Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Akses terbuka Penelitian asli

BMJ Open: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/bmjopen-2019-035595 pada 28 Februari 2020. Diunduh dari http://bmjopen.bmj.com/ pada 3 Januari 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
Vaksinasi BCG neonatus dan kelangsungan
hidup anak pada anak yang terpajan TB dan
anak yang tidak terpajan TB: studi kohort
prospektif

Sanne M Thysen ,1,2,3,4 Christine Stabel Benn, 1,2,3 victor francisco gomes,2
Frauke Rudolf,2,5 Kristen Wejse,2,4,5 Adam Roth,6,7 Per Kalestrup,4 Peter Aabi,2,3
Ane Fisker2,3

Untuk mengutip: Thysen SM, Benn CS, Abstrak

Gomes VF, dkk. Vaksinasi BCG neonatus
dan kelangsungan hidup anak pada
anak yang terpajan TB dan tidak
terpajan TB: prospektif
studi kohort. BMJ Terbuka 2020;
10:e035595. doi:10.1136/
bmjopen-2019-035595
► Sejarah prapublikasi dan materi
tambahan untuk makalah ini
tersedia secara online. Untuk
melihat file-file ini, silakan kunjungi
jurnal online (http://dx.doi.org/
10.1136/bmjopen-2019- 035595).
Diterima 07 November 2019
Direvisi 17 Januari 2020
Diterima 10 Februari 2020
kekuatan dan keterbatasan penelitian ini
Tujuan Untuk menilai hubungan antara vaksinasi
BCG neonatal dan kematian antara 28 hari dan 3
► Penelitian dilakukan di Situs Surveilans Kesehatan dan
tahun antara anak terpajan tuberkulosis (TB) dan
Demografi perkotaan Proyek Kesehatan Bandim dengan
anak terpajan TB.
pencatatan kelahiran, kematian dan status vaksinasi
Desain Studi kohort prospektif.
yang berkelanjutan dan terkait dengan database
pengaturan Proyek Kesehatan Bandim menjalankan situs Surveilans
surveilans tuberkulosis (TB), yang memungkinkan
Kesehatan dan Demografi perkotaan di Guinea-Bissau dengan
klasifikasi rumah tangga sebagai terpajan TB dan tidak
pendaftaran kematian, status vaksinasi dan kasus TB. Peserta Anak-
terpajan TB.
anak memasuki analisis ketika kartu vaksinasi mereka diperiksa
► Lebih dari 39.000 anak mengikuti analisis; semua
setelah usia 28 hari dan tetap di bawah pengawasan sampai usia 3
anak yang memasuki analisis memiliki status
tahun. Anak-anak yang tinggal di rumah yang sama dengan kasus TB
vaksinasi yang dinilai setelah periode neonatal.
diklasifikasikan sebagai terpajan TB dari 3 bulan sebelum
► Analisis disesuaikan untuk pembaur potensial;
pendaftaran kasus hingga akhir masa tindak lanjut.
Namun, sisa pembaur tidak dapat
dikecualikan.
Metode Menggunakan model bahaya Cox-proporsional dengan
► Beberapa kasus TB mungkin tidak terdiagnosis,
usia sebagai skala waktu yang mendasari, kami membandingkan
menyebabkan beberapa anak terpajan TB diklasifikasikan
kematian anak-anak dengan dan tanpa BCG neonatal antara
sebagai terpajan TB. Kami berharap kesalahan klasifikasi
Oktober 2003 dan September 2017.
tidak tergantung pada waktu vaksinasi BCG.
Ukuran hasil utama HR untuk BCG neonatus dibandingkan dengan tanpa

BCG neonatus berdasarkan status pajanan TB.

hasil Di antara 34.421 anak yang masuk analisis, 3.022 (8%) memiliki waktu

pengamatan sebagai terpajan TB. Secara total, 84% anak menerima BCG vaksinasi BCG neonatus secara konsisten
neonatus. Anak dengan BCG neonatus memiliki mortalitas yang lebih
menemukan bahwa BCG dikaitkan dengan
rendah baik pada anak yang terpajan TB (HR yang disesuaikan: 0,57 (0,26
penurunan kejadian TB.2
hingga 1,27)) dan pada anak yang tidak terpajan TB (HR: 0,57 (95% CI 0,47
BCG direkomendasikan saat lahir di negara
hingga 0,69)) dibandingkan anak tanpa BCG neonatus. Anak yang terpajan
dengan beban TB yang tinggi.1 Menurut
TB memiliki angka kematian yang lebih tinggi daripada anak yang tidak

terpajan TB jika mereka tidak menerima BCG neonatus.

© Penulis (atau pemberi kerja mereka)
2020. Penggunaan kembali diizinkan
berdasarkan CC BY-NC. Tidak ada
Kesimpulan Vaksinasi BCG neonatus dikaitkan dengan kematian
yang lebih rendah di antara anak-anak yang terpajan TB dan
tidak terpajan TB, konsisten dengan vaksinasi BCG neonatus
yang memiliki efek non-spesifik yang menguntungkan.
Intervensi untuk meningkatkan vaksinasi BCG tepat waktu
sangat diperlukan.
perkiraan WHO/UNICEF, 88% anak-anak
divaksinasi BCG di negara-negara di mana BCG
merupakan bagian dari program vaksinasi rutin.3
Namun, perkiraan cakupan WHO/UNICEF didasarkan
pada cakupan pada usia 12 bulan, dan BCG sering
tertunda di negara-negara berpenghasilan rendah.4 5
Jika vaksinasi BCG yang tertunda dikaitkan dengan
kemanjuran vaksin yang lebih rendah, penundaan

penggunaan ulang komersial. Lihat hak

dan izin. Diterbitkan oleh BMJ.
Untuk afiliasi bernomor lihat
akhir artikel.
korespondensi dengan
Pengantar
Vaksin BCG dikembangkan untuk melindungi
terhadap tuberkulosis (TB) dan tetap menjadi satu-
satunya vaksin TB yang disetujui.1 Kemanjuran
mungkin penting.
Vaksin dirancang untuk melindungi terhadap
penyakit target tertentu. Semakin banyak bukti
mendukung bahwa vaksin memiliki efek tambahan
yang mempengaruhi kerentanan infeksi yang tidak
ditargetkan, dan ini telah menciptakan efek non-

Dr Sanne M Thysen; vaksin BCG untuk melindungi terhadap TB bervariasi spesifik (NSE), dan semakin banyak bukti
s.thysen@bandim.org antara percobaan yang berbeda.2 Namun, uji coba menunjukkan bahwa BCG mempengaruhi kematian

