Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Diedit oleh:
Tongzhi Wu,
Universitas Adelaide, Australia
Diperiksa oleh:
Greg Smith,
Universitas New South Wales,
Australia
Quan Zhang,
Universitas Oxford, Inggris Raya
* Korespondensi:
Jens J. Holst
jjholst@sund.ku.dk
Nicolai J. Wewer Albrechtsen
hgk795@ku.dk ;
nicolai.albrechtsen@sund.ku.dk
Bagian khusus:
Artikel ini telah diajukan ke
Clinical and Translational Physiology,
bagian dari jurnal
Frontiers in Physiology
Diterima: 21 Oktober 2018
Diterima: 26 Maret 2019
Diterbitkan: 24 April 2019
Kutipan:
Galsgaard KD, Pedersen J,
Knop FK, Holst JJ dan
Wewer Albrechtsen NJ (2019)
Sinyal Reseptor Glukagon
dan Metabolisme Lipid.
Depan. Fisiol. 10:413.
doi: 10.3389/fphys.2019.00413
Perbatasan dalam Fisiologi | www.frontiersin.org
ULASAN MINI
diterbitkan: 24 April 2019
doi: 10.3389/fphys.2019.00413
Sinyal Reseptor Glukagon dan
Metabolisme Lipid
Katrine D. Galsgaard1,2, Jens Pedersen1,3, Filip K. Knop2,4,5, Jens J. Holst1,2* dan
Nicolai J. Wewer Albrechtsen1,6,7*
1 Departemen Ilmu Biomedis, Fakultas Kesehatan dan Ilmu Kedokteran, Universitas Kopenhagen, Kopenhagen, Denmark, 2 Pusat
Yayasan Novo Nordisk untuk Penelitian Metabolik Dasar, Fakultas Kesehatan dan Ilmu Kedokteran, Universitas Kopenhagen,
Kopenhagen, Denmark, 3 Departemen Kardiologi, Nefrologi dan Endokrinologi, Rumah Sakit Nordsjællands Hillerød, Universitas
Kopenhagen, Hillerød, Denmark, 4 Fisiologi Metabolik Klinis, Steno Diabetes Center Copenhagen, Rumah Sakit Gentofte, Hellerup,
Denmark, 5 Departemen Kedokteran Klinis, Fakultas Kesehatan dan Ilmu Kedokteran, Universitas Kopenhagen, Kopenhagen,
Denmark, 6 Departemen Biokimia Klinis, Rigshospitalet, Kopenhagen, Denmark, 7 Pusat Penelitian Protein Novo Nordisk
Foundation, Fakultas Kesehatan dan Ilmu Kedokteran, Universitas Kopenhagen, Kopenhagen, Denmark
Glukagon disekresikan dari sel alfa pankreas pada hipoglikemia dan merangsang produksi
glukosa hati. Diabetes tipe 2 dikaitkan dengan sekresi glukagon yang tidak teratur, dan
peningkatan konsentrasi glukagon berkontribusi pada hiperglikemia diabetik. Antagonis
reseptor glukagon telah dianggap sebagai terapi penurun glukosa pada pasien diabetes tipe
2, tetapi penerapan klinisnya telah dipertanyakan karena laporan peningkatan yang diinduksi
terapi dalam kandungan lemak hati dan peningkatan konsentrasi plasma low-density
lipoprotein. Sebaliknya, pada model hewan, peningkatan pensinyalan reseptor glukagon
telah dikaitkan dengan peningkatan metabolisme lipid. Glukagon bekerja terutama pada hati
dan dengan mengatur metabolisme lipid hati glukagon dapat mengurangi akumulasi lipid
hati dan menurunkan sekresi lipid hati. Mengenai metabolisme lipid seluruh tubuh, masih
kontroversial sejauh mana glukagon mempengaruhi lipolisis di jaringan adiposa, terutama
pada manusia. Agonis reseptor glukagon yang dikombinasikan dengan agonis reseptor 1
peptida seperti glukagon (agonis ganda) meningkatkan dislipidemia dan mengurangi
steatosis hati. Secara kolektif, data yang muncul mendukung peran penting glukagon untuk
metabolisme lipid.
Kata kunci: glukagon, lipid, hati, jaringan adiposa, sel alfa
PENGANTAR
Glukagon diproses dari prekursornya, proglukagon, oleh prohormon convertase 2 dan disekresikan dari
sel alfa pankreas (Rouille dkk., 1994). Peran glukagon dalam metabolisme glukosa telah dipelajari secara
intensif, dan tinjauan komprehensif ditemukan di tempat lain.Jiang dan Zhang, 2003; Ramnanan dkk., 2011
; Ahren, 2015; Holst et al., 2017a). Selain mengatur metabolisme glukosa, glukagon juga tampaknya
penting untuk pengaturan menit ke menit metabolisme asam amino sebagai bagian dari sumbu sel hati-
alfa yang baru-baru ini dijelaskan.Solloway dkk., 2015; Dekan dkk., 2017; Galsgaard dkk., 2017; Holst dkk.,
2017b; Kim dkk., 2017), di mana asam amino merangsang sekresi glukagon dan glukagon pada gilirannya
merangsang penyerapan dan metabolisme asam amino hati (ureagenesis) dan, dengan demikian,
konsentrasi asam amino yang bersirkulasi serta peningkatan NADH/NAD hati.+ perbandingan. Tindakan
glukagon dimediasi melalui reseptor glukagon,
1 April 2019 | Jilid 10 | Pasal 413
Galsgaard dkk.
tujuh reseptor transmembran yang digabungkan ke Gs- dan G
Q-protein, yang mengatur aktivitas adenilat siklase (AC) dan
fosfolipase C saat diaktifkan (Wakelam dkk., 1986; Jelinek et
al., 1993; Aromataris et al., 2006). Reseptor glukagon
terutama diekspresikan di hati, tetapi juga diekspresikan
dalam jumlah yang bervariasi di sistem saraf pusat, ginjal,
saluran gastro-intestinal, jantung (kontroversial), dan
pankreas.Svoboda dkk., 1994).
Ekspresi reseptor glukagon telah dilaporkan pada adiposit
tikus (Svoboda dkk., 1994; Hansen dkk., 1995), di mana efek
lipolitik glukagon mungkin relevansi fisiologis. Sebagai
hiperglukagonemia diabetes tipe 2 (Faerch dkk., 2016)
berkontribusi pada keadaan hiperglikemik pasien dengan
diabetes tipe 2 (T2D) (Unger dan Orci, 1975; Baron dkk., 1987),
penghambatan sinyal reseptor glukagon telah diselidiki sebagai
terapi penurun glukosa pada pasien T2D (Kazda dkk., 2016;
Kazierad dkk., 2016, 2018; Vajda dkk., 2017; Pettus et al., 2018).
Menariknya, efek samping potensial dari pendekatan terapeutik
ini termasuk peningkatan konsentrasi plasma low-density
lipoprotein (LDL) dan peningkatan akumulasi lemak hati.Guzman
dkk., 2017). Selanjutnya, studi hepatosit telah menunjukkan
bahwa glukagon merangsang beta-oksidasi (Pegorier et al., 1989),
menghambat lipogenesis dan menurunkan sekresi trigliserida
(TG) dan very-low-density lipoprotein (VLDL).Guettet et al., 1988;
Bobe et al., 2003) menekankan peran penting glukagon dalam
metabolisme lipid.
GLUCAGON MUNGKIN MERANGSANG
LIPOLISIS PADA JARINGAN ADIPOSA
PADA TIKUS TAPI BUKAN PADA MANUSIA
Lipolisis di adiposit tergantung pada aktivasi AC dan dengan demikian
meningkatkan aktivitas protein kinase A (PKA). PKA memfosforilasi
(karenanya mengaktifkan) perilipin (Greenberg dkk., 1991) dan
hormon-sensitif lipase (HSL) (Stralfors et al., 1984; Garton et al., 1988;
Anthonsen dkk., 1998), dan dua lipase tambahan, menghasilkan
hidrolisis TG dan pelepasan gliserol dan asam lemak bebas (FFA),
misalnya palmitat (Egan dkk., 1992; Lass et al., 2006; Granneman et al.,
2009; Shen dkk., 2009; Wang dkk., 2009; Gambar 1). Oleh karena itu,
kadar FFA dan gliserol yang bersirkulasi mencerminkan laju lipolisis.
Schweiger dkk., 2014). Agar glukagon secara langsung mempengaruhi
fungsi adiposit, reseptor serumpunnya harus diekspresikan. mRNA
reseptor glukagon telah terdeteksi pada adiposit tikus (Svoboda dkk.,
1994; Hansen dkk., 1995), tetapi untuk menentukan relevansi fisiologis
ekspresi mRNA reseptor glukagon, perlu untuk menyelidiki apakah
mRNA benar-benar diterjemahkan ke dalam reseptor fungsional.
Antibodi spesifik yang ditujukan terhadap reseptor glukagon
diperlukan dalam menjawab pertanyaan ini, tetapi pengembangan
antibodi spesifik terhadap reseptor glukagon telah menjadi tantangan
dan antibodi yang tersedia tidak spesifik dan oleh karena itu tidak
cocok untuk lokalisasi reseptor (van der Woning dkk., 2016). Sebagai
contoh, satu penelitian melaporkan lokalisasi reseptor glukagon pada
adiposit tikus menggunakan antibodi monoklonal.Iwanij dan Vincent,
1990) sedangkan yang lain menggunakan autoradiografi, reseptor
glukagon tidak ditemukan diekspresikan (Watanabe dkk., 1998),
Perbatasan dalam Fisiologi | www.frontiersin.org
Metabolisme Glukagon dan Lipid
dan tidak ada penelitian yang menunjukkan adanya reseptor
glukagon pada adiposit manusia (Carranza et al., 1993). Jelas,
penelitian di masa depan harus menyelidiki ekspresi reseptor
glukagon menggunakan metode antibodi dan antibodi-independen.
Glukagon telah dilaporkan mengaktifkan HSL (Vaughan et al.,
1964; Slavin dkk., 1994) dan lipolisis pada adiposit tikus (Vaughan
dan Steinberg, 1963; Rodbell dan Jones, 1966; Prigge dan Grande,
1971; Manganiello dan Vaughan, 1972; Lefebvre et al., 1973;
Livingston et al., 1974) dalam hitungan menit (Kehormatan et al.,
1985) pada konsentrasi serendah 6 × 1010 M (Lefebvre dan
Luyckx, 1969) dan 1011 M (Heckemeyer dkk., 1983). Glukagon juga
telah terbukti merangsang lipolisis pada burung, kelinci (Richter
dkk., 1989; Wu et al., 1990), dan adiposit manusia in vitro (Perea
et al., 1995) pada konsentrasi dekat 108 M (Richter dkk., 1989).
Pada konsentrasi plasma fisiologis (1-40 pM), efek lipolitik
glukagon pada adiposit manusia sulit untuk ditunjukkan.
Mosinger et al., 1965; Vizek et al., 1979; Gravholt et al., 2001).
Salah satu penelitian manusia pertama yang melaporkan efek
lipolitik glukagon, menunjukkan bahwa suntikan 7,5μg glukagon
ke dalam arteri branchial mengakibatkan peningkatan cepat
konsentrasi plasma FFA di vena yang sesuai (Pozza dkk., 1971)
tetapi ini tidak direplikasi dalam penelitian serupa dengan
peningkatan rata-rata konsentrasi plasma glukagon sebesar 237
pM pada subjek puasa semalam (Pozefsky dkk., 1976).
Peningkatan konsentrasi plasma FFA telah ditunjukkan pada infus
glukagon (kenaikan glukagon rata-rata 209± 15 sore) (Schneider
dkk., 1981) dan injeksi glukagon intravena [mencapai konsentrasi
plasma >1.000 malam (Schade dan Eaton, 1975)]. Karena
konsentrasi glukagon supra-fisiologis diterapkan, studi ini
mungkin kurang spesifik karena interaksi glukagon dengan
reseptor berpasangan protein G terkait lainnya (misalnya,
reseptor glukagon-like peptide 1 (GLP-1)) (Hjorth et al., 1994).
Konsentrasi farmakologis glukagon juga merangsang sekresi
katekolamin dan hormon pertumbuhan, yang keduanya memiliki
efek lipolitik yang kuat.Mitchell et al., 1969; Stallknecht dkk., 1995
), mungkin sebagai bagian dari pelepasan sistem saraf simpatis
umum (Paschoalini dan Migliorini, 1990). Glukagon tidak
ditemukan memiliki efek lipolitik dalam studi klinis menggunakan
konsentrasi glukagon mulai dari 19 hingga 64 pM (Wu et al., 1990;
Jensen dkk., 1991; Gravholt et al., 2001; Xiao dkk., 2011). Dalam
beberapa studi klinis yang menyelidiki efek lipolitik konsentrasi
glukagon supra-fisiologis, efek lipolitik glukagon dapat
dihilangkan oleh insulin (Samols et al., 1965; Goldfine et al., 1972;
Liljenquist dkk., 1974; Schade dan Eaton, 1975; Schneider dkk.,
1981), dan pada adiposit tikus, insulin merupakan penghambat
potensial lipolisis (Rodbell dan Jones, 1966; Lefebvre dan Luyckx,
1969; Prigge dan Grande, 1971; Liljenquist dkk., 1974; Gerich et
al., 1976). Efek lipolitik glukagon, jika ada, pada adiposit manusia
mungkin hanya relevan secara fisiologis ketika sekresi insulin
rendah. Mendukung ini, infus 2 jam 1 ng/kg× min glukagon
(mungkin menghasilkan peningkatan yang relevan secara
fisiologis) dan somatostatin pada subjek diabetes yang
kekurangan insulin menyebabkan peningkatan dua hingga tiga
kali lipat dalam konsentrasi plasma FFA dan gliserol,
dibandingkan dengan infus somatostatin saja. Namun, ketika
insulin, somatostatin, dan glukagon diinfuskan bersama-sama,
glukagon tidak memiliki efek lipolitik.
2 April 2019 | Jilid 10 | Pasal 413
Galsgaard dkk. Metabolisme Glukagon dan Lipid

GAMBAR 1 | Glukagon memastikan pasokan energi dengan memobilisasi lipid. Dalam keadaan puasa, glukagon disekresi dan konsentrasi insulin tidak cukup untuk menghambat lipolisis di adiposit, di mana lipid disimpan dalam tetesan lipid yang terdiri dari inti

trigliserida (TG) dan sterol ester yang dilapisi perilipin (P) (protein yang membatasi akses ke inti lipid). Dalam menanggapi rangsangan yang tepat, misalnya, epinefrin dan mungkin glukagon, AC ditemukan di membran plasma adiposit diaktifkan, menyebabkan

peningkatan konsentrasi intraseluler cAMP merangsang protein kinase A (PKA) aktivitas. PKA memfosforilasi (karenanya mengaktifkan) hormon sensitif lipase (HSL) dan P. Fosforilasi P menghasilkan disosiasi protein CGI-58. CGI-58 mengaktifkan adiposa

trigliserida lipase (ATGL), yang mengubah TG menjadi diagliserol (DG). P terfosforilasi mengikat HSL dan memungkinkannya mengakses tetesan lipid di mana ia menutupi DG menjadi monogliserol (MG). Monogliserol dihidrolisis oleh monoasilgliserol lipase (MGL),

menghasilkan asam lemak bebas (FFA) dan gliserol, yang dilepaskan ke darah. FFA dapat merangsang sekresi glukagon, dan glukagon pada gilirannya merangsang glukoneogenesis hati (menggunakan FFA dan gliserol sebagai substrat), glikogenolisis, dan beta-

oksidasi sehingga menyediakan substrat bagi hati untuk mengamankan pasokan energi yang cukup ke jaringan yang aktif secara metabolik. Enzim ditulis dalam huruf miring dan panah menunjukkan stimulasi. FFA dapat merangsang sekresi glukagon, dan

glukagon pada gilirannya merangsang glukoneogenesis hati (menggunakan FFA dan gliserol sebagai substrat), glikogenolisis, dan beta-oksidasi sehingga menyediakan substrat bagi hati untuk mengamankan pasokan energi yang cukup ke jaringan yang aktif

secara metabolik. Enzim ditulis dalam huruf miring dan panah menunjukkan stimulasi. FFA dapat merangsang sekresi glukagon, dan glukagon pada gilirannya merangsang glukoneogenesis hati (menggunakan FFA dan gliserol sebagai substrat), glikogenolisis,

dan beta-oksidasi sehingga menyediakan substrat bagi hati untuk mengamankan pasokan energi yang cukup ke jaringan yang aktif secara metabolik. Enzim ditulis dalam huruf miring dan panah menunjukkan stimulasi.

(Gerich et al., 1976). Selanjutnya, infus dengan saline hanya dari 38 malam (Jensen dkk., 1991). Sebaliknya, infus glukagon 2
memberikan peningkatan FFA yang sama dibandingkan dengan infus jam pada 1,3 ng/kg× menit, selama konsentrasi plasma insulin
glukagon. Dalam penelitian lain glukagon diinfuskan pada 1,2 ng/kg× rata-rata 65 pM, meningkatkan laju munculnya FFA berlabel dan
min (tinggi tetapi juga relevan) bersama dengan somatostatin selama gliserol masing-masing sebesar 40 dan 36% (Carlson et al., 1993).
2 jam, tetapi tidak ada efek lipolitik glukagon pada konsentrasi insulin Sebagai reseptor glukagon diekspresikan pada beta

Perbatasan dalam Fisiologi | www.frontiersin.org 3 April 2019 | Jilid 10 | Pasal 413

Galsgaard dkk.
sel (Adriaenssens et al., 2016; Svendsen dkk., 2018) dan dapat
merangsang sekresi insulin melalui reseptor GLP-1 dan glukagon
(Svendsen dkk., 2018) mungkin berspekulasi bahwa regulasi
intraislet insulin melalui glukagon dapat berkontribusi pada
efeknya pada metabolisme lipid.
Penting untuk dicatat bahwa FFA dan gliserol dalam plasma tidak
hanya ditentukan oleh pelepasan dari adiposit, tetapi juga oleh
tingkat penyerapan dan re-esterifikasi di jaringan lain. Kurangnya efek
glukagon pada kolam plasma bebas FFA dan gliserol, oleh karena itu
tidak mengesampingkan bahwa glukagon memiliki efek langsung
pada metabolisme lipid di adiposit dan hepatosit.Gambar 1).
GLUCAGON MERANGSANG BETA-
OKSIDASI HATI DAN
MENGHAMBAT LIPOGENESIS
Dalam hepatosit, kerja glukagon meningkatkan protein faktor
transkripsi cAMP responsive element binding (CREB), yang
menginduksi transkripsi carnitine acyl transferase 1 (CPT-1) (Longuet
dkk., 2008). CPT-1 memungkinkan katabolisme asam lemak rantai
panjang dengan mengubah asam lemak menjadi asil-karnitin, yang
diangkut ke mitokondria dan mengalami betaoksidasi.Kim et al., 2000;
Stephens et al., 2007). Selama beta-oksidasi asam lemak terdegradasi
menjadi asetat, yang akhirnya memasuki siklus asam sitrat.DiMarco
dan Hoppel, 1975). Selanjutnya, melalui fosforilasi yang bergantung
pada PKA, pensinyalan reseptor glukagon menonaktifkan asetil-KoA
karboksilase, enzim yang mengkatalisis pembentukan malonil-KoA.
Malonil-KoA adalah zat antara pertama dalam sintesis asam lemak
dan menghambat CPT-1 (yaitu, menghambat beta-oksidasi). Dengan
menghambat pembentukan malonil-KoA, glukagon mengalihkan FFA
ke beta-oksidasi daripada re-esterifikasi menjadi TG.Gambar 2).
Hepatosit periportal dan perivenous menerima konsentrasi substrat
dan oksigen yang berbeda dan sebagai konsekuensinya hepatosit
periportal terutama memediasi proses oksidatif, termasuk beta-
oksidasi, sedangkan hepatosit perivenous secara khusus memediasi
pengambilan glukosa dan lipogenesis.Jungermann, 1988; Guzman
dan Castro, 1989).
Dalam hepatosit, glukagon dapat menyebabkan keadaan
kehabisan energi (meningkatkan rasio AMP/ATP) yang cukup
untuk mengaktifkan kinase teraktivasi AMP (Berglund et al., 2009
), yang memfosforilasi asetil-KoA karboksilase (Peng et al., 2012)
dan p38 mitogenactivated protein kinase, menyebabkan aktivasi
transkripsi dari peroksisom proliferator-activated receptor-α
(PPARα) (Longuet dkk., 2008). PPARα merangsang transkripsi gen
yang terlibat dalam beta-oksidasi termasuk CPT-1, CPT-2, dan
asetil-CoA oksidase (Patsouris et al., 2006), dan transkripsi faktor
pertumbuhan fibroblas 21, yang diproduksi di hati sebagai
respons terhadap glukagon (Xu dkk., 2009; Cyphert et al., 2014).
Glukagon juga merangsang aktivitas faktor transkripsi forkhead
A2 (FoxA2), yang menginduksi transkripsi gen yang terlibat dalam
oksidasi beta, seperti CPT-1, asil-CoA dehidrogenase rantai
panjang sedang dan sangat panjang (Wolfrum dan Stoffel, 2006;
von Meyenn dkk., 2013). Setelah mengaktifkan reseptornya pada
hepatosit, insulin menekan sebagian besar jalur ini, dan oleh
karena itu status metabolik dalam hepatosit dapat ditentukan.
Perbatasan dalam Fisiologi | www.frontiersin.org
Metabolisme Glukagon dan Lipid
oleh rasio insulin-glukagon, bukan oleh konsentrasi hormon
sendiri (Parrilla et al., 1974). Insulin menghambat lipolisis di
adiposit dan dengan mengurangi jumlah substrat (FFA dan
gliserol) yang mencapai hati dapat mengurangi (Perry dkk.,
2015) glukoneogenesis hati.
Untuk menyelidiki efek fisiologis glukagon dalam metabolisme
lipid, beberapa penelitian mengandalkan knockout reseptor glukagon.
Gcgr-/-) tikus atau hewan yang diobati dengan GRA. Di hatiGcgr-/- tikus
ada peningkatan glikolisis dan penurunan glukoneogenesis dan
aktivitas siklus asam sitrat, yang menghasilkan penurunan oksidasi
asetil-KoA dan akumulasi asetil-KoA. Akumulasi asetil-KoA dalam
sitosol hepatosit menyebabkan peningkatan lipogenesis. Mendukung
ini, gen yang terlibat dalam lipogenesis, misalnya, ATP sitrat liase dan
sintase asam lemak, ditemukan diregulasi di hati Gcgr-/- tikus pada
tingkat mRNA dan protein (Longuet dkk., 2008; Yang dkk., 2011),
sementara tingkat CPT-1 dan -2, dan enzim lain yang diperlukan untuk
oksidasi beta, diturunkan regulasinya (Yang dkk., 2011). Beta-oksidasi
hati sangat penting untuk produksi glukosa dan keton karena
menyediakan substrat asetil-KoA dan pasokan energi asetat dan
mitokondria (ATP/NADH) yang dibutuhkan untuk glukoneogenesis.
Staehr et al., 2003). Profil ekspresi gen hepatik berubah secara nyata
sebagai respons terhadap puasa, dan perbedaan utama telah
dilaporkan dalam tingkat ekspresi gen yang terlibat dalam
metabolisme lipid antara keadaan makan dan puasa.Longuet dkk.,
2008; Zhang dkk., 2011). Setelah puasa berkepanjangan (16 jam), tikus
tipe liar mengalami peningkatan ekspresi gen hati yang terlibat dalam
betaoksidasi, seperti CPT-1, CPT-2, dan asil-CoA dehydrogenase, tetapi
ini tidak diamati padaGcgr-/- tikus, yang menunjukkan gangguan beta-
oksidasi baik dalam keadaan puasa dan makan (Longuet dkk., 2008)
dan Gcgr-/- tikus gagal mengubah keadaan energi hati sebagai
respons terhadap puasa (Berglund et al., 2009). Lebih-lebih lagi,Gcgr-/-
tikus menunjukkan peningkatan sekresi TG hati dan peningkatan
konsentrasi plasma TG dan FFA setelah periode puasa 16 jam, tetapi
tidak setelah 5 jam puasa (Longuet dkk., 2008). Yang lain (Gelling et
al., 2003) juga menemukan konsentrasi plasma TG dan FFA yang
serupa di Gcgr-/- dan tikus tipe liar setelah puasa jangka pendek;
mereka, bagaimanapun, menemukan peningkatan konsentrasi
plasma LDL dalamGcgr-/- tikus. Dengan demikian, glukagon
tampaknya mengatur metabolisme hati sebagai respons terhadap
puasa dengan merangsang proses produksi glukosa, termasuk beta-
oksidasi. Ketika ditantang dengan diet tinggi lemak (HFD) selama 8
minggu,Gcgr-/-
tikus tidak meningkatkan jumlah lemak inguinal dan epididimis, sedangkan
jumlah keduanya berlipat ganda pada tikus tipe liar (Longuet dkk., 2008).
Sejalan dengan ini, orang lain (Gelling et al., 2003) menunjukkan
penurunan massa jaringan adiposa putih dan peningkatan massa tubuh
tanpa lemak di Gcgr-/- dibandingkan dengan tikus wildtype, tanpa
perubahan berat badan, konsumsi makanan, atau pengeluaran energi dan
satu kelompok (Conarello et al., 2007) menemukan bahwa Gcgr-/- tikus
memiliki jumlah jaringan adiposa putih yang lebih rendah ketika diberi
makan HFD dan diet rendah lemak dibandingkan dengan tikus tipe liar,
dan dengan demikian tampaknya resisten terhadap obesitas yang
diinduksi diet. Ini bisa mencerminkan ketidakmampuanGcgr-/-
tikus untuk memobilisasi penyimpanan lipid hati; sebaliknya lipolisis
adiposit (oleh katekolamin) mempertahankan suplai energi ke jaringan lain
yang aktif secara metabolik.
4 April 2019 | Jilid 10 | Pasal 413
Galsgaard dkk. Metabolisme Glukagon dan Lipid

GAMBAR 2 | Efek sinyal reseptor glukagon pada metabolisme lipid hati. Glukagon mengaktifkan reseptor serumpunnya, reseptor tujuh transmembran yang digabungkan ke
protein Gs, menghasilkan aktivitas AC dan produksi cAMP. Peningkatan cAMP intraseluler mengaktifkan protein kinase A (PKA), yang memfosforilasi (dengan demikian
menonaktifkan) asetil-KoA karboksilase (ACC). Glukagon dengan demikian menghambat pembentukan malonil-KoA dande novo sintesis asam lemak. Ketika terbentuk, asam
lemak, setelah re-esterifikasi, disimpan sebagai trigliserida dan dilepaskan dari hepatosit dalam bentuk very low density lipoprotein (VLDL). Dengan demikian, glukagon
memimpin asam lemak bebas menuju beta-oksidasi dan menurunde novo sintesis asam lemak dan pelepasan VLDL. Akumulasi cAMP dalam hepatosit mengaktifkan protein
cAMP Responsible binding element (CREB), yang menginduksi transkripsi carnitine acyl transferase-1 (CPT-1), dan gen lain yang diperlukan untuk beta-oksidasi. CPT-1
mengkatalisis perlekatan karnitin ke asil-KoA lemak, membentuk asil-karnitin. Asil-karnitin melintasi membran mitokondria yang dimediasi melalui translocase karnitin-
asilkarnitin (CACT). Setelah berada di matriks mitokondria, karnitin asil transferase-2 (CPT-2) bertanggung jawab untuk mentransfer gugus asil dari asil-karnitin kembali ke
CoA. Karnitin meninggalkan matriks mitokondria melalui translokase karnitin-asilkarnitin. Selama beta-oksidasi, rantai asam lemak terdegradasi menjadi asetat. Asetat
bereaksi dengan KoA menghasilkan asetil-KoA, yang bereaksi dengan oksaloasetat untuk membentuk sitrat yang menghambat glikolisis melalui penghambatan piruvat
dehidrogenase dan fosfofruktokinase-1. Akhirnya, sitrat memasuki siklus asam sitrat (TCA). Dengan demikian, glukagon meningkatkan katabolisme asam lemak, menghambat
glikolisis, dan memicu siklus TCA. Dengan meningkatkan aktivitas AC glukagon meningkatkan rasio AMP/ATP yang cukup untuk mengaktifkan AMP-activated kinase (AMPK),
yang memfosforilasi ACC, yang mengarah ke aktivasi transkripsi peroksisom proliferator-activated receptor-α (PPARα). PPARα merangsang transkripsi gen yang terlibat dalam
beta-oksidasi termasuk CPT-1, CPT-2, dan asetil-CoA oksidase. Glukagon merangsang aktivitas FoxA2, yang menginduksi transkripsi gen seperti CPT-1, asil-CoA
dehidrogenase rantai sangat, dan sedang. Enzim dan jalur yang dihambat oleh glukagon ditunjukkan dengan warna merah,

IMPLIKASI SINYAL RESEPTOR (Sloop et al., 2004) dan tikus diabetes (db/db) (Liang dkk., 2004) diobati

GLUCAGON DALAM dengan glukagon antisense oligonukleotida telah meningkatkan

lemak hati. Data ini menunjukkan bahwa penghambatan sinyal
PENGEMBANGAN STEATOSIS
reseptor glukagon menghasilkan akumulasi lipid hati. Selain itu,Gcgr-/-
Administrasi GRA telah dikaitkan dengan peningkatan tikus mungkin rentan terhadap steatosis ketika
kandungan lemak hati (dinilai sebagai fraksi lemak hati yang ditantang dengan diet tinggi lemak (HFD) selama 8 minggu (longuet
diukur dengan pencitraan resonansi magnetik) dan dkk., 2008). Namun, sebuah penelitian yang melibatkan diet HFD serupa
peningkatan konsentrasi plasma LDL (Guzman dkk., 2017). selama 12 minggu dan tikus dengan jenis kelamin yang sama, modifikasi
Selanjutnya, subjek dengan defisiensi glukagon endogen gen, dan latar belakang (C57BL/6J), menunjukkan bahwaGcgr-/- tikus
(subjek pankreektomi) (Dresler dkk., 1991) dan tikus dilindungi dari steatosis (Conarello et al., 2007). Dari pemberitahuan,

Perbatasan dalam Fisiologi | www.frontiersin.org 5 April 2019 | Jilid 10 | Pasal 413

Galsgaard dkk.
Tikus C57BL/6J tidak secara konsisten mengembangkan steatosis
pada pemberian HFD (Charlton et al., 2011), dan ini mungkin
mempengaruhi hasil. Pada tikus, gangguan kerja glukagon juga
berhubungan dengan perkembangan steatosis hati (
Charbonneau et al., 2005a). Menariknya, pemberian HFD telah
dilaporkan menurunkan ekspresi reseptor glukagon pada
membran plasma hepatosit tikus.Charbonneau et al., 2005b, 2007
). Data ini menunjukkan bahwa akumulasi lipid hati dapat
menyebabkan gangguan sinyal reseptor glukagon, dan bahwa ini
(seperti yang ditunjukkan menggunakan GRA) dapat
berkontribusi dan mempercepat akumulasi lipid hati.
Pemberian akut 30 μg / kg glukagon menurunkan konsentrasi
plasma FFA dan TG dan mengurangi konten dan sekresi TG hati pada
tikus (Longuet dkk., 2008). Hiperglukagonemia kronis (suntikan 10μg
glukagon setiap 8 jam selama 21 hari) memiliki efek hipolipidemik
pada tikus, terbukti dengan penurunan masing-masing 70 dan 38%
konsentrasi plasma TG dan fosfolipid (Guettet et al., 1988). Konsisten
dengan ini, glukagon menghambat sintesis dan sekresi TG dalam
hepatosit yang dikultur (Longuet dkk., 2008), dalam hati tikus perfusi (
Penhos dkk., 1966; Heimberg dkk., 1969), dan menurunkan sintesis
VLDL hati pada tikus (Eaton, 1973). Pada manusia, hiperglukagonemia
(56± 20 pM), selama klem pankreas, penurunan pergantian partikel
lipoprotein hepatik (Xiao dkk., 2011), dan pemberian glukagon
meningkatkan oksidasi beta hati pada manusia (Prip-Buus et al., 1990
). Pada tikus obesitas yang diinduksi diet (DIO), pengobatan sekali
seminggu dengan ko-agonis reseptor 70 nmol/kg glukagon/GLP-1
mengakibatkan hilangnya massa lemak, yang dalam penelitian yang
sama juga ditemukan, meskipun kurang menonjol pada GLP -1 tikus
knockout reseptor, dan meningkatkan metabolisme lipid hati dan
steatosis dalam waktu 4 minggu (Hari dkk., 2009). Ko-agonis
glukagon / GLP-1 lainnya (1,9μmol/kg setiap hari selama 14 hari)
menurunkan konsentrasi asetil-KoA dan malonil-KoA dan
meningkatkan mRNA CPT-1 di hati tikus DIO, sedangkan agonis
reseptor GLP-1 selektif tidak berpengaruh (Pocai et al., 2009). Kedua
agonis ganda ini mengurangi steatosis hati, meningkatkan aktivitas
HSL dalam adiposit, dan meningkatkan dislipidemia pada tikus DIO (
Hari dkk., 2009; Pocai et al., 2009). Mendukung data ini, ko-agonis
reseptor glukagon/GLP-1 lainnya telah dilaporkan menurunkan
konsentrasi plasma TG dan kolesterol.Clemmensen et al., 2014),
menurunkan kadar lemak hati (Henderson dkk., 2016), dan
mengurangi massa adiposa pada model tikus T2D dan obesitas (Evers
et al., 2017; Zhou dkk., 2017). Yang penting, pemberian akut dari 25
nmol/kg glukagon/GLP-1 co-agonist menurunkan konsentrasi plasma
TG, kolesterol, dan LDL pada tikus DIO dalam waktu 1 jam, sedangkan
pemberian liraglutide (agonis reseptor GLP-1 murni) tidak
berpengaruh.More dkk., 2017). Selain itu, sintesis hati dari VLDL dan
palmitat, dan esterifikasi asam lemak menurun, sementara oksidasi
beta dan ekspresi reseptor LDL meningkat pada pemberian co-agonis,
tetapi tidak liraglutide.More dkk., 2017). Oleh karena itu, efek
penghambatan pada lipogenesis hati dan efek stimulasi pada
betaoksidasi tampaknya dimediasi oleh pensinyalan reseptor
glukagon. Beberapa studi klinis saat ini sedang menyelidiki potensi
pengobatan obesitas dan T2D menggunakan co-agonis glukagon/
GLP-1 (Capozzi dkk., 2018).
Perbatasan dalam Fisiologi | www.frontiersin.org
Metabolisme Glukagon dan Lipid
PERATURAN GLUCAGON
Sekresi OLEH LIPID
FFA dalam keadaan tertentu merupakan sekretagog insulin (Boden
dan Carnell, 2003) tetapi kemampuannya untuk merangsang sekresi
glukagon masih diperdebatkan (Gerich et al., 1974; Bollheimer et al.,
2004; Gromada dkk., 2007). Beberapa studi klinis menemukan
penekanan sekresi glukagon pada peningkatan konsentrasi FFA (
Madison et al., 1968; Edwards dan Taylor, 1970; Luyckx dan Lefebvre,
1970; Gerich et al., 1974) sedangkan sel alfa yang terisolasi
ditunjukkan untuk mengeluarkan glukagon sebagai respons terhadap
stimulasi FFA (Kotor dan Mialhe, 1986; Collins et al., 2008). Di pulau
pankreas tikus yang terisolasi, palmitat merangsang sekresi glukagon
(Gremlich dkk., 1997; Dumonteil et al., 2000). Yang lain menemukan
palmitat untuk merangsang sekresi glukagon dengan cara yang
bergantung pada glukosa menggunakan pulau pankreas yang
terisolasi; meningkat pada konsentrasi glukosa 2,8, 5,6, dan 10 mM (
Olofsson et al., 2004) tetapi tidak pada 16,7 mM (Bollheimer et al.,
2004). Asam lemak rantai sedang dan panjang (>C5) telah dilaporkan
merangsang sekresi glukagon melalui aktivasi reseptor FFA G
proteincoupled receptor 40 (GPR40) (Wang dkk., 2011; Kristinsson et
al., 2017) dan GPR119 (Hansen dkk., 2012; Li dkk., 2018), keduanya
terdapat di pulau pankreas (Briscoe et al., 2003). FFA juga dapat
berfungsi sebagai substrat metabolik dan merangsang sekresi sel alfa
melalui oksidasi beta.Kristinsson et al., 2017; Briant et al., 2018). FFA
menurunkan sekresi somatostatin (Gromada dkk., 2001), dan dapat
menurunkan penghambatan tonik somatostatin pada sel alfa (
Gromada dkk., 2007; Müller dkk., 2017). Sebuah studi klinis yang
menyelidiki efek konsumsi lipid pada sekresi hormon, tidak
menemukan perubahan dalam sekresi glukagon setelah pemberian
emulsi lipid secara intravena atau oral (3 ml/kg) (Lindgren et al., 2011),
konsentrasi plasma glukagon juga tidak berubah pada infus lipid 300
menit yang meningkatkan konsentrasi plasma FFA dari 0,4 menjadi
0,8 mM (Staehr et al., 2003). Tidak ada perbedaan dalam sekresi
glukagon yang diamati antara subjek yang mengonsumsi HFD atau
diet rendah lemak selama 2 minggu (Raben dkk., 2001). Berbeda
dengan ini, konsumsi asam lemak rantai panjang (minyak zaitun dan
asam lemak C8) menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma
glukagon 40 menit setelahnya, sedangkan tidak ada peningkatan
yang diamati setelah konsumsi asam lemak rantai pendek (C4).
Konsentrasi insulinotropic polypeptide (GIP) dependen juga
meningkat pada konsumsi asam lemak rantai panjang dan ini
mungkin menyebabkan peningkatan sekresi glukagon.Mandoe dkk.,
2015). Studi lain mengamati bahwa makanan yang kaya akan asam
lemak tak jenuh tunggal menghasilkan respons glukagon yang lebih
besar jika dibandingkan dengan makanan kontrol.Sloth dkk., 2009).
Lainnya juga mengamati peningkatan konsentrasi glukagon pada
makanan yang diperkaya lemak (Radulescu et al., 2010; Niederwanger
et al., 2014). Respon glukagon yang diamati pada infus intraduodenal
90 menit asam linoleat, oleat, dan palmitat secara signifikan lebih
rendah daripada yang diamati pada infus protein (Ryan dkk., 2013).
Studi tentang kemampuan FFA untuk merangsang sekresi glukagon
sangat kompleks, karena FFA ditemukan dalam berbagai bentuk dan
efek stimulasinya dapat bervariasi.Radulescu et al., 2010) [seperti
halnya sekresi inkretin (Feltrin et al., 2004; Thomsen et al., 1999)].
Selanjutnya,
6 April 2019 | Jilid 10 | Pasal 413
Galsgaard dkk.
peningkatan konsentrasi glukagon yang dilaporkan dalam beberapa
penelitian mungkin hasil dari produk proglukagon lain (misalnya,
glicentin atau oxyntomodulin), karena pengukuran konsentrasi
glukagon plasma telah dirusak dengan masalah mengenai sensitivitas
dan spesifisitas.Wewer Albrechtsen dkk., 2016), dan penelitian lebih
lanjut yang menyelidiki regulasi sekresi glukagon oleh FFA diperlukan.
KESIMPULAN
Glukagon mungkin, selain dari tindakan fisiologisnya pada metabolisme
glukosa dan asam amino, juga penting untuk metabolisme lipid melalui
efek pada oksidasi beta hati dan lipogenesis, dan berpotensi meningkatkan
lipolisis di adiposit. Peran langsung glukagon pada adiposit mungkin
penting pada hewan pengerat, karena glukagon merangsang lipolisis.
Vaughan dan Steinberg, 1963; Rodbell dan Jones, 1966; Prigge dan Grande,
1971; Manganiello dan Vaughan, 1972; Lefebvre et al., 1973; Livingston et
al., 1974), sedangkan pada manusia lipolisis glukagon yang bergantung
pada adiposit lebih kompleks. Pada hewan pengerat dan manusia,
glukagon adalah pengatur yang kuat dari metabolisme lipid hati (Hari dkk.,
2009; Xiao dkk., 2011) seperti yang disorot dalam studi menggunakan GRA
(Guzman dkk., 2017). Penggunaan klinis GRA selanjutnya ditantang oleh
peran glukagon dalam metabolisme asam amino, dan memblokir reseptor
glukagon menghasilkan hiperaminoasidemia dan akhirnya hiperplasia sel
alfa.Holst dkk., 2017b). Pengobatan diabetes menggunakan GRA saat ini
mungkin tidak
REFERENSI
Adriaenssens, AE, Svendsen, B., Lam, OLEH, Yeo, GS, Holst, JJ,
Reimann, F., dkk. (2016). Profil transkriptomik populasi sel alfa, beta, dan
delta pankreas mengidentifikasi sel delta sebagai target utama ghrelin
di pulau tikus.diabetes 59, 2156–2165. doi: 10.1007/s00125-016- 4033-1
Ahren, B. (2015). Glukagon-terobosan awal dan penemuan terbaru.Peptida
67, 74-81. doi: 10.1016/j.peptides.2015.03.011
Anthonsen, MW, Ronnstrand, L., Wernstedt, C., Degerman, E., dan Holm, C.
(1998). Identifikasi situs fosforilasi baru dalam lipase sensitif-hormon
yang difosforilasi sebagai respons terhadap isoproterenol dan
mengatur sifat aktivasi in vitro.J.Biol. Kimia273, 215–221. doi: 10.1074/
jbc.273. 1.215
Aromataris, EC, Roberts, ML, Barritt, GJ, dan Rychkov, GY (2006). Glukagon
mengaktifkan saluran Ca2+ dan Cl− di hepatosit tikus. J. Fisiol. 573(Pt 3), 611–
625. doi: 10.1113/jphysiol.2006.109819
Baron, AD, Schaeffer, L., Shragg, P., dan Kolterman, OG (1987). Peran
hiperglukagonemia dalam mempertahankan tingkat peningkatan output glukosa
hepatik pada penderita diabetes tipe II. Diabetes 36, 274–283. doi: 10.2337/diab.36.
3.274
Berglund, ED, Lee-Young, RS, Lustig, DG, Lynes, SE, Donahue, EP,
Camacho, RC, dkk. (2009). Keadaan energi hati diatur oleh pensinyalan reseptor
glukagon pada tikus.J.klin. Menginvestasikan.119, 2412–2422. doi: 10.1172/ JCI38650
Bobe, G., Ametaj, BN, Muda, JW, dan Beitz, DC (2003). Efek eksogen
glukagon pada lipid dalam lipoprotein dan hati sapi perah menyusui. J. Ilmu Susu.
86, 2895–2903. doi: 10.3168/jds.S0022-0302(03)73886-7
Boden, G., dan Carnell, LH (2003). Efek nutrisi lemak pada karbohidrat
metabolisme. Praktik Terbaik. Res. klinik Endokrinol. Meta17, 399–410.
Bollheimer, LC, Landauer, HC, Troll, S., Schweimer, J., Wrede, CE,
Scholmerich, J., dkk. (2004). Stimulasi efek jangka pendek dari asam lemak bebas
Perbatasan dalam Fisiologi | www.frontiersin.org
Metabolisme Glukagon dan Lipid
layak, namun, orang dapat berspekulasi bahwa antagonisme yang
ditargetkan dari pensinyalan glukagon dapat menghindari efek
samping yang tidak beralasan ini. Saat ini agonis reseptor glukagon,
dikombinasikan dengan agonis reseptor GLP-1 dan GIP, diselidiki
sebagai agen terapeutik yang mungkin (Gu et al., 2011; Sadry dan
Drucker, 2013; Sanchez-Garrido dkk., 2017; Capozzi dkk., 2018). Dalam
studi praklinis, agen ini meningkatkan steatosis dan dislipidemia,
mungkin sebagai konsekuensi dari regulasi metabolisme lipid hati
oleh agonis glukagon.Hari dkk., 2009).
Secara bersama-sama, glukagon tampaknya memainkan
peran fisiologis penting dalam regulasi akut metabolisme lipid
tetapi studi lebih lanjut jelas terutama pada manusia diperlukan.
KONTRIBUSI PENULIS
Semua penulis menulis dan menyetujui edisi akhir naskah.
PENDANAAN
Semua sumber pendanaan telah diajukan. Program Tandem NNF
(31526), dukungan Proyek NNF dalam Endokrinologi dan
Metabolisme – Wilayah Nordik (34250), dan Hibah Penyelidik
Berkembang yang Unggul – Endokrinologi dan Metabolisme
(NNF19OC0055001).
pada sekresi glukagon pada konsentrasi glukosa rendah hingga normal. Metabolisme 53,
1443–1448. doi: 10.1016/j.metabol.2004.06.011
Briant, LJB, Dodd, MS, Chibalina, MV, Rorsman, NJG, Johnson, PRV,
Carmeliet, P., dkk. (2018). Oksidasi asam lemak rantai panjang yang bergantung pada CPT1a
berkontribusi untuk mempertahankan sekresi glukagon dari pulau pankreas.Perwakilan Sel.
23, 3300–3311. doi: 10.1016/j.celrep.2018.05.035
Briscoe, CP, Tadayyon, M., Andrews, JL, Benson, WG, Chambers, JK, Eilert,
MM, dkk. (2003). Reseptor berpasangan protein G yatim GPR40 diaktifkan oleh asam
lemak rantai menengah dan panjang.J.Biol. Kimia278, 11303-11311. doi: 10.1074/
jbc.M211495200
Capozzi, ME, DiMarchi, RD, Tschop, MH, Finan, B., and Campbell, JE
(2018). Menargetkan sistem incretin/glukagon dengan triagonis untuk mengobati diabetes.
Endokr. Putaran.39, 719–738. doi: 10.1210/er.2018-00117
Carlson, MG, Snead, WL, dan Campbell, PJ (1993). Pengaturan lemak bebas
metabolisme asam oleh glukagon. J.klin. Endokrinol. Meta77, 11–15. Carranza,
MC, Simon, MA, Torres, A., Romero, B., dan Calle, C. (1993).
Identifikasi reseptor glukagon dalam adiposit manusia dari liposarcoma.
J. Endokrinol. Menginvestasikan.16, 439–442. doi: 10.1007/BF03348878
Charbonneau, A., Couturier, K., Gauthier, MS, dan Lavoie, JM (2005a).
Bukti resistensi glukagon hati terkait dengan steatosis hati: efek
pembalikan pelatihan. Int. J.Olahraga Med.26, 432–441.
Charbonneau, A., Melancon, A., Lavoie, C., dan Lavoie, JM (2005b). Perubahan
dalam kepadatan reseptor glukagon hati dan kandungan protein Gsalpha dan
Gialpha2 dengan steatosis hati yang diinduksi diet: efek dari olahraga akut. Saya. J.
Fisiol. Endokrinol. Meta289, E8–E14.
Charbonneau, A., Unson, CG, dan Lavoie, JM (2007). Diinduksi diet tinggi lemak
steatosis hati mengurangi konten reseptor glukagon di hepatosit tikus: interaksi
potensial dengan olahraga akut. J. Fisiol. 579(Pt 1), 255–267. doi: 10.1113/
jphysiol.2006.121954
Charlton, M., Krishnan, A., Viker, K., Sanderson, S., Cazanave, S., McConico, A.,
dkk. (2011). Tikus diet makanan cepat saji: model hewan kecil baru dari NASH
dengan balon, fibrosis progresif, dan kesetiaan fisiologis yang tinggi pada manusia
7 April 2019 | Jilid 10 | Pasal 413
Galsgaard dkk.
kondisi. Saya. J. Fisiol. gastrointestinal. Fisiol Hati.301, G825–G834. doi:
10.1152/ajpgi.00145.2011
Clemmensen, C., Chabenne, J., Finan, B., Sullivan, L., Fischer, K., Kuchler, D.,
dkk. (2014). Koagonisme GLP-1/glukagon mengembalikan responsivitas leptin pada tikus
gemuk yang dipelihara secara kronis dengan diet obesogenik.Diabetes 63, 1422–1427. doi:
10.2337/db13-1609
Collins, SC, Salehi, A., Eliasson, L., Olofsson, CS, dan Rorsman, P. (2008).
Paparan jangka panjang pulau pankreas tikus terhadap oleat atau palmitat menghasilkan
penurunan somatostatin yang diinduksi glukosa dan sekresi glukagon yang berlebihan.
diabetes 51, 1689–1693. doi: 10.1007/s00125-008-1082-0
Conarello, SL, Jiang, G., Mu, J., Li, Z., Woods, J., Zycband, E., dkk. (2007).
Tikus knockout reseptor glukagon resisten terhadap obesitas yang diinduksi diet
dan kehilangan sel beta yang dimediasi streptozotocin dan hiperglikemia. diabetes
50, 142–150. doi: 10.1007/s00125-006-0481-3
Cyphert, HA, Alonge, KM, Ippagunta, SM, dan Hillgartner, FB (2014).
Glukagon merangsang sekresi FGF21 hati melalui mekanisme
pascatranskripsi yang bergantung pada PKA dan EPAC. PLoS Satu 9:e94996.
doi: 10.1371/ journal.pone.0094996
Day, JW, Ottaway, N., Patterson, JT, Gelfanov, V., Smiley, D., Gidda, J., dkk.
(2009). Glukagon baru dan co-agonis GLP-1 menghilangkan obesitas pada hewan pengerat.
Nat. Kimia Biol.5, 749–757. doi: 10.1038/nchembio.209
Dekan, ED, Li, M., Prasad, N., Wisniewski, SN, Von Deylen, A., Spaeth, J.,
dkk. (2017). Pensinyalan glukagon yang terputus mengungkapkan aksis sel alfa hati
dan peran l-glutamin dalam proliferasi sel alfa.Metab Sel. 25, 1362–1373.e5. doi:
10.1016/j.cmet.2017.05.011
DiMarco, JP, dan Hoppel, C. (1975). Fungsi mitokondria hati dalam ketogenik
negara bagian. Diabetes, kelaparan, dan setelah pemberian hormon pertumbuhan.J.klin.
Menginvestasikan.55, 1237–1244. doi: 10.1172/JCI108042
Dresler, CM, Fortner, JG, McDermott, K., dan Bajorunas, DR (1991).
Konsekuensi metabolik dari pankreatektomi total (regional). Ann. Surg.214,
131-140. doi: 10.1097/00000658-199108000-00007
Dumonteil, E., Magnan, C., Ritz-Laser, B., Ktorza, A., Meda, P., dan Philippe, J.
(2000). Glukosa mengatur proinsulin dan prosomatostatin tetapi tidak mengatur kadar
asam ribonukleat pembawa pesan proglukagon di pulau pankreas tikus.Endokrinologi 141,
174–180. doi: 10.1210/endo.141.1.7230
Eaton, RP (1973). Aksi hipolipemik glukagon dalam eksperimen endogen
lipemia pada tikus. J. Lipid Res. 14, 312–318.
Edwards, JC, dan Taylor, KW (1970). Asam lemak dan pelepasan glukagon
dari pulau-pulau kecil Langerhans yang diisolasi dari kelinci percobaan yang diinkubasi secara in
vitro. Biokim. Biofis. Akta215, 310–315. doi: 10.1016/0304-4165(70)90029-2
Egan, JJ, Greenberg, AS, Chang, MK, Wek, SA, Moos, MC Jr., and
London, C. (1992). Mekanisme lipolisis yang distimulasi hormon dalam adiposit:
translokasi lipase sensitif-hormon ke tetesan penyimpanan lipid.Prok. Natal akad.
Sci. Amerika Serikat89, 8537–8541. doi: 10.1073/pnas.89.18.8537
Evers, A., Haack, T., Lorenz, M., Bossart, M., Elvert, R., Henkel, B., et al. (2017).
Desain agonis reseptor glukagon seperti peptida 1 (GLP-1)/glukagon ganda berbasis
exendin baru. J. Med. Kimia60, 4293–4303. doi: 10.1021/acs.jmedchem. 7b00174
Faerch, K., Vistisen, D., Pacini, G., Torekov, SS, Johansen, NB, Witte, DR, dkk.
(2016). Resistensi insulin disertai dengan peningkatan glukagon puasa dan supresi
glukagon tertunda pada individu dengan regulasi glukosa normal dan terganggu.
Diabetes 65, 3473–3481. doi: 10.2337/db16-0240
Feltrin, KL, Little, TJ, Meyer, JH, Horowitz, M., Smout, AJ, Wishart, J., dkk.
(2004). Efek asam lemak intraduodenal pada nafsu makan, motilitas
antropyloroduodenal, dan CCK plasma dan GLP-1 pada manusia bervariasi menurut
panjang rantainya. Saya. J. Fisiol. Regulasi terpadu Komp. Fisiol.287, R524–R533. doi:
10.1152/ ajpregu.00039.2004
Galsgaard, KD, Winther-Srensen, M., rskov, C., Kissow, H., Poulsen, SS,
dan Vilstrup, H. (2017). Gangguan sinyal reseptor glukagon menyebabkan
hyperaminoacidemia mengekspos kemungkinan hati - sumbu sel alfa.Saya. J.
Fisiol. Endokrinol. Meta314, E93–E103. doi: 10.1152/ajpendo.00198.2017
Garton, AJ, Campbell, DG, Cohen, P., dan Yeaman, SJ (1988). Utama
struktur situs pada lipase sensitif hormon sapi yang difosforilasi oleh protein kinase
yang bergantung pada AMP siklik. FEBS Lett. 229, 68–72. doi: 10.1016/
0014-5793(88)80799-3
Gelling, RW, Du, XQ, Dichmann, DS, Romer, J., Huang, H., Cui, L., dkk.
(2003). Menurunkan glukosa darah, hiperglukagonemia, dan sel alfa pankreas
Perbatasan dalam Fisiologi | www.frontiersin.org
Metabolisme Glukagon dan Lipid
hiperplasia pada tikus knockout reseptor glukagon. Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat
100, 1438–1443. doi: 10.1073/pnas.0237106100
Gerich, JE, Langlois, M., Schneider, V., Karam, JH, dan Noacco, C. (1974).
Efek pergantian kadar asam lemak bebas plasma pada sekresi glukagon pankreas
pada manusia. J.klin. Menginvestasikan.53, 1284–1289. doi: 10.1172/JCI107675
Gerich, JE, Lorenzi, M., Bier, DM, Tsalikian, E., Schneider, V., Karam, JH,
dkk. (1976). Pengaruh kadar fisiologis glukagon dan hormon pertumbuhan
pada metabolisme karbohidrat dan lipid manusia. Studi yang melibatkan
pemberian hormon eksogen selama penekanan sekresi hormon endogen
dengan somatostatin.J.klin. Menginvestasikan.57, 875–884. doi: 10.1172/JCI10
8364
Goldfine, ID, Cerasi, E., dan Luft, R. (1972). Stimulasi glukagon insulin
rilis pada manusia: penghambatan selama hipoglikemia. J.klin. Endokrinol. Meta35,
312–315. doi: 10.1210/jcem-35-2-312
Granneman, JG, Moore, HP, Krishnamoorthy, R., dan Rathod, M. (2009).
Perilipin mengontrol lipolisis dengan mengatur interaksi AB-hidrolase yang
mengandung 5 (Abhd5) dan adiposa trigliserida lipase (Atgl). J.Biol. Kimia284,
34538–34544. doi: 10.1074/jbc.M109.068478
Gravholt, CH, Moller, N., Jensen, MD, Christiansen, JS, dan Schmitz, O.
(2001). Tingkat fisiologis glukagon tidak mempengaruhi lipolisis di jaringan adiposa
perut seperti yang dinilai oleh mikrodialisis.J.klin. Endokrinol. Meta86, 2085–2089.
doi: 10.1210/jc.86.5.2085
Greenberg, AS, Egan, JJ, Wek, SA, Garty, NB, Blanchette-Mackie, EJ, dan
London, C. (1991). Perilipin, fosfoprotein spesifik adiposit yang diatur secara
hormonal utama yang terkait dengan perifer tetesan penyimpanan lipid.J.Biol. Kimia
266, 11341-11346.
Gremlich, S., Bonny, C., Waeber, G., dan Thorens, B. (1997). Asam lemak berkurang
Ekspresi IDX-1 di pulau pankreas tikus dan mengurangi kadar GLUT2, glukokinase,
insulin, dan somatostatin. J.Biol. Kimia272, 30261–30269. doi: 10.1074/
jbc.272.48.30261
Gromada, J., Franklin, I., dan Wollheim, CB (2007). Sel alfa endokrin
pankreas: 35 tahun penelitian tetapi teka-teki tetap ada. Endokr. Putaran.28, 84-116.
doi: 10.1210/er.2006-0007
Gromada, J., Hoy, M., Buschard, K., Salehi, A., dan Rorsman, P. (2001).
Somatostatin menghambat eksositosis pada sel alfa pankreas tikus dengan mengaktifkan
kalsineurin yang bergantung pada G(i2) dan menghilangkan granula sekretori.
J. Fisiol. 535(Pt 2), 519–532.
Kotor, R., dan Mialhe, P. (1986). Asam lemak bebas dan fungsi pankreas di
bebek. Akta Endokrinol. 112, 100-104. doi: 10.1530/akta.0.1120100
Gu, W., Lloyd, DJ, Chinookswong, N., Komorowski, R., Sivits, G. Jr., Graham, M.,
dkk. (2011). Penargetan farmakologis glukagon dan reseptor peptida 1 seperti glukagon
memiliki efek berbeda pada keadaan energi dan homeostasis glukosa pada tikus obesitas
yang diinduksi diet.J. Farmasi. Eks. Ada.338, 70–81. doi: 10.1124/jpet.111. 179986
Guettet, C., Mathe, D., Riottot, M., dan Lutton, C. (1988). Efek kronis
pemberian glukagon pada metabolisme kolesterol dan asam empedu. Biokim.
Biofis. Akta963, 215–223. doi: 10.1016/0005-2760(88)90283-4
Guzman, CB, Zhang, XM, Liu, R., Regev, A., Shankar, S., Garhyan, P., dkk.
(2017). Pengobatan dengan LY2409021, antagonis reseptor glukagon, meningkatkan lemak
hati pada pasien dengan diabetes tipe 2.Diabetes Obes. Meta19, 1521–1528. doi: 10.1111/
dom.12958
Guzman, M., dan Castro, J. (1989). Zonasi metabolisme asam lemak di hati tikus.
Biokimia. J.264, 107-113. doi: 10.1042/bj2640107
Hansen, HS, Rosenkilde, MM, Holst, JJ, dan Schwartz, TW (2012). GPR119
sebagai sensor lemak. Tren Pharmacol. Sci.33, 374–381. doi: 10.1016/j.tips.2012.
03.014
Hansen, LH, Abrahamsen, N., dan Nishimura, E. (1995). Reseptor glukagon
distribusi mRNA pada jaringan tikus. Peptida 16, 1163-1166. doi: 10.1016/0196-
9781(95)00078-X
Heckemeyer, CM, Barker, J., Duckworth, WC, dan Solomon, SS (1983).
Studi tentang efek biologis dan degradasi glukagon pada sel adiposa terisolasi yang
diisolasi pada tikus. Endokrinologi 113, 270–276. doi: 10.1210/endo-113-1-270
Heimberg, M., Weinstein, I., dan Kohout, M. (1969). Efek glukagon,
dibutyryl cyclic adenosine 3',5'-monophosphate, dan konsentrasi asam lemak
bebas pada metabolisme lipid hati. J.Biol. Kimia244, 5131–5139. Henderson,
SJ, Konkar, A., Hornigold, DC, Trevaskis, JL, Jackson, R., Fritsch
Fredin, M., dkk. (2016). Efek anti-obesitas dan metabolisme yang kuat dari dual
8 April 2019 | Jilid 10 | Pasal 413
Galsgaard dkk.
GLP-1/glukagon reseptor peptide agonis pada hewan pengerat dan primata non-manusia.
Diabetes Obes. Meta18, 1176-1190. doi: 10.1111/dom.12735
Hjorth, SA, Adelhorst, K., Pedersen, BB, Kirk, O., dan Schwartz, TW
(1994). Glukagon dan peptida seperti glukagon 1: pengenalan reseptor selektif
melalui epitop peptida yang berbeda.J.Biol. Kimia269, 30121–30124.
Holst, JJ, Holland, W., Gromada, J., Lee, Y., Unger, RH, Yan, H., dkk.
(2017a). Insulin dan glukagon: mitra seumur hidup.Endokrinologi 158, 696–701. doi:
10.1210/en.2016-1748
Holst, JJ, Wewer Albrechtsen, NJ, Pedersen, J., dan Knop, FK (2017b).
Glukagon dan asam amino dihubungkan dalam siklus umpan balik timbal balik:
sumbu sel hati. Diabetes 66, 235–240. doi: 10.2337/db16-0994
Honnor, RC, Dhillon, GS, dan Londos, C. (1985). protein yang bergantung pada cAMP
kinase dan lipolisis pada adiposit tikus. II. Definisi hubungan kondisi mapan
dengan modulator lipolitik dan antilipolitik.J.Biol. Kimia260, 15130-15138.
Iwanij, V., dan Vincent, AC (1990). Karakterisasi reseptor glukagon
dan domain fungsionalnya menggunakan antibodi monoklonal. J.Biol. Kimia265,
21302–21308.
Jelinek, LJ, Lok, S., Rosenberg, GB, Smith, RA, Grant, FJ, Biggs, S.,
dkk. (1993). Kloning ekspresi dan sifat pensinyalan reseptor glukagon
tikus.Sains 259, 1614–1616. doi: 10.1126/science.8384375
Jensen, MD, Heiling, VJ, dan Miles, JM (1991). Efek glukagon pada
metabolisme asam lemak bebas pada manusia. J.klin. Endokrinol. Meta72, 308–315.
doi: 10.1210/jcem-72-2-308
Jiang, G., dan Zhang, BB (2003). Glukagon dan regulasi metabolisme glukosa.
Saya. J. Fisiol. Endokrinol. Meta284, E671–E678. doi: 10.1152/ajpendo.00492.
2002
Jungermann, K. (1988). Zonasi metabolik parenkim hati.mani. Hati Dis.
8, 329–341. doi: 10.1055/s-2008-1040554
Kazda, CM, Ding, Y., Kelly, RP, Garhyan, P., Shi, C., Lim, CN, dkk. (2016).
Evaluasi kemanjuran dan keamanan antagonis reseptor glukagon LY2409021 pada
pasien dengan diabetes tipe 2: studi fase 2 12 dan 24 minggu. Perawatan Diabetes
39, 1241–1249. doi: 10.2337/dc15-1643
Kazierad, DJ, Bergman, A., Tan, B., Erion, DM, Somayaji, V., Lee, DS, dkk.
(2016). Efek beberapa dosis menaik dari antagonis reseptor glukagon
PF-06291874 pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2.Diabetes Obes.
Meta18, 795–802. doi: 10.1111/dom.12672
Kazierad, DJ, Chidsey, K., Somayaji, VR, Bergman, AJ, dan Calle, RA (2018).
Khasiat dan keamanan antagonis reseptor glukagon PF-06291874: 12
minggu, acak, studi dosis-respons pada pasien dengan diabetes mellitus tipe
2 pada terapi latar belakang metformin. Diabetes Obes. Meta20, 2608–2616.
doi: 10.1111/dom.13440
Kim, J., Okamoto, H., Huang, Z., Anguiano, G., Chen, S., Liu, Q., dkk. (2017).
Transporter asam amino Slc38a5 mengontrol hiperplasia sel alfa pankreas yang
diinduksi reseptor glukagon pada tikus. Metab Sel. 25, 1348-1361.e8. doi: 10.1016/
j.cmet.2017.05.006
Kim, JY, Hickner, RC, Cortright, RL, Dohm, GL, dan Houmard, JA (2000).
Oksidasi lipid berkurang pada otot rangka manusia yang gemuk. Saya. J. Fisiol.
Endokrinol. Meta279, E1039–E1044. doi: 10.1152/ajpendo.2000.279.5.E1039
Kristinsson, H., Sargsyan, E., Manell, H., Smith, DM, Gopel, SO, dan
Bergsten, P. (2017). Hipersekresi basal glukagon dan insulin dari pulau manusia
yang terpapar palmitat bergantung pada FFAR1 tetapi tidak menurunkan sekresi
somatostatin.Sci. Reputasi.7:4657. doi: 10.1038/s41598-017-04730-5 Lass, A.,
Zimmermann, R., Haemmerle, G., Riederer, M., Schoiswohl, G.,
Schweiger, M., dkk. (2006). Lipolisis simpanan lemak seluler yang dimediasi
trigliserida lipase adiposa diaktifkan oleh CGI-58 dan rusak pada sindrom
Chanarin-Dorfman.Metab Sel. 3, 309–319. doi: 10.1016/j.cmet.2006.03.005
Lefebvre, P., Luyckx, A., dan Bacq, ZM (1973). Efek denervasi pada
metabolisme dan respon terhadap glukagon jaringan adiposa putih tikus. Hormat.
Meta Res.5, 245–250. doi: 10.1055/s-0028-1093959
Lefebvre, PJ, dan Luyckx, AS (1969). Efek insulin pada glukagon ditingkatkan
lipolisis secara in vitro. diabetes 5, 195-197. doi: 10.1007/BF01213680
Li, NX, Brown, S., Kowalski, T., Wu, M., Yang, L., Dai, G., dkk. (2018). GPR119
agonis meningkatkan sekresi glukagon selama hipoglikemia yang diinduksi insulin.
Diabetes 67, 1401–1413. doi: 10.2337/db18-0031
Liang, Y., Osborne, MC, Monia, BP, Bhanot, S., Gaarde, WA, Reed, C.,
dkk. (2004). Pengurangan ekspresi reseptor glukagon oleh oligonukleotida
antisense memperbaiki sindrom diabetes pada tikus db / db.Diabetes 53,
410–417. doi: 10.2337/diabetes.53.2.410
Perbatasan dalam Fisiologi | www.frontiersin.org
Metabolisme Glukagon dan Lipid
Liljenquist, JE, Bomboy, JD, Lewis, SB, Sinclair-Smith, BC, Kempa, PW, Lacy,
WW, dkk. (1974). Efek glukagon pada lipolisis dan ketogenesis pada pria
normal dan diabetes.J.klin. Menginvestasikan.53, 190-197. doi: 10.1172/
JCI107537 Lindgren, O., Carr, RD, Deacon, CF, Holst, JJ, Pacini, G., Mari, A., dkk.
(2011). Hormon inkretin dan respons insulin terhadap pemberian lipid oral
versus intravena pada manusia.J.klin. Endokrinol. Meta96, 2519–2524. doi:
10.1210/jc.2011-0266
Livingston, JN, Cuatrecasas, P., dan Lockwood, DH (1974). Studi glukagon
resistensi pada adiposit tikus besar: pengikatan glukagon berlabel 125I dan
kapasitas lipolitik. J. Lipid Res. 15, 26-32.
Longuet, C., Sinclair, EM, Maida, A., Baggio, LL, Maziarz, M., Charron,
MJ, dkk. (2008). Reseptor glukagon diperlukan untuk respon metabolik adaptif
terhadap puasa.Metab Sel. 8, 359–371. doi: 10.1016/j.cmet.2008. 09.008
Luyckx, AS, dan Lefebvre, PJ (1970). Argumen untuk regulasi pankreas
sekresi glukagon oleh sirkulasi asam lemak bebas plasma. Prok. Perkumpulan Eks. Biol.
Med.133, 524–528. doi: 10.3181/00379727-133-34511
Madison, LL, Seyffert, WA Jr., Unger, RH, dan Barker, B. (1968). Efek pada
asam lemak bebas plasma pada glukagon plasma dan konsentrasi insulin serum.
Metabolisme 17, 301–304. doi: 10.1016/0026-0495(68)90097-8
Mandoe, MJ, Hansen, KB, Hartmann, B., Rehfeld, JF, Holst, JJ, dan
Hansen, HS (2015). Bagian 2-monoasilgliserol dari lemak makanan tampaknya bertanggung
jawab atas pelepasan GLP-1 yang diinduksi lemak pada manusia.Saya. J.klin. nutrisi
102, 548–555. doi: 10.3945/ajcn.115.106799
Manganiello, V., dan Vaughan, M. (1972). Hilangnya sel adiposa secara selektif
responsif terhadap glukagon dengan pertumbuhan pada tikus. J. Lipid Res. 13, 12–16.
Mitchell, ML, Byrne, MJ, dan Silver, J. (1969). Pelepasan hormon pertumbuhan oleh
glukagon. Lanset 1, 289–290. doi: 10.1016/S0140-6736(69)91041-1
Lainnya, VR, Lao, J., McLaren, DG, Cumiskey, AM, Murphy, BA, Chen, Y.,
dkk. (2017). Glukagon seperti reseptor 1 / glukagon agonis ganda secara akut
meningkatkan pembersihan lipid hati dan menekan lipogenesis de novo pada tikus.PLoS
Satu 12:e0186586. doi: 10.1371/journal.pone.0186586
Mosinger, B., Kuhn, E., dan Kujalová, V. (1965). Kerja hormon adipokinetik
pada jaringan adiposa manusia secara in vitro. J.Laboratorium. klinik Med.66, 380–389.
Müller, TD, Finan, B., Clemmensen, C., DiMarchi, RD, dan Tschöp, MH
(2017). Biologi baru dan farmakologi glukagon.Fisiol. Putaran.97,
721-766. doi: 10.1152/physrev.00025.2016
Niederwanger, A., Ciardi, C., Tatarczyk, T., Khan, MI, Hermann, M.,
Mittermair, C., dkk. (2014). Lipemia postprandial menginduksi karakteristik
disfungsi sel alfa pankreas dari diabetes tipe 2: studi pada subjek sehat, pulau
pankreas tikus, dan sel alfa pankreas yang dikultur.Saya. J.klin. nutrisi100,
1222–1231. doi: 10.3945/ajcn.114.092023
Olofsson, CS, Salehi, A., Gopel, SO, Holm, C., dan Rorsman, P. (2004). palmitat
stimulasi sekresi glukagon dalam sel alfa pankreas tikus dihasilkan dari
aktivasi saluran kalsium tipe-L dan peningkatan kalsium sitoplasma. Diabetes
53, 2836–2843. doi: 10.2337/diabetes.53.11.2836
Parrilla, R., Goodman, MN, dan Toews, CJ (1974). Efek glukagon: insulin
rasio pada metabolisme hati. Diabetes 23, 725–731. doi: 10.2337/
diab.23.9.725 Paschoalini, MA, dan Migliorini, RH (1990). Partisipasi SSP dalam
kontrol mobilisasi FFA selama puasa pada kelinci. Fisiol. perilaku47, 461–
465. doi: 10.1016/0031-9384(90)90109-H
Patsouris, D., Reddy, JK, Muller, M., dan Kersten, S. (2006). Peroksisom
reseptor alfa yang diaktifkan proliferator memediasi efek diet tinggi lemak
pada ekspresi gen hati. Endokrinologi 147, 1508–1516. doi: 10.1210/en.2005-
1132
Pegorier, JP, Garcia-Garcia, MV, Prip-Buus, C., Duee, PH, Kohl, C., dan
Girard, J. (1989). Induksi ketogenesis dan oksidasi asam lemak oleh glukagon dan
AMP siklik dalam hepatosit yang dikultur dari janin kelinci. Bukti penurunan
sensitivitas carnitine palmitoyltransferase I terhadap penghambatan malonil-CoA
setelah pengobatan glukagon atau AMP siklik.Biokimia. J.264, 93–100. doi: 10.1042/
bj2640093
Peng, IC, Chen, Z., Sun, W., Li, YS, Marin, TL, Hsu, PH,
dkk. (2012). Glukagon mengatur aktivitas ACC dalam adiposit melalui
jalur CAMKKbeta/AMPK.Saya. J. Fisiol. Endokrinol. Meta302, E1560–
E1568. doi: 10.1152/ajpendo.00504.2011
Penhos, JC, Wu, CH, Daunas, J., Reitman, M., dan Levine, R. (1966). Efek dari
glukagon pada metabolisme lipid dan pada pembentukan urea oleh perfusi hati
tikus. Diabetes 15, 740–748. doi: 10.2337/diab.15.10.740
9 April 2019 | Jilid 10 | Pasal 413
Galsgaard dkk.
Perea, A., Clemente, F., Martinell, J., Villanueva-Penacarrillo, ML, dan
Valverde, I. (1995). Efek fisiologis glukagon pada adiposit terisolasi
manusia.Hormat. Meta Res.27, 372–375. doi: 10.1055/s-2007-979981
Perry, RJ, Camporez, JG, Kursawe, R., Titchell, PM, Zhang, D., Perry, CJ,
dkk. (2015). Hepatik asetil CoA menghubungkan peradangan jaringan adiposa
dengan resistensi insulin hati dan diabetes tipe 2.Sel 160, 745-758. doi: 10.1016/
j.cell. 2015.01.012
Pettus, J., Alang-alang, D., Cavaiola, TS, Boeder, S., Levin, M., Tobin, G., et al.
(2018). Pengaruh antibodi reseptor glukagon (REMD-477) pada diabetes tipe 1: uji
coba terkontrol secara acak.Diabetes Obes. Meta20, 1302–1305. doi: 10. 1111/
dom.13202
Pocai, A., Carrington, PE, Adams, JR, Wright, M., Eiermann, G., Zhu, L.,
dkk. (2009). Glukagon-seperti peptida 1/glukagon reseptor agonis ganda
membalikkan obesitas pada tikus.Diabetes 58, 2258–2266. doi: 10.2337/db09-0278
Pozefsky, T., Tancredi, RG, Moxley, RT, Dupre, J., dan Tobin, JD (1976).
Metabolisme jaringan lengan bawah pada manusia. Studi dengan glukagon.Diabetes 25,
128–135. doi: 10.2337/diab.25.2.128
Pozza, G., Pappalettera, A., Melogli, O., Viberti, G., dan Ghidoni, A. (1971).
Efek lipolitik injeksi intra-arteri glukagon pada manusia. Hormat. Meta Res.
3, 291–292. doi: 10.1055/s-0028-1096783
Prigge, WF, dan Grande, F. (1971). Efek glukagon, epinefrin dan insulin
pada lipolisis in vitro jaringan adiposa dari mamalia dan burung. Komp. Biokimia.
Fisiol. B39, 69–82. doi: 10.1016/0305-0491(71)90254-9
Prip-Buus, C., Pegorier, JP, Duee, PH, Kohl, C., dan Girard, J. (1990). Bukti
bahwa sensitivitas karnitin palmitoiltransferase I terhadap penghambatan oleh
malonil-KoA merupakan tempat penting regulasi oksidasi asam lemak hepatik pada
kelinci janin dan bayi baru lahir. Perkembangan perinatal dan efek hormon
pankreas pada hepatosit kelinci yang dikultur.Biokimia. J.269, 409–415. doi: 10.
1042/bj2690409
Raben, A., Holst, JJ, Madsen, J., dan Astrup, A. (2001). Profil metabolisme diurnal
setelah 14 hari ad libitum diet tinggi pati, tinggi sukrosa, atau tinggi lemak pada wanita dengan berat
badan normal tidak pernah obesitas dan pascaobesitas. Saya. J.klin. nutrisi73, 177–189. doi: 10.1093/
ajcn/73.2.177
Radulescu, A., Gannon, MC, dan Nuttall, FQ (2010). Efek pada glukagon,
glukagon-like peptide-1, total dan asil-ghrelin dari lemak makanan yang dikonsumsi dengan
dan tanpa kentang. J.klin. Endokrinol. Meta95, 3385–3391. doi: 10.1210/jc.2009- 2559
Ramnanan, CJ, Edgerton, DS, Kraft, G., dan Cherrington, AD (2011).
Tindakan fisiologis glukagon pada metabolisme glukosa hati. Diabetes Obes. Meta
13(Lampiran 1), 118–125. doi: 10.1111/j.1463-1326.2011.01454.x Richter, WO, Robl,
H., dan Schwandt, P. (1989). Glukagon manusia dan vasoaktif
polipeptida usus (VIP) merangsang pelepasan asam lemak bebas dari jaringan
adiposa manusia secara in vitro. Peptida 10, 333–335. doi: 10.1016/0196-9781(89)
90039-9
Rodbell, M., dan Jones, AB (1966). Metabolisme sel lemak terisolasi. 3. Mirip
aksi penghambatan fosfolipase C (Clostridium perfringens toksin alfa) dan
insulin pada lipolisis yang dirangsang oleh hormon lipolitik dan teofilin. J.Biol.
Kimia241, 140-142.
Rouille, Y., Westermark, G., Martin, SK, dan Steiner, DF (1994). proglukagon
diproses menjadi glukagon oleh prohormone convertase PC2 dalam sel alfa TC1-6.
Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat91, 3242–3246. doi: 10.1073/pnas.91.8.3242
Ryan, AT, Luscombe-Marsh, ND, Saies, AA, Little, TJ, Standfield, S.,
Horowitz, M., dkk. (2013). Efek lipid dan protein intraduodenal pada motilitas usus
dan pelepasan hormon, glikemia, nafsu makan, dan asupan energi pada pria kurus.
Saya. J.klin. nutrisi98, 300–311. doi: 10.3945/ajcn.113.061333
Sadry, SA, dan Drucker, DJ (2013). Terapi hormon kombinatorial yang sedang berkembang
untuk pengobatan obesitas dan T2DM. Nat. Pdt. Endokrinol.9, 425–433. doi:
10.1038/nrendo.2013.47
Samols, E., Marri, G., dan Marks, V. (1965). Promosi sekresi insulin oleh
glukogen. Lanset 2, 415–416. doi: 10.1016/S0140-6736(65)90761-0 Sanchez-
Garrido, MA, Brandt, SJ, Clemmensen, C., Muller, TD, DiMarchi,
RD, dan Tschop, MH (2017). GLP-1/glukagon reseptor co-agonisme untuk
pengobatan obesitas.diabetes 60, 1851–1861. doi: 10.1007/s00125-017-
4354-8
Schade, DS, dan Eaton, RP (1975). Modulasi metabolisme asam lemak dengan
glukagon pada manusia. I. Efek pada subjek normal.Diabetes 24, 502–509. doi:
10.2337/diabetes.24.5.502
Perbatasan dalam Fisiologi | www.frontiersin.org
Metabolisme Glukagon dan Lipid
Schneider, SH, Fineberg, SE, dan Blackburn, GL (1981). yang akut
efek metabolik glukagon dan interaksinya dengan insulin di jaringan lengan bawah.
diabetes 20, 616–621. doi: 10.1007/BF00257430
Schweiger, M., Eichmann, UNTUK, Taschler, U., Zimmermann, R., Zechner, R., dan
Lass, A. (2014). Pengukuran lipolisis.Metode Enzim. 538, 171-193. doi:
10.1016/B978-0-12-800280-3.00010-4
Shen, WJ, Patel, S., Miyoshi, H., Greenberg, AS, dan Kraemer, FB (2009).
Interaksi fungsional lipase sensitif hormon dan perilipin dalam lipolisis.
J. Lipid Res. 50, 2306–2313. doi: 10.1194/jlr.M900176-JLR200
Slavin, BG, Ong, JM, dan Kern, PA (1994). Regulasi hormonal hormon-
aktivitas lipase sensitif dan tingkat mRNA pada adiposit tikus yang terisolasi. J. Lipid Res.
35, 1535–1541.
Sloop, KW, Cao, JX, Siesky, AM, Zhang, HY, Bodenmiller, DM, Cox, AL,
dkk. (2004). Pembalikan diabetes yang dimediasi oleh peptida-1 yang dimediasi oleh hati dan seperti
glukagon oleh penghambat oligonukleotida antisense reseptor glukagon.J.klin. Menginvestasikan.
113, 1571–1581. doi: 10.1172/JCI20911
Sloth, B., Karena, A., Larsen, TM, Holst, JJ, Heding, A., dan Astrup, A. (2009). Itu
pengaruh diet tinggi MUFA, indeks glikemik rendah dan diet rendah lemak pada nafsu
makan dan metabolisme glukosa selama periode pemeliharaan berat badan 6 bulan. sdr. J.
Nutr.101, 1846–1858. doi: 10.1017/S0007114508137710
Solloway, MJ, Madjidi, A., Gu, C., Eastham-Anderson, J., Clarke, HJ, Kljavin, N.,
dkk. (2015). Glukagon memasangkan katabolisme asam amino hati dengan regulasi mTOR
yang bergantung pada massa sel alfa.Perwakilan Sel. 12, 495–510. doi: 10.1016/
j.celrep.2015.06.034
Staehr, P., Hother-Nielsen, O., Landau, BR, Chandramouli, V., Holst, JJ,
dan Beck-Nielsen, H. (2003). Efek asam lemak bebas per se pada produksi
glukosa, glukoneogenesis, dan glikogenolisis.Diabetes 52, 260–267. doi:
10.2337/diabetes.52.2.260
Stallknecht, B., Simonsen, L., Bulow, J., Vinten, J., dan Galbo, H. (1995). Memengaruhi
pelatihan lipolisis epinefrin-dirangsang ditentukan oleh mikrodialisis dalam jaringan
adiposa manusia. Saya. J. Fisiol.269(6 Pt 1), E1059–E1066. doi: 10.1152/
ajpendo.1995.269.6.E1059
Stephens, FB, Constantin-Teodosiu, D., dan Greenhaff, PL (2007). Wawasan baru
tentang peran karnitin dalam regulasi metabolisme bahan bakar di otot
rangka. J. Fisiol. 581(Pt 2), 431–444. doi: 10.1113/jphysiol.2006.125799
Stralfors, P., Bjorgell, P., dan Belfrage, P. (1984). Regulasi hormonal hormon-
lipase sensitif dalam adiposit utuh: identifikasi situs terfosforilasi dan efek
pada fosforilasi oleh hormon lipolitik dan insulin. Prok. Natal akad. Sci.
Amerika Serikat81, 3317–3321. doi: 10.1073/pnas.81.11.3317
Svendsen, B., Larsen, O., Gabe, MBN, Christiansen, CB, Rosenkilde, MM,
Drucker, DJ, dkk. (2018). Sekresi insulin tergantung pada sinyal glukagon intra-islet.
Perwakilan Sel 25, 1127–1134.e2. doi: 10.1016/j.celrep.2018.10.018 Svoboda, M.,
Tastenoy, M., Vertongen, P., dan Robberecht, P. (1994). Relatif
analisis kuantitatif mRNA reseptor glukagon dalam jaringan tikus. mol. Sel.
Endokrinol.105, 131–137. doi: 10.1016/0303-7207(94)90162-7
Thomsen, C., Rasmussen, O., Lousen, T., Holst, JJ, Fenselau, S., Schrezenmeir, J.,
dkk. (1999). Efek diferensial asam lemak jenuh dan tak jenuh tunggal pada
lipemia postprandial dan respon incretin pada subyek sehat.Saya. J.klin.
nutrisi69, 1135–1143. doi: 10.1093/ajcn/69.6.1135
Unger, RH, dan Orci, L. (1975). Peran penting glukagon dalam
patogenesis diabetes melitus. Lanset 1, 14–16. doi: 10.1016/S0140-6736(75)
92375-2
Vajda, EG, Logan, D., Lasseter, K., Armas, D., Plotkin, DJ, Pipkin, JD, dkk.
(2017). Farmakokinetik dan farmakodinamik dosis tunggal dan ganda
antagonis reseptor glukagon LGD-6972 pada subjek sehat dan subjek dengan
diabetes mellitus tipe 2.Diabetes Obes. Meta19, 24-32. doi: 10.1111/
dom.12752
van der Woning, B., De Boeck, G., Blanchetot, C., Bobkov, V., Klarenbeek, A.,
Saunders, M., dkk. (2016). Imunisasi DNA yang dikombinasikan dengan tampilan fag
scFv mengidentifikasi antibodi spesifik GCGR antagonis dan mengungkapkan epitop
baru pada loop ekstraseluler kecil.MAb 8, 1126-1135. doi: 10.1080/
19420862.2016.1189050
Vaughan, M., Berger, JE, dan Steinberg, D. (1964). Lipase yang sensitif terhadap hormon dan
aktivitas lipase monogliserida di jaringan adiposa. J.Biol. Kimia239, 401–409.
Vaughan, M., dan Steinberg, D. (1963). Pengaruh hormon pada lipolisis dan
esterifikasi asam lemak bebas selama inkubasi jaringan adiposa in vitro.
J. Lipid Res. 4, 193–199.
10 April 2019 | Jilid 10 | Pasal 413
Galsgaard dkk.
Vizek, K., Razova, M., dan Melichar, V. (1979). Efek lipolitik TSH, glukagon
dan hidrokortison pada jaringan adiposa bayi baru lahir dan orang dewasa secara in vitro.
Fisiol. Bohemoslov.28, 325–331.
von Meyenn, F., Porstmann, T., Gasser, E., Selevsek, N., Schmidt, A., Aebersold, R.,
dkk. (2013). Asetilasi Foxa2 yang diinduksi glukagon mengatur metabolisme
lipid hatiMetab Sel. 17, 436–447. doi: 10.1016/j.cmet.2013.01.014 Wakelam,
MJ, Murphy, GJ, Hruby, VJ, dan Houslay, MD (1986). Pengaktifan
dari dua sistem transduksi sinyal di hepatosit oleh glukagon. Alam 323, 68–71.
doi: 10.1038/323068a0
Wang, H., Hu, L., Dalen, K., Dorward, H., Marcinkiewicz, A., Russell, D., dkk.
(2009). Aktivasi lipase sensitif-hormon memerlukan dua langkah, fosforilasi
protein dan pengikatan ke domain PAT-1 protein mantel tetesan lipid.J.Biol.
Kimia284, 32116–32125. doi: 10.1074/jbc.M109.006726 Wang, L., Zhao, Y., Gui,
B., Fu, R., Ma, F., Yu, J., dkk. (2011). Stimulasi akut
sekresi glukagon oleh asam linoleat dihasilkan dari aktivasi GPR40 dan peningkatan
[Ca2+]i pada sel pulau {alpha} pankreas. J. Endokrinol. 210, 173-179. doi: 10. 1530/
JOE-11-0132
Watanabe, M., Hayasaki, H., Tamayama, T., dan Shimada, M. (1998). Histologi
distribusi reseptor insulin dan glukagon. braz. J. Med. Biol. Res.31, 243–
256. doi: 10.1590/S0100-879X1998000200008
Wewer Albrechtsen, NJ, Kuhre, RE, Windelov, JA, Orgaard, A., Diakon,
CF, Kissow, H., dkk. (2016). Dinamika sekresi glukagon pada tikus dan tikus
terungkap menggunakan sandwich ELISA yang divalidasi untuk volume sampel
kecil. Saya. J. Fisiol. Endokrinol. Meta311, E302–E309. doi: 10.1152/ajpendo.00119.
2016
Wolfrum, C., dan Stoffel, M. (2006). Koaktivasi Foxa2 melalui Pgc-1beta
meningkatkan oksidasi asam lemak hati dan sekresi trigliserida/VLDL. Metab Sel.
3, 99–110. doi: 10.1016/j.cmet.2006.01.001
Wu, MS, Jeng, CY, Hollenbeck, CB, Chen, YD, Jaspan, J., dan Reaven,
GM (1990). Apakah glukagon meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas plasma
pada manusia dengan toleransi glukosa normal?J.klin. Endokