorphine, butorphanol, dan nalbuphine memberikan analgesia yang lebih
besar daripada pentazocine, yang mirip dengan kodein dalam kemanjuran
analgesik.

B. Receptors

Butorphanol, nalbuphine, dan pentazocine adalah agonis , dengan aktivitas

agonis/antagonis reseptor yang lemah. Butorphanol, buprenorphine, dan
nalbuphine cenderung bertindak lebih sebagai agonis parsial pada reseptor
sedangkan pentazocine bertindak lebih sebagai antagonis pada reseptor .

Buprenorfin adalah agonis parsial reseptor dengan efek antagonis yang lemah pada
reseptor dan . Karakteristik ini dapat menyebabkan penurunan analgesia, atau
bahkan memicu gejala putus obat, bila obat tersebut digunakan pada pasien yang
memakai agonis reseptor penuh konvensional. Buprenorfin memiliki durasi efek
yang panjang, mengikat kuat pada reseptor . Meskipun aktivitas buprenorfin yang
berkepanjangan mungkin berguna secara klinis (misalnya, untuk menekan tanda
putus obat dalam keadaan ketergantungan), sifat ini membuat efeknya resisten
terhadap pembalikan nalokson, karena obat antagonis memiliki waktu paruh yang
pendek. Pada overdosis, depresi pernapasan yang disebabkan oleh nalbuphine juga
dapat resisten terhadap pembalikan nalokson. Nalokson termasuk dalam beberapa
formulasi (yaitu, Suboxone) dari obat agonis-antagonis ini untuk mencegah
penyalahgunaan.

C. Effects
Obat agonis-antagonis campuran sering menyebabkan sedasi pada dosis analgesik.
Pusing, berkeringat, dan mual juga dapat terjadi, dan kecemasan, halusinasi, dan
mimpi buruk adalah efek samping yang mungkin terjadi. Depresi pernafasan
mungkin kurang intens dibandingkan dengan agonis murni tetapi tidak dapat
diprediksi dibalik oleh nalokson. Toleransi berkembang dengan penggunaan kronis
tetapi kurang dari toleransi yang berkembang menjadi agonis penuh, dan toleransi
silang minimal. Ketergantungan fisik terjadi, tetapi tanggung jawab
penyalahgunaan obat agonis-antagonis campuran kurang dari agonis penuh.

D. Miscellaneous

Tramadol adalah agonis reseptor sedang hingga lemah yang hanya sebagian
diantagonis oleh nalokson. Aktivitas analgesiknya terutama didasarkan pada
blokade pengambilan kembali norepinefrin dan serotonin. Tramadol efektif dalam
pengobatan nyeri sedang dan telah digunakan sebagai tambahan analgesik opioid
pada sindrom nyeri kronis. Obat ini relatif dikontraindikasikan pada pasien dengan
riwayat gangguan kejang, dan ada risiko sindrom serotonin jika digunakan bersama
dengan SSRI. Tidak ada efek signifikan pada fungsi kardiovaskular atau
pernapasan yang dilaporkan.

Tapentadol memiliki aktivitas penghambatan reuptake norepinefrin yang kuat

(dihambat oleh antagonis ) dan hanya afinitas reseptor -opioid yang sederhana. Ini
kurang efektif daripada oxycodone dalam pengobatan nyeri sedang sampai berat
tetapi menyebabkan lebih sedikit gangguan gastrointestinal dan mual. Tapentadol
telah terlibat dalam sindrom serotonin dan harus digunakan dengan hati-hati pada
gangguan kejang.

OPIOID ANTAGONISTS
Naloxone, nalmefene, dan naltrexone adalah antagonis reseptor opioid murni yang
memiliki sedikit efek lain pada dosis yang menghasilkan penghambatan efek
agonis yang nyata. Obat ini memiliki afinitas yang lebih besar untuk reseptor
daripada reseptor opioid lainnya. Penggunaan klinis utama antagonis opioid adalah
dalam pengelolaan overdosis opioid akut. Nalokson dan nalmefen diberikan secara
intravena. Karena nalokson memiliki durasi kerja yang singkat (1-2 jam), dosis
ganda mungkin diperlukan pada overdosis analgesik opioid. Persiapan insuflasi
hidung nalokson baru-baru ini tersedia untuk responden pertama yang harus segera
mengobati overdosis opioid. Namefene memiliki durasi kerja 8-12 jam. Naltrexone
memiliki waktu paruh eliminasi yang panjang, menghalangi aksi agonis kuat
(misalnya, heroin) hingga 48 jam setelah penggunaan oral. Naltrexone mengurangi
keinginan untuk etanol dan disetujui untuk penggunaan tambahan dalam program
ketergantungan alkohol. Berbeda dengan obat lama, dua antagonis baru,
methylnaltrexone dan alvimopan, tidak melewati sawar darah-otak. Agen-agen ini
memblokir efek samping opioid kuat pada reseptor perifer, termasuk yang ada di
saluran pencernaan yang menyebabkan konstipasi, dengan efek minimal pada
tindakan analgesik dan tanpa memicu sindrom abstinensi. Naloksegol, bentuk
nalokson pegilasi, juga digunakan untuk membalikkan sembelit opioid.