Thysen SM, dkk. BMJ Terbuka 2020;10:e035595. doi:10.1136/bmjopen-2019-035595 1

 Akses terbuka
lebih dari yang dapat dijelaskan oleh perlindungan terhadap TB,6 7
yaitu, BCG mungkin memiliki NSE yang bermanfaat. Tiga percobaan
acak pada anak-anak dengan berat badan rendah di Guinea-Bissau
menemukan bahwa vaksinasi BCG saat lahir dikaitkan dengan 38%
(17%-54%) kematian neonatal yang lebih rendah dibandingkan dengan
anak-anak yang tidak divaksinasi BCG saat lahir.8 Sudah 3 hari setelah
pendaftaran, BCG dikaitkan dengan 45% (7% -68%) kematian lebih
rendah dibandingkan dengan anak-anak yang tidak divaksinasi,8
menunjukkan bahwa penundaan kecil dalam vaksinasi BCG mungkin
penting untuk kelangsungan hidup.
Efek potensial BCG dini pada kematian anak dapat
disebabkan oleh pencegahan TB, NSE BCG atau kombinasinya.
Jika efek BCG hanya spesifik, kita harus mengharapkan efek
yang kuat di antara anak-anak yang terpajan TB9 dan tidak
berpengaruh pada anak yang tidak terpajan TB.
Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menilai
hubungan antara BCG neonatus versus vaksinasi BCG
kemudian dan kematian dengan pajanan terdaftar
terhadap TB. Kami selanjutnya menilai hubungan antara
vaksinasi BCG neonatal dan reaksi tes kulit tuberkulin (TST)
positif dengan paparan terdaftar terhadap TB.
Metode
pengaturan dan studi populasi
Proyek Kesehatan Bandim (BHP) menjalankan Situs
Pengawasan Kesehatan dan Demografis (HDSS) di enam
distrik pinggiran kota di Bissau, ibu kota Guinea-Bissau. Anak-
anak diikuti melalui kunjungan rumah tiga bulanan sampai
usia 3 tahun. Pada kunjungan rumah, asisten lapangan
mengumpulkan informasi tentang status vital, mengukur
lingkar lengan atas dan mencatat status vaksinasi dengan
menyalin informasi dari kartu vaksinasi anak. Setiap bulan,
pendamping lapangan melakukan kunjungan rumah untuk
mengikuti ibu hamil dan mencatat kelahiran baru. Anak-anak
di atas usia 3 tahun dan orang dewasa diikuti melalui sensus
yang dilakukan setiap 2-5 tahun.
Vaksin BCG yang digunakan di Guinea-Bissau telah
disediakan oleh UNICEF dan sebagian besar vaksin jenis
Rusia telah digunakan. Namun, selama periode penelitian
yang besar, BHP menyediakan vaksin untuk wilayah
penelitian; ini adalah strain BCG-Denmark yang dibeli di
Statens Serum Institut, Denmark.
Sejak tahun 1996, semua kasus TB yang didiagnosis di atas usia 15
tahun yang tinggal di wilayah studi telah didaftarkan dan
ditindaklanjuti.10 Pada tahun 2003, daftar informasi tentang semua
pasien TB dari wilayah studi dibuat, sehingga memungkinkan untuk
mengidentifikasi rumah dengan pajanan TB. Kami mendefinisikan
penduduk sebagai terpapar TB dari 3 bulan sebelum diagnosis kasus
TB di rumah (dengan beberapa rumah tangga) dan sampai 2 minggu
setelah diagnosis, untuk memperhitungkan keterlambatan diagnosis,
yang kami, sejalan dengan penelitian sebelumnya,11 12 diasumsikan
adalah rata-rata 3 bulan. Anak-anak diklasifikasikan sebagai terpajan
TB dari tiga bulan sebelum pendaftaran kasus indeks dan tetap
diklasifikasikan sebagai terpajan TB selama masa tindak lanjut. Kami
berharap beberapa kasus TB tidak terdiagnosis. Jadi, beberapa anak
yang diklasifikasikan sebagai tidak terpajan TB mungkin telah
terpajan.
2 Thysen SM, dkk. BMJ Terbuka 2020;10:e035595. doi:10.1136/bmjopen-2019-035595
BMJ Open: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/bmjopen-2019-035595 pada 28 Februari 2020. Diunduh dari http://bmjopen.bmj.com/ pada 3 Januari 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
Gambar 1 Garis waktu masa studi. TBC, TBC.
Pengobatan pencegahan untuk anak yang terpajan TB tidak
secara rutin diberikan di Guinea-Bissau. Antara 1 September
2005 dan 31 Oktober 2007, dan antara 18 Januari 2011 dan 20
Agustus 2013, studi tentang efek pengobatan pencegahan
pada anak terpajan TB dilakukan di wilayah studi BHP.12 13
Kami mengecualikan periode ini untuk semua anak dalam
penelitian ini (Gambar 1). Dengan demikian, kami
memasukkan anak-anak yang status vaksinasinya dinilai
setelah usia 28 hari antara 28 Oktober 2003 (mulai
pendaftaran TB) dan 15 September 2017 tidak termasuk
periode dengan studi pengobatan TB preventif. Dari Juli 2002
hingga April 2004, uji coba acak vaksinasi ulang BCG pada usia
19 bulan dilakukan di area penelitian; oleh karena itu kami
menyensor tindak lanjut pada usia 19 bulan untuk anak-anak
yang memenuhi syarat untuk uji coba vaksinasi ulang BCG.14
Antara awal penelitian dan 1 Juli 2008, sampel anak-anak
yang tinggal di daerah penelitian diuji TST menggunakan
metode Mantoux dengan aplikasi 0,1mL turunan protein
murni (PPD) secara intradermal (2 unit tuberkulin RT23,
Statens Serum Institut, Denmark ) di lengan bawah pada
usia 6 dan 12 bulan. Reaksi PPD diukur setelah 48-72 jam
menggunakan penggaris dan teknik ballpoint untuk
mengukur dua diameter.15 Di antara anak-anak dengan
reaksi PPD terukur, kami menilai efek vaksinasi BCG
neonatus versus vaksinasi BCG kemudian pada reaksi PPD
menggunakan cut-off 10mm dan 15mm.
analisis statistik
Kami membandingkan karakteristik dasar anak-anak dengan dan
tanpa BCG neonatus pada anak yang terpajan TB dan tidak
terpajan TB menggunakan ² dan uji t berpasangan. Kami juga
membandingkan karakteristik awal dari anak-anak yang terdaftar
dan tidak terdaftar sebagai terpajan TB.
Dalam model bahaya Cox-proportional dengan usia sebagai
skala waktu yang mendasari, kami membandingkan angka
kematian (MR) anak-anak dengan BCG neonatal dengan MR anak-
anak tanpa BCG neonatal (BCG tertunda atau tanpa BCG) secara
terpisah untuk anak yang terpajan TB dan tidak terpajan TB,
memungkinkan adanya bahaya dasar yang berbeda menurut
jenis kelamin dan tempat lahir (bangsal bersalin, pusat kesehatan
atau rumah). Anak-anak memasuki analisis pertama kali status
vaksinasi mereka dinilai pada kunjungan rumah setelah periode
neonatal. Waktu pengamatan dibagi pada titik waktu pertama, di
mana anak dianggap terpajan TB. Dengan demikian, anak yang
terpajan TB dapat berkontribusi dengan waktu pengamatan pada
kelompok yang tidak terpajan TB hingga 3 bulan sebelum
diagnosis orang yang hidup bersama. Untuk mengontrol potensi
pengganggu, kami menilai apakah karakteristik dasar (Tabel 1)
mengubah perkiraan dengan memasukkan faktor-faktor dalam
analisis satu per satu. Kami menyesuaikan karakteristik dasar
yang mengubah perkiraan lebih dari 5%.
 Akses terbuka

BMJ Open: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/bmjopen-2019-035595 pada 28 Februari 2020. Diunduh dari http://bmjopen.bmj.com/ pada 3 Januari 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
Tabel 1 Karakteristik dasar anak-anak berdasarkan BCG neonatal dan status pajanan TB yang terdaftar
anak terpajan TB Anak-anak yang tidak terpajan TB

BCG neonatus Tidak ada neonatus BCG neonatus Tidak ada neonatus

Total (n %) BCG (n%) nilai P Total (n %) BCG (n%) nilai P

Nomor 3022 2605 (86,2%) 417 (13,8%) 36399 30532 (83,9%) 5867 (16,1%)
Seks* 0,849 0.35
Pria 1574 1355 (52,0%) 219 (52,5%) 18421 15485 (50,7%) 2936 (50,1%)
Perempuan 1448 1250 (48,0%) 198 (47,5%) 17977 15047 (49,3%) 2930 (49,9%)
Kembar† <0,0001 <0,0001
Ya 99 70 (2,7%) 29 (7,0%) 1233 826 (2,7%) 407 (7,0%)
Tidak 2921 2534 (97,3%) 387 (93,0%) 35114 29669 (97,3%) 5445 (93,0%)
Musim kelahiran 0,376 0,024
Musim hujan 1474 1279 (49,1%) 195 (46,8%) 17795 15006 (49,1%) 2789 (47,5%)
Musim kemarau 1548 1326 (50,9%) 222 (53,2%) 18604 15526 (50,9%) 3078 (52,5%)
Lokasi lahir <0,0001 <0,0001
Rumah 902 721 (27,7%) 181 (43,6%) 10030 7463 (24,5%) 2567 (44,1%)
Pusat kesehatan 1329 1259 (48,4%) 70 (16,9%) 16171 15285 (50,2%) 886 (15,2%)
Rumah Sakit 647 512 (19,7%) 135 (32,5%) 7923 6001 (19,7%) 1922 (33,0%)
Lainnya 139 110 (4,2%) 29 (7,0%) 2179 1727 (5,7%) 452 (7,8%)
Tahun kelahiran 0,550 <0,0001
2000–2006 1010 866 (33,2%) 144 (34,5%) 11410 9430 (30,9%) 1980 (33,7%)
2007–2011 999 856 (32,9%) 143 (34,3%) 12654 10625 (34,8%) 2029 (34,6%)
2012–2017 1013 883 (33,9%) 130 (31,2%) 12335 10477 (34,3%) 1858 (31,7%)
Jumlah kehamilan 0,694 <0,0001
1 838 723 (27,8%) 115 (27,6%) 10972 9198 (30,1%) 1774 (30,3%)
2-3 1249 1083 (41,6%) 166 (39,8%) 15316 12987 (42,6%) 2329 (39,7%)
4 atau lebih 934 798 (30,6%) 136 (32,6%) 10095 8336 (27,3%) 1759 (30,0%)
Usia ibu 2939 26,5 (6,25) 25.6 (6.40) 0,005 34712 26.2 (6.22) 25.3 (6.38) <0,0001
Pendidikan perawat** <0,0001 <0,0001
0 tahun 772 639 (26,4%) 133 (36,4%) 9747 7637 (26,5%) 2110 (39,8%)
1-4 tahun 384 330 (13,6%) 54 (14,8%) 4530 3686 (12,8%) 844 (15,9%)
+ 4 tahun 1629 1451 (60,0%) 178 (48,8%) 19865 17523 (60,7%) 2342 (44,2%)
pinggiran kota 0,138 <0,0001
bandim 1426 1214 (46,6%) 212 (50,8%) 16010 13194 (43,2%) 2816 (48,0%)
Belem/Mindara 502 445 (17,1%) 57 (13,7%) 5556 4877 (16,0%) 679 (11,6%)
cuntum 1094 946 (36,3%) 148 (35,5%) 14833 12461 (40,8%) 2372 (40,4%)
etnis 0,001 <0,0001
pepel 819 685 (26,7%) 134 (32,4%) 10007 8161 (27,0%) 1846 (31,7%)
Balanta 290 244 (9,5%) 46 (11,1%) 2947 2447 (8,1%) 500 (8,6%)
Mandinga/Fula 858 726 (28,3%) 132 (31,9%) 10943 9038 (29,9%) 1905 (32,7%)
Manjaco/Mancanha 596 538 (21,0%) 58 (14,0%) 6464 5688 (18,8%) 776 (13,3%)
Yang lain 417 373 (14,5%) 44 (10,6%) 5743 4941 (16,3%) 802 (13,8%)
Faktor sosial ekonomi
Jenis atap 0.330 <0,0001
Sedotan 93 77 (3,0%) 16 (3,9%) 922 728 (2,4%) 194 (3,3%)
Keras 2919 2520 (97,0%) 399 (96,1%) 35422 29769 (97,6%) 5653 (96,7%)
Toilet§§ <0,0001 <0,0001
Tidak ada 11 6 (0,2%) 5 (1,2%) 95 75 (0,2%) 20 (0,3%)
Jamban 2618 2240 (86,3%) 378 (91,1%) 30210 24959 (81,9%) 5251 (89,8%)

Lanjutan

Thysen SM, dkk. BMJ Terbuka 2020;10:e035595. doi:10.1136/bmjopen-2019-035595 3

 Akses terbuka
Tabel 1 Lanjutan
anak terpajan TB
BCG neonatus Tidak ada neonatus
Total (n %) BCG (n%)
Di dalam 381 349 (13,4%) 32 (7,7%)
Listrik***
Ya 950 859 (33,0%) 91 (21,9%)
Tidak 2067 1742 (67,0%) 325 (78,1%)
Anak terpajan TB hanya diwakili dalam kelompok terpajan TB meskipun beberapa anak juga menyumbangkan waktu pengamatan sebagai tidak terpajan TB untuk menghindari
membandingkan anak dengan dirinya sendiri.
* Informasi yang hilang untuk 0 anak terpajan TB dan 1 anak tidak terpajan TB.
Informasi yang hilang untuk 2 anak yang terpajan TB dan 52 anak yang tidak terpajan TB.
Informasi yang hilang untuk 5 anak yang terpajan TB dan 96 anak yang tidak terpajan TB.
Informasi yang hilang untuk 1 anak yang terpajan TB dan 16 anak yang tidak terpajan TB.
Informasi yang hilang untuk 83 anak yang terpajan TB dan 1687 anak yang tidak terpajan TB.
* * Informasi yang hilang untuk 237 anak yang terpajan TB dan 2.257 anak yang tidak terpajan TB.
Informasi yang hilang untuk 42 anak yang terpajan TB dan 295 anak yang tidak terpajan TB. Informasi
yang hilang untuk 10 anak yang terpajan TB dan 55 anak yang tidak terpajan TB. Informasi yang
hilang untuk 12 anak yang terpajan TB dan 87 anak yang tidak terpajan TB. Informasi yang hilang
untuk 5 anak yang terpajan TB dan 53 anak yang tidak terpajan TB.
Dalam analisis sekunder, kami mengeksplorasi apakah efek
BCG neonatal berbeda dengan waktu BCG dalam periode
neonatal; oleh karena itu, kami membagi anak-anak dengan BCG
neonatal dalam dua kelompok: anak-anak dengan BCG neonatal
dini (divaksinasi dalam 7 hari setelah lahir) dan anak-anak dengan
BCG neonatal lanjut (divaksinasi antara hari ke-8 dan hari ke-28).
Dalam analisis sensitivitas, kami: (1) mengecualikan semua anak,
yang berpotensi terpapar pengobatan TB preventif sebagai bagian
dari penelitian tersebut (gambar tambahan online 1); (2) membatasi
analisis untuk anak-anak dengan vaksin BCG terdaftar (yaitu,
mengizinkan seorang anak hanya untuk menyumbangkan waktu yang
berisiko sejak kunjungan pertama di mana vaksin BCG didaftarkan,
oleh karena itu, anak-anak yang tidak memiliki vaksin BCG terdaftar
tidak akan masuk analisis ); (3) tindak lanjut yang diperpanjang hingga
usia 5 tahun; (4) mengecualikan kembar, karena ini lebih cenderung
menjadi anak dengan berat badan lahir rendah (BBLR) dan dengan
demikian menerima BCG yang tertunda; (5) stratifikasi analisis dengan
status BBLR untuk subset anak-anak yang kami memiliki informasi
tentang berat lahir.
Vaksinasi BCG dapat menyebabkan respon lemah sementara
terhadap PPD,16 tetapi reaksi di atas 15mm kemungkinan kecil
disebabkan oleh BCG.17 Menggunakan regresi log-binomial, kami
membandingkan prevalensi TST positif pada anak-anak dengan BCG
neonatal dengan anak-anak tanpa BCG neonatal di antara anak-anak
yang terpajan TB dan tidak terpajan TB, masing-masing. Kami
membatasi perbandingan dengan anak-anak yang divaksinasi BCG
sebelum penilaian TST dan mengevaluasi reaksi PPD pada usia 6 dan
12 bulan menggunakan cut-off 10mm dan 15mm.
pertimbangan etis
Data yang digunakan untuk penelitian ini sebagian besar
diperoleh dari HDSS perkotaan BHP, yang telah mengikuti wanita
dan anak-anak sejak tahun 1978, di mana pengumpulan data
dimulai atas permintaan Departemen Kesehatan di Guinea-
Bissau. Lebih lanjut, data yang sudah dikumpulkan tentang TST
diperoleh melalui penelitian sebelumnya yang disetujui oleh
Komite Etika Guinea. Persetujuan lisan diperoleh dari ibu/
4 Thysen SM, dkk. BMJ Terbuka 2020;10:e035595. doi:10.1136/bmjopen-2019-035595
BMJ Open: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/bmjopen-2019-035595 pada 28 Februari 2020. Diunduh dari http://bmjopen.bmj.com/ pada 3 Januari 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
Anak-anak yang tidak terpajan TB
BCG neonatus Tidak ada neonatus
nilai P Total (n %) BCG (n%) nilai P
6007 5428 (17,8%) 579 (9,9%)
<0,0001 <0,0001
12841 11437 (37,5%) 1404 (24,0%)
23505 1960 (62,5%) 4445 (76,0%)
wali anak sebelum TST. Karena tidak ada data tambahan yang
dikumpulkan untuk penelitian ini, tidak diperlukan
persetujuan etik lebih lanjut.
Keterlibatan pasien dan publik
Masyarakat terlibat dalam mencari rumah tangga, ketika
HDSS didirikan dan memberikan kontribusi informasi yang
memungkinkan pelacakan migran internal antara pinggiran
kota selama masa studi. Tidak ada peserta yang terlibat dalam
menetapkan pertanyaan penelitian atau ukuran hasil, mereka
juga tidak terlibat dalam mengembangkan rencana
perekrutan, desain, atau implementasi penelitian. Tidak ada
peserta yang diminta untuk memberi nasihat tentang
interpretasi atau penulisan hasil. Hasilnya disebarluaskan ke
lembaga kesehatan masyarakat nasional. Tidak ada rencana
untuk menyebarluaskan hasil penelitian kepada peserta studi
atau masyarakat.
hasil
Sebanyak 39421 anak memberikan kontribusi waktu berisiko,
dan di antaranya 3022 memiliki waktu observasi saat tinggal
di rumah kasus TB yang terdaftar. Di antara anak-anak
dengan kartu vaksinasi yang terlihat setelah 28 hari, 33.137
(84%) telah menerima BCG neonatal. Usia rata-rata vaksinasi
pada kelompok BCG neonatus adalah 2 hari (IQR: 1–10). Di
antara 6.284 anak yang tidak divaksinasi BCG pada periode
neonatal, 5450 (87%) memiliki vaksin BCG yang terdaftar pada
beberapa titik waktu selama periode tindak lanjut (usia rata-
rata vaksinasi: 48 hari (IQR: 36-69)).
karakteristik dasar
Kami membandingkan karakteristik dasar anak-anak dengan
dan tanpa BCG neonatus menurut status pajanan TB. Dalam
kumpulan data besar ini, perbedaan yang paling signifikan
secara statistik adalah perbedaan mutlak yang kecil. Pada
kedua kelompok, ibu dari anak dengan BCG neonatus

berpendidikan lebih baik, lebih tua dan memiliki status sosial ekonomi
yang lebih baik (toilet, listrik, di antara anak-anak yang tidak terpajan
TB juga jenis atap). Anak-anak dengan BCG neonatus lebih mungkin
dilahirkan di fasilitas kesehatan dan lebih kecil kemungkinannya
menjadi kembar. Kelompok etnis juga bervariasi antara anak-anak
dengan dan tanpa BCG neonatal. Di antara anak-anak yang tidak
terpajan TB, distribusi musim lahir, tahun lahir, jumlah kehamilan dan
daerah pinggiran berbeda antara anak-anak yang divaksinasi BCG
neonatal dan anak-anak yang tidak divaksinasi BCG neonatal (Tabel 1).
Beberapa karakteristik dasar secara statistik berbeda
signifikan antara anak yang terpajan TB dan tidak
terpajan TB (lokasi lahir, jumlah kehamilan, usia ibu,
daerah pinggiran, etnis dan faktor sosial ekonomi) (
Meja 2).
efek bCG neonatal pada kematian di antara anak-anak yang terdaftar
sebagai terpajan TB
Kami memasukkan 3.022 anak yang terpajan TB dalam
analisis, di antaranya 2605 (86%) divaksinasi BCG neonatus,
sedangkan 417 (14%) tidak. Anak terpajan TB dengan BCG
neonatus memiliki MR 12,2 per 1000 orang-tahun (PYRS, 30
kematian selama 2462 PYRS), dan anak-anak tanpa BCG
neonatal (tertunda atau tanpa BCG) memiliki MR 35,2 per 1000
PYRS (13 kematian selama 369 PYRS). HR membandingkan
anak-anak yang terpajan TB dengan dan tanpa BCG neonatus
adalah 0,29 (95% CI 0,14 hingga 0,57). Menyesuaikan
karakteristik dasar yang mengubah perkiraan lebih dari 5%
menghasilkan rasio hazard yang disesuaikan (aHR) sebesar
0,57 (0,26 hingga 1,27) (meja 3). BCG neonatus bermanfaat
untuk anak laki-laki yang terpajan TB (aHR: 0,23 (0,08 hingga
0,62), tetapi tidak untuk anak perempuan yang terpajan TB
(aHR: 1,61 (0,36 hingga 7,08)) (p=0,03) (meja 4).
Kematian terendah di antara anak-anak dengan BCG
neonatal dini (aHR dibandingkan dengan anak-anak tanpa
BCG neonatal: 0,39 (0,15-0,98) dan aHR 0,90 (0,36-2,25)
untuk anak-anak dengan BCG neonatal lanjut
dibandingkan dengan anak-anak tanpa BCG neonatal)
(tabel tambahan online 1).
Memperpanjang tindak lanjut hingga usia 5 tahun atau
mengecualikan anak-anak tanpa vaksinasi BCG terdaftar atau
mengecualikan anak kembar dari analisis tidak mengubah
kesimpulan (tabel tambahan online 2). Mengecualikan anak-anak
yang berpotensi memenuhi syarat untuk studi pengobatan TB
preventif (gambar tambahan online 1) menghasilkan AHR 0,95
(95% CI 0,31 hingga 2,97) (tabel tambahan online 2). Stratifikasi
analisis berdasarkan status BBLR (<2500 g) memiliki daya yang
terbatas (tabel tambahan online 3).
efek bCG neonatal pada kematian di antara anak-anak yang terdaftar sebagai
tidak terpajan TB
Kami memasukkan 38.145 anak yang diklasifikasikan sebagai
tidak terpajan TB dalam analisis ini, 32.040 (84%) neonatus
divaksinasi BCG, dan 6105 (16%) tidak. Anak-anak dengan
vaksinasi BCG neonatal memiliki MR 13,5 per 1000 PYRS (533
kematian selama 39608 PYRS) dan anak-anak yang tidak
divaksinasi BCG neonatal memiliki MR 22,8 per 1000 PYRS (157
kematian selama 6880 PYRS). Anak-anak dengan BCG neonatus
Thysen SM, dkk. BMJ Terbuka 2020;10:e035595. doi:10.1136/bmjopen-2019-035595
Akses terbuka
BMJ Open: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/bmjopen-2019-035595 pada 28 Februari 2020. Diunduh dari http://bmjopen.bmj.com/ pada 3 Januari 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
memiliki angka kematian 43% lebih rendah (HR: 0,57 (95% CI 0,47
hingga 0,69) dibandingkan dengan anak yang tidak divaksinasi BCG
neonatus (meja 3). Tidak ada faktor latar belakang yang mengubah
perkiraan lebih dari 5% dan dengan demikian perkiraan yang
disesuaikan tidak disajikan. Pengaruh BCG neonatus tidak berbeda
menurut jenis kelamin (p=0,87) (meja 4).
Efek BCG dalam periode neonatal serupa: HR: 0,59
(0,48-0,74) untuk anak-anak dengan BCG neonatal dini
dibandingkan tanpa BCG neonatal dan HR: 0,55
(0,44-0,68) untuk anak-anak dengan BCG neonatal
lanjut (tabel tambahan online 1 ).
Memperpanjang tindak lanjut hingga usia 5 tahun,
mengecualikan anak-anak tanpa vaksin BCG terdaftar,
mengecualikan kembar dari analisis atau mengecualikan
anak-anak yang berpotensi memenuhi syarat untuk studi
pengobatan TB preventif (gambar tambahan online 1) tidak
mengubah kesimpulan (tabel tambahan online 2 ). Stratifikasi
analisis berdasarkan status BBLR menunjukkan bahwa BCG
neonatal dikaitkan dengan HR 0,70 (0,44 hingga 1,11) pada
anak BBLR, dan HR 0,76 (0,50 hingga 1,16) pada anak dengan
berat lahir normal (tabel tambahan online 3).
Mortalitas pada anak terpajan TB dan tidak terpajan TB menurut
status vaksinasi
Kami juga memeriksa efek terpajan TB pada kematian di
antara anak-anak dengan BCG neonatal dan anak-anak tanpa
BCG neonatal. Di antara anak-anak dengan BCG neonatal,
anak yang terpajan TB memiliki angka kematian yang sedikit
lebih tinggi daripada anak yang tidak terpajan TB (HR: 1,11
(0,77 hingga 1,61). Di antara anak yang tidak divaksinasi BCG
neonatus, anak yang terpajan TB memiliki mortalitas yang
lebih tinggi (HR: 1,93 (1,10 hingga 3,41)) (p=0,11 untuk
interaksi antara BCG neonatus dan pajanan TB,meja 5).
Kami mengeksplorasi apakah efeknya berbeda untuk anak laki-laki
dan perempuan. Paparan TB dikaitkan dengan kematian yang lebih
tinggi untuk anak perempuan baik dengan dan tanpa BCG neonatal
(HR: 1,50 (0,94 hingga 2,39) dan 1,90 (0,83 hingga 4,35), masing-
masing). Pada anak laki-laki, pajanan TB dikaitkan dengan kematian
yang lebih tinggi untuk anak-anak tanpa BCG neonatal (HR: 1,98 (0,91
hingga 4,28)), sedangkan ini tidak terjadi pada anak-anak dengan BCG
neonatal (HR: 0,77 (0,42 hingga 1,41)) (meja 5).
reaksi uji kulit tuberkulin
Di antara 53 anak terpajan TB dengan TST yang dinilai
pada 6 bulan, total 3 (5,7%) anak (semua dengan BCG
neonatal) memiliki reaksi PPD di atas 10mm. Hanya tujuh
anak terpajan TB yang dinilai TST pada 12 bulan dan tidak
ada anak yang mengalami reaksi PPD di atas 15 mm (tabel
tambahan online 4).
Di antara 1384 anak yang tidak terpajan TB dengan TST yang
dinilai pada 6 bulan, BCG neonatus tidak mempengaruhi reaksi
PPD; di antara 335 anak dengan TST yang dinilai pada 12 bulan,
lebih sedikit anak dengan BCG neonatus yang memiliki TST besar
(tabel tambahan online 4).
5
Akses terbuka

BMJ Open: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/bmjopen-2019-035595 pada 28 Februari 2020. Diunduh dari http://bmjopen.bmj.com/ pada 3 Januari 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
Meja 2 Karakteristik dasar dari anak-anak yang terdaftar sebagai terpajan dan tidak terpajan TB
Anak yang terpajan TB vs anak yang tidak terpajan TB

Total terpajan TB (n %) TB-tidak terpajan (n %) nilai P

Nomor 39421 3022 (7,7%) 36399 (92,3%)

Seks* 0,119
Pria 19995 1574 (52,1%) 18421 (50,6%)
Perempuan 19425 1448 (47,9%) 17977 (49,4%)
Kembar† 0,739
Ya 1332 99 (3,3%) 1233 (3,4%)
Tidak 38035 2921 (96,7%) 35114 (96,6%)
Musim kelahiran 0,905
Musim hujan 19269 1474 (48,8%) 17795 (48,9%)
Musim kemarau 20152 1548 (51,2%) 18604 (51,1%)
Lokasi lahir 0,002
Rumah 10932 902 (29,9%) 10030 (27,6%)
Pusat kesehatan 17500 1329 (44,1%) 16171 (44,5%)
Rumah Sakit 8570 647 (21,4%) 7923 (21,8%)
Lainnya 2318 139 (4,6%) 2179 (6,0%)
Tahun kelahiran 0,043
2000–2006 12420 1010 (33,4%) 11410 (31,1%)
2007–2011 13653 999 (33,1%) 12654 (34,5%)
2012–2017 13348 1013 (33,5%) 12335 (33,6%)
Jumlah kehamilan <0,0001
1 11810 838 (27,7%) 10972 (30,2%)
2-3 16565 1249 (41,3%) 15316 (42,1%)
4 atau lebih 11029 934 (30,9%) 10095 (27,7%)
Usia ibu 37651 26.4 (6.28) 26.1 (6.26) 0,008
Pendidikan perawat** 0,553
0 tahun 10519 772 (27,7%) 9747 (28,5%)
1-4 tahun 4914 384 (13,8%) 4530 (13,3%)
+ 4 tahun 21494 1629 (58,5%) 19865 (58,2%)
pinggiran kota <0,0001
bandim 17436 1426 (47,2%) 16010 (44,0%)
Belem/Mindara 6058 502 (16,6%) 5556 (15,3%)
cuntum 15927 1094 (36,2%) 14833 (40,8%)
etnis <0,0001
pepel 10826 819 (27,5%) 10007 (27,7%)
Balanta 3237 290 (9,7%) 2947 (8,2%)
Mandinga/Fula 11801 858 (28,8%) 10943 (30,3%)
Manjaco/Mancanha 7060 596 (20,0%) 6464 (17,9%)
Yang lain 6160 417 (14,0%) 5743 (15,9%)
Faktor sosial ekonomi
Jenis atap 0,067
Sedotan 1015 93 (3,1%) 922 (2,5%)
Keras 38341 2919 (96,9%) 35422 (97,5%)
Toilet§§ <0,0001
Tidak ada 106 11 (0,4%) 95 (0,3%)
Jamban 32828 2618 (87,0%) 30210 (83,2%)

Lanjutan

6 Thysen SM, dkk. BMJ Terbuka 2020;10:e035595. doi:10.1136/bmjopen-2019-035595

 Akses terbuka

BMJ Open: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/bmjopen-2019-035595 pada 28 Februari 2020. Diunduh dari http://bmjopen.bmj.com/ pada 3 Januari 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
Meja 2 Lanjutan
Anak yang terpajan TB vs anak yang tidak terpajan TB

Total terpajan TB (n %) TB-tidak terpajan (n %) nilai P

Di dalam 6388 381 (12,7%) 6007 (16,5%)

Listrik*** <0,0001
Ya 13791 950 (31,5%) 12841 (35,3%)
Tidak 25572 2067 (68,5%) 23505 (64,7%)

Anak terpajan TB hanya terwakili dalam kelompok terpajan TB meskipun beberapa anak juga menyumbangkan waktu pengamatan sebagai tidak terpajan TB untuk
menghindari membandingkan anak dengan dirinya sendiri.
Informasi yang hilang untuk 58 anak.
* Informasi yang hilang untuk satu anak.
Informasi yang hilang untuk 54 anak.
Informasi yang hilang untuk 101 anak.
Informasi yang hilang untuk 17 anak.
Informasi yang hilang untuk 1770 anak.
* * Informasi yang hilang untuk 2494 anak.
Informasi yang hilang untuk 337 anak.
Informasi yang hilang untuk 65 anak.
Informasi yang hilang untuk 99 anak.
TBC, TBC.

Diskusi
Temuan utama
BCG neonatus dikaitkan dengan kematian yang lebih rendah di
antara anak yang terpajan TB (aHR: 0,57 (95% CI 0,26 hingga 1,27))
dan anak yang tidak terpajan TB (HR: 0,57 (95% CI 0,47 hingga
0,69), menghasilkan HR gabungan sebesar 0,54 (0,45 hingga 0,65),
tidak disesuaikan karena tidak ada faktor yang mengubah
perkiraan lebih dari 5%. Hasilnya kuat untuk analisis sensitivitas
dari masa tindak lanjut yang lebih lama, eksklusi anak-anak yang
tidak memiliki vaksin BCG terdaftar, eksklusi anak-anak kembar
dan eksklusi anak-anak yang berpotensi memenuhi syarat untuk
studi pengobatan TB preventif. Anak yang terpajan TB memiliki
kematian yang lebih tinggi daripada anak yang tidak terpajan TB jika
mereka tidak menerima BCG neonatal.
kekuatan dan kelemahan
Penelitian ini dilakukan dalam pengaturan HDSS perkotaan BHP yang sejak
tahun 1978 telah mengikuti populasi di wilayah penelitian dengan
kunjungan rumah secara teratur untuk mengumpulkan informasi tentang
status kesehatan anak-anak. Informasi tentang status vaksinasi dan status
vital dikumpulkan oleh asisten lapangan yang berpengalaman pada
kunjungan rumah setiap bulan ketiga, dan karena itu titik akhir yang sulit
seperti kematian tidak mungkin salah diklasifikasikan. Hanya anak-anak
dengan status vaksinasi yang dinilai setelah

Tabel 3 Mortalitas anak dengan dan tanpa BCG neonatus berdasarkan status pajanan TB
Jumlah anak MR per 1000 PYRS SDM HR yang disesuaikan

n (kematian/PYRS) (95% CI) (95% CI)

terkena TB
BCG neonatus 2605 12.2 (30/2462) 0,29 (0,14 hingga 0,57) 0,57 (0,26 hingga 1,27)*

Tidak ada BCG neonatus 417 35.2 (13/369) ref ref

TB-tidak terpapar†

BCG neonatus 32040 13.5 (533/39 608) 0,57 (0,47 hingga 0,69)

Tidak ada BCG neonatus 6105 22.8 (157/6880) ref

Gabungan terpajan TB dan tidak terpajan TB†
BCG neonatus 33137 13.4 (563/42 069) 0,54 (0,45 hingga 0,65)

Tidak ada BCG neonatus 6284 23.4 (170/7250) ref

Semua HR diperoleh dari model bahaya proporsional Cox dengan usia sebagai usia yang mendasarinya, memungkinkan bahaya dasar yang berbeda berdasarkan jenis kelamin dan lokasi
kelahiran.
* HR yang disesuaikan dihitung dengan menyesuaikan status kembar, usia ibu dan tahun lahir di antara anak-anak yang terpajan TB, tidak termasuk 85 anak (empat kematian)
dari analisis. Analisis kasar yang mengecualikan anak-anak dengan informasi yang hilang tentang status kembar, usia ibu atau tahun kelahiran menghasilkan HR: 0,43 (0,19
hingga 0,93).
Tidak ada faktor yang mengubah perkiraan lebih dari 5%, dan karena itu HR yang disesuaikan tidak disajikan.
MR, angka kematian; PYRS, orang tahun; TBC, TBC.

Thysen SM, dkk. BMJ Terbuka 2020;10:e035595. doi:10.1136/bmjopen-2019-035595 7

Akses terbuka

BMJ Open: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/bmjopen-2019-035595 pada 28 Februari 2020. Diunduh dari http://bmjopen.bmj.com/ pada 3 Januari 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
Tabel 4 Kematian anak dengan dan tanpa BCG neonatus menurut status pajanan TB dan jenis kelamin
Jumlah anak MR per 1000 PYRS SDM HR yang disesuaikan

n (kematian/PYRS) (95% CI) (95% CI)

Anak laki-laki terpajan TB

BCG neonatus 1355 8.5 (11/1.288) 0,19 (0,07 hingga 0,51) 0,23 (0,08 hingga 0,62)*

Tidak ada BCG neonatus 219 35.6 (7/197) ref ref

Anak laki-laki yang tidak terpajan TB

BCG neonatus 16268 13.6 (275/20.166) 0,58 (0,45 hingga 0,75)

Tidak ada BCG neonatus 3072 23.0 (80/3.478) ref

Gadis yang terpapar TB

BCG neonatus 1250 16,2 (19/1.174) 0,37 (0,14 hingga 0,96) 1,61 (0,36 hingga 7,08)*

Tidak ada BCG neonatus 198 34.7 (6/173) ref ref

Gadis yang tidak terpapar TB

BCG neonatus 15772 13.3 (258/19.442) 0,56 (0,43 hingga 0,73)

Tidak ada BCG neonatus 3032 22.6 (77/3.402) ref

Semua HR diperoleh dari model bahaya proporsional Cox dengan usia sebagai usia yang mendasarinya, memungkinkan bahaya dasar yang berbeda berdasarkan jenis kelamin dan kelahiran
lokasi.
* HR yang disesuaikan dihitung dengan menyesuaikan status kembar, usia ibu dan tahun lahir di antara anak-anak yang terpajan TB, tidak termasuk 85 anak (empat
kematian) dari analisis.
Tidak ada faktor yang mengubah perkiraan lebih dari 5%, dan karena itu HR yang disesuaikan tidak disajikan.
MR, angka kematian; PYRS, orang tahun; TBC, TBC.

28 hari kehidupan dimasukkan dalam analisis, dan anak-anak
hanya masuk analisis ketika status vaksinasi dinilai pada
kunjungan rumah, sehingga menghindari kesalahan klasifikasi
diferensial status vaksinasi dan bias kelangsungan hidup.
Pemilihan sendiri terhadap vaksinasi BCG dapat
menciptakan bias vaksin yang sehat, di mana BCG dini
dikaitkan dengan kematian yang lebih rendah karena anak-
anak yang paling sehat menerima BCG lebih awal, daripada
BCG dini yang menyebabkan anak-anak sehat. Untuk
menghilangkan potensi pengganggu, kami mengontrol
karakteristik dasar yang mengubah perkiraan lebih dari 5%
ketika dimasukkan dalam analisis satu per satu.
Menyesuaikan potensi pembaur yang tersedia mempengaruhi
perkiraan untuk anak yang terpajan TB, tetapi tidak
mengubah kesimpulan, demikian pula analisis sensitivitas
yang dilakukan. Jadi, seleksi mandiri untuk vaksinasi tidak
mungkin menjelaskan semua efeknya. Karena kami
menemukan efek yang nyata dari BCG neonatus pada semua
penyebab kematian pada anak yang terpajan TB dan tidak
terpajan TB, hasil kami mendukung bahwa efek BCG neonatus
tidak hanya karena perlindungan terhadap TB. Namun,
Pendaftaran kasus TB yang terdiagnosis dari wilayah studi
memungkinkan untuk mengklasifikasikan anak-anak sebagai
terpajan TB. Namun, beberapa kasus TB tidak terdiagnosis, dan
oleh karena itu beberapa anak yang terpajan TB mungkin salah
diklasifikasikan sebagai tidak terpajan TB. Kami berharap
kesalahan klasifikasi tidak tergantung pada waktu vaksinasi BCG.
Sayangnya, kami tidak memiliki status HIV untuk ibu atau anak,
dan karena itu kami tidak dapat menilai apakah status HIV
memengaruhi hasil kami.
TB sulit didiagnosis, terutama pada anak-anak, dan
banyak kasus TB tidak didiagnosis dan diobati.18 19 TST
dengan PPD biasanya digunakan untuk menguji infeksi laten
dengan Mycobacterium tuberculosis.20 Respons terhadap PPD
dapat disebabkan oleh: M.tuberkulosis infeksi atau vaksinasi BCG;
namun, vaksinasi BCG telah terbukti menghasilkan tanggapan
PPD yang lebih rendah dibandingkan dengan infeksi TB laten.20
TST hanya dinilai untuk subsampel dari populasi kami, dan kami
memiliki data yang langka di beberapa kelompok. Data kami tidak
memberikan kesimpulan apakah waktu BCG mungkin berdampak
pada infeksi TB laten yang dinilai dengan reaksi PPD di atas 10mm
atau 15mm.
Perbandingan dengan studi lain
Kemanjuran vaksin BCG dalam mencegah TB telah diperdebatkan
secara luas karena penelitian yang berbeda menghasilkan efek yang
sangat berbeda.21 Namun, meta-analisis dari efek BCG pada TB
menemukan kemanjuran vaksin yang lebih tinggi ketika BCG diberikan
pada awal kehidupan.2 Hasil kami mendukung bahwa BCG pada awal
kehidupan memiliki efek yang menguntungkan dan selanjutnya
menunjukkan bahwa waktu BCG itu penting. Kami tidak mempelajari
kemanjuran vaksin pada TB dan oleh karena itu hasilnya tidak dapat
dibandingkan secara langsung, tetapi temuan kami mendukung
bahwa BCG harus diberikan sejak dini.
Semakin banyak bukti mendukung bahwa BCG selain dari efek
spesifik juga memiliki NSE.6 22 Sebagian besar penelitian menilai
efek BCG pada semua penyebab kematian dibandingkan anak
yang divaksinasi BCG dengan anak yang tidak divaksinasi6 23 24 dan
percobaan acak BCG-Denmark telah menemukan efek
menguntungkan pada periode neonatal.8 Perlu dicatat bahwa dua
uji coba baru-baru ini yang menguji efek BCG-Rusia di India tidak
menemukan efek;25 hasil yang berbeda mungkin terkait dengan
strain BCG yang berbeda.25 26 Sebuah studi sebelumnya dari tahun
1990-an di Guinea-Bissau menemukan bahwa BCG dikaitkan

8 Thysen SM, dkk. BMJ Terbuka 2020;10:e035595. doi:10.1136/bmjopen-2019-035595

 Akses terbuka

BMJ Open: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/bmjopen-2019-035595 pada 28 Februari 2020. Diunduh dari http://bmjopen.bmj.com/ pada 3 Januari 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
manajemen dari nol hingga cakupan penuh.34 Data kami menunjukkan
Tabel 5 Mortalitas anak yang terpajan TB dibandingkan dengan anak yang
bahwa bagian dari efek ini (pada anak laki-laki) juga dapat diperoleh
tidak terpajan TB berdasarkan waktu BCG dan jenis kelamin
dengan menekankan BCG saat lahir.
MR per 1000 PYRS SDM
(kematian/PYRS) (95% CI) Interpretasi dan implikasi
Semua anak-anak Kesimpulan kami kuat untuk analisis sensitivitas dan penyesuaian
BCG neonatus untuk pembaur potensial yang tersedia. Namun, jika vaksinasi BCG

terkena TB 12.2 (30/2462) 1,11 (0,77 hingga 1,61)

ditunda terutama untuk anak-anak yang lemah, hal ini dapat
membiaskan hasil kami. Untuk menyesuaikan indikator kelemahan,
TB-tidak terpapar 13.5 (533/39 608) ref
kami melakukan analisis sensitivitas tidak termasuk kembar, dan
Tidak ada BCG neonatus
stratifikasi berdasarkan status BBLR. Pengecualian anak kembar atau
terkena TB 35.2 (13/369) 1,93 (1,10 hingga 3,41) stratifikasi berdasarkan status BBLR tidak mengubah kesimpulan
TB-tidak terpapar 22.8 (157/6880) ref utama. Menilai efek BCG neonatus dengan BBLR membatasi analisis
anak laki-laki
pada 63% anak yang terpajan TB dan 65% anak yang tidak terpajan TB
dengan informasi tentang berat lahir dan karenanya harus ditafsirkan
BCG neonatus
dengan hati-hati. Secara keseluruhan, analisis sensitivitas tidak
terkena TB 8.5 (11/1288) 0,77 (0,42 hingga 1,41)
menunjukkan bahwa kelemahan pada anak tanpa BCG neonatus
TB-tidak terpapar 13.6 (275/20 166) Ref menjelaskan hasil kami.
Tidak ada BCG neonatus Saat ini, waktu BCG tidak ditangkap sebagai bagian dari
terkena TB 35.6 (7/197) 1,98 (0,91 hingga 4,28) perkiraan cakupan WHO/UNICEF,5 dan meskipun BCG
TB-tidak terpapar 23.0 (80/3478) ref direncanakan untuk diberikan saat lahir di banyak negara,
BCG sering kali tertunda.4 5 Hasil kami mendukung bahwa
Cewek-cewek

waktu BCG itu penting. WHO sudah merekomendasikan

BCG neonatus
bahwa BCG harus diberikan sesegera mungkin setelah lahir,1
terkena TB 16.2 (19/1174) 1,50 (0,94 hingga 2,39)
tetapi kita perlu lebih fokus pada hambatan untuk vaksinasi
TB-tidak terpapar 13.3 (258/19 442) ref BCG neonatus. Karena kebijakan sering dilaksanakan sesuai
Tidak ada BCG neonatus dengan prioritas donor, donor vaksin harus dilibatkan dalam
terkena TB 34.7 (6/173) 1,90 (0,83 hingga 4,35) menciptakan insentif untuk vaksinasi BCG neonatus. Saat ini,
TB-tidak terpapar 22.6 (77/3402) ref donor vaksin mengevaluasi kinerja program vaksin dengan
perkiraan cakupan 12 bulan dan target pemborosan vaksin.35
Semua HR diperoleh dari model bahaya proporsional Cox dengan usia sebagai usia yang Memasukkan vaksinasi BCG neonatus sebagai indikator
mendasarinya, memungkinkan bahaya dasar yang berbeda berdasarkan jenis kelamin
kinerja selain cakupan 12 bulan akan memberikan insentif
dan lokasi kelahiran.
HR yang disesuaikan tidak disajikan karena tidak ada faktor dasar yang
bagi negara-negara untuk mengupayakan vaksinasi tepat
mengubah perkiraan lebih dari 5%. waktu.
MR, angka kematian; PYRS, orang tahun; TBC, TBC.

Kesimpulan
dengan efek menguntungkan yang lebih kuat jika diberikan
BCG neonatus dikaitkan dengan penurunan mortalitas pada
pada minggu pertama kehidupan.27 Studi kami mendukung
anak yang terpajan TB dan tidak terpajan TB, mendukung
bahwa waktu BCG itu penting, karena anak-anak yang
bahwa waktu BCG penting untuk semua penyebab kematian.
divaksinasi kemudian kehilangan efek menguntungkan di
BCG neonatus harus ditekankan dan hambatan untuk
awal kehidupan dan bahwa ada manfaat di luar fase awal
vaksinasi BCG neonatus harus dihilangkan.
awal. Manfaat serupa telah diamati untuk vaksin hidup lainnya
(vaksin polio oral28 dan vaksin campak29). Afiliasi penulis
Sejalan dengan penelitian kami, data dari pengaturan yang sama 1Proyek Kesehatan Bandim, OPEN, Universitas Denmark Selatan, Odense,
antara tahun 1996 dan 1998 menunjukkan bahwa paparan TB Syddanmark, Denmark
2Proyek Kesehatan Bandim, Bissau, Guinea-Bissau
dikaitkan dengan kematian yang lebih tinggi pada anak usia 0-5 tahun.
3Pusat Penelitian untuk Vitamin dan Vaksin, Proyek Kesehatan Bandim, Institut Statens
11 Kami juga menemukan bahwa pajanan TB dikaitkan dengan
Serum, Kopenhagen, Denmark
kematian yang lebih tinggi, tetapi lebih sedikit di antara anak-anak 4Pusat Kesehatan Global (GloHAU), Departemen Kesehatan Masyarakat, Universitas Aarhus,
dengan BCG neonatal, karena tidak ada kematian yang berlebihan di Aarhus, Denmark
antara anak laki-laki dengan BCG neonatal. Secara umum diterima 5Departemen Penyakit Menular, Rumah Sakit Universitas Aarhus, Aarhus, Denmark
6Departemen Pengendalian Penyakit Menular dan Perlindungan Kesehatan, Badan Kesehatan
bahwa pajanan TB dapat mengakibatkan peningkatan kematian,9 30
Masyarakat Swedia, Solna, Stockholm, Swedia
dan direkomendasikan untuk memberikan pengobatan pencegahan
7Departemen Kedokteran Terjemahan, Universitas Lund, Lund, Swedia
TB untuk anak-anak di bawah usia 5 tahun;31 namun, kesenjangan
kebijakan-praktik tetap ada, dan kebijakan tersebut jarang diterapkan. Indonesia Per Kallestrup @PerKallestrup
32 33 Sebuah studi pemodelan baru-baru ini memperkirakan bahwa
ucapan terima kasih Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada semua anak, ibu dan pasien TB
lebih dari 80.000 kematian TB dapat dicegah secara global pada anak- yang memberikan informasi untuk penelitian ini. Selanjutnya, kami ingin mengucapkan terima kasih
anak di bawah 5 tahun dengan mengubah cakupan kontak serumah. kepada staf yang berdedikasi yang bekerja di BHP di Guinea-Bissau.

Thysen SM, dkk. BMJ Terbuka 2020;10:e035595. doi:10.1136/bmjopen-2019-035595 9

 Akses terbuka
Kontributor SMT dan AF menyusun ide untuk penelitian dan merencanakan analisis.
CSB, AR, PA dan AF mengawasi pengumpulan data surveilans demografi. AR dan AF
mengawasi dan membersihkan data PPD. VFG, FR dan CW mengawasi pendataan
pasien TB. SMT menganalisis data dan menulis draft naskah pertama dengan
masukan dari PK, PA dan AF. Semua penulis menerima dan menyetujui naskah akhir.
Pendanaan Karya ini didukung oleh Augustinus Foundation. Proyek Kesehatan Bandim
mendapat dukungan dari Novo Nordisk Foundation, DANIDA; EU (ICA 4-CT-2002–
10053), Yayasan Penelitian Nasional Denmark melalui Pusat Penelitian untuk Vitamin
dan Vaksin (DNRF108) dan Yayasan Karen Elise Jensen.
Penafian Para sponsor tidak memiliki peran dalam merancang penelitian, pengumpulan
data, analisis data, interpretasi data atau penulisan makalah.
Kepentingan yang bersaing Tidak ada yang dinyatakan.
Persetujuan pasien untuk publikasi Tidak dibutuhkan.
Asal dan ulasan sejawat Tidak ditugaskan; ditinjau sejawat secara eksternal.
Pernyataan ketersediaan data Data tersedia atas permintaan yang wajar. Data
tersedia atas dasar kolaboratif; silakan lihat http://www.bandim.org untuk informasi
lebih lanjut.
Akses terbuka Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan sesuai dengan lisensi Creative
Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), yang mengizinkan orang lain untuk
mendistribusikan, me-remix, mengadaptasi, membangun di atas karya ini secara non-komersial, dan
melisensikan karya turunan mereka di berbagai persyaratan, asalkan karya asli dikutip dengan benar,
kredit yang sesuai diberikan, setiap perubahan yang dibuat ditunjukkan, dan penggunaannya non-
komersial. Lihat: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.
ID OrCID
Sanne M Thysen http://orcid.org/0000-0003-4541-3901 Christine
Stabell Benn http://orcid.org/0000-0001-6102-3810
referensi
1 Organisasi Kesehatan Dunia. Vaksin BCG: kertas posisi siapa – Februari
2018.Laporan Epidemiol Mingguan 2018;93:73–96. Mangtani P, Abubakar
2 I, Ariti C,dkk. Perlindungan oleh vaksin BCG terhadap tuberkulosis:
tinjauan sistematis uji coba terkontrol secara acak.Clin Menginfeksi Dis
2014;58:470–80.
3 VanderEnde K, Gacic-Dobo M, Diallo MS, dkk. Cakupan Vaksinasi
Rutin Global - 2017.MMWR Morb Mortal Wkly Rep
2018;67:1261–4.
4 Clark A, Sanderson C. Waktu vaksinasi anak-anak di 45 negara
berpenghasilan rendah dan menengah: analisis data survei. Lanset
2009;373:1543–9.
5 Thysen SM, Fisker AB. Kelompok kerja mendalam tentang vaksin dan
kelangsungan hidup anak. memilih indikator yang tepat untuk memastikan
implementasi kebijakan vaksinasi BCG yang optimal.Vaksin 2018;36:3406–
6 7. Higgins JPT, Soares-Weiser K, López-López JA,dkk. Asosiasi BCG, DTP, dan
campak yang mengandung vaksin dengan kematian anak: tinjauan
sistematis.BMJ 2016;355:i5170. Uthayakumar D, Paris S, Chapat L,dkk. Efek
7 non-spesifik dari vaksin diilustrasikan melalui contoh BCG: dari
pengamatan hingga demonstrasi.Imunol Depan 2018;9:2869. Biering-
Srensen S, Aaby P, Lund N,dkk. BCG-Denmark dan Kematian Neonatal Dini
8 Di Antara Bayi Dengan Berat <2500 g: Uji Coba Terkendali Secara Acak.Clin
Menginfeksi Dis 2017;65:1183–90.
9 Fox GJ, Barry SE, Britton WJ, dkk. Investigasi kontak untuk
tuberkulosis: tinjauan sistematis dan meta-analisis.Eur Respir J
2013;41:140–56.
10 Lemvik G, Rudolf F, Vieira F, dkk. Penurunan secara keseluruhan, kejadian
TB BTA-negatif dan HIV-positif sementara kejadian BTA-positif tetap stabil
di Guinea-Bissau 2004-2011.Kesehatan Trop Med Int 2014;19:1367–76.
11 Gomes VF, Anderson A, Wejse C, dkk. Dampak paparan
tuberkulosis di rumah pada kematian pada anak di bawah usia 5
tahun di Guinea-Bissau.dada 2011;66:163–7.
10
BMJ Open: pertama kali diterbitkan sebagai 10.1136/bmjopen-2019-035595 pada 28 Februari 2020. Diunduh dari http://bmjopen.bmj.com/ pada 3 Januari 2022 oleh tamu. Dilindungi oleh hak cipta.
12 Gomes VF, Andersen A, Lemvik G, dkk. Dampak terapi pencegahan
isoniazid pada kematian di antara anak-anak kurang dari 5 tahun
setelah paparan tuberkulosis di rumah di Guinea-Bissau: studi
kohort prospektif.BMJ Terbuka 2013;3. doi:10,1136/
bmjopen-2012-001545
13 Lemvik G. TB aktif di antara orang dewasa dan TB laten di antara anak-anak di
Guinea-Bissau - faktor risiko dan kepatuhan terhadap terapi pencegahan.
Universitas Aarhus, 2013.
14 Roth AE, Benn CS, Ravn H, dkk. Pengaruh vaksinasi ulang dengan BCG pada
anak usia dini pada kematian: uji coba secara acak di Guinea-Bissau.BMJ
2010;340:c671.
15 Bouros D, Nol G, Panaretos C, dkk. Metode Palpasi vs Pen untuk
pengukuran reaksi tuberkulin kulit (uji Mantoux).Dada 1991;99:416–
9.
16 Menzies D. Apa reaktivitas tuberkulin setelah vaksinasi Bacille Calmette-
Guérin memberitahu kita? Clin Menginfeksi Dis 2000;31:S71–4. Wang L,
17 Turner MO, Elwood RK,dkk. Sebuah meta-analisis dari efek vaksinasi
Bacille Calmette Guérin pada pengukuran tes kulit tuberkulin.dada
2002;57:804–9.
18 Organisasi Kesehatan Dunia. Laporan Global Tubeculosis 2018. Lisensi: CC
BY-NC-SA 3.0 IGO, 2018.
19 Jenkins HE. Beban global tuberkulosis anak.Radang paru-paru
2016;8. doi:10.1186/s41479-016-0018-6
20 Enarson DA. Penggunaan tes kulit tuberkulin pada anak-anak.Pediatr
Respir Rev 2004;5:S135–7.
21 Abubakar I, Pimpin L, Ariti C, dkk. Tinjauan sistematis dan metaanalisis
dari bukti terkini tentang durasi perlindungan oleh vaksinasi Bacillus
Calmette-Guérin terhadap tuberkulosis.Penilaian Teknologi Kesehatan
2013;17:1–372.
22 Seni RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B, dkk. Vaksinasi Bcg
melindungi terhadap infeksi virus eksperimental pada manusia
melalui induksi sitokin yang terkait dengan kekebalan terlatih.
Mikroba Host Sel 2018;23:89–100.
23 Kristensen I, Aaby P, Jensen H. Vaksinasi rutin dan kelangsungan
hidup anak: studi lanjutan di Guinea-Bissau, Afrika Barat. BMJ
2000;321:1435–8.
24 Aaby P, Jensen H, Gomes J, dkk. Pengenalan vaksin difteriatetanus-pertusis
dan kematian anak di pedesaan Guinea-Bissau: sebuah studi
observasional.Int J Epidemiol 2004;33:374–80. Jayaraman K, Adhisivam B,
25 Nallasivan S,dkk. Dua uji coba acak tentang efek BCG-Rusia saja atau
dengan vaksin polio oral pada kematian neonatal pada bayi dengan berat
badan.Pediatr Menginfeksi Dis J 2018. Vaksinasi Curtis N. Bcg dan semua
26 penyebab kematian neonatal. Pediatr Menginfeksi Dis J 2019;38:195–7.
27 Roth A, Jensen H, Garly ML, dkk. Bayi berat lahir rendah dan vaksinasi
Calmette-Guérin Bacillus saat lahir: studi komunitas dari Guinea-
Bissau.Pediatr Menginfeksi Dis J 2004;23:544–50.
28 Lund N, Andersen A, Hansen ASK, dkk. Pengaruh vaksin polio oral saat lahir
pada kematian bayi: uji coba secara acak.Clin Menginfeksi Dis
2015;61:1504–11.
29 Aaby P, Martins CL, Garly ML, dkk. Efek non-spesifik dari vaksin campak
standar pada usia 4,5 dan 9 bulan pada kematian anak: uji coba
terkontrol secara acak.BMJ 2010;341:c6495.
30 Marais BJ. Mencegah tuberkulosis dalam kontak rumah tangga penting untuk
melindungi anak-anak dan mencegah penyebaran epidemi.Kesehatan Lancet Glob
2018;6:e1260–1.
31 Organisasi Kesehatan Dunia. Infeksi TB laten: pedoman yang diperbarui
dan dikonsolidasikan untuk manajemen terprogram, 2018. Tersedia: http://
apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/260233/ 9789241550239-
eng.pdf;jsessionid=822A28C5C42D1A1A1262F556 FC0CEC7C?sequence=1
32 Hill PC, Rutherford ME, Audas R, dkk. Menutup gap policy-practice
dalam pengelolaan kontak anak kasus tuberkulosis di negara
berkembang.PLoS Med 2011;8:e1001105. Gomes VF, Wejse C,
33 Oliveira I,dkk. Kepatuhan terhadap terapi pencegahan isoniazid
pada anak-anak yang terpapar tuberkulosis: studi prospektif dari
Guinea-Bissau.Int J Tuberc Paru Dis 2011;15:1637–43.
34 Dodd PJ, Yuen CM, Becerra MC, dkk. Efek potensial dari manajemen
kontak rumah tangga pada tuberkulosis anak: studi pemodelan
matematika.Kesehatan Lancet Glob 2018;6:e1329–38. GAVI.Indikator
35 strategi Gavi 2016-2020, 2016.
Thysen SM, dkk. BMJ Terbuka 2020;10:e035595. doi:10.1136/bmjopen-2019-035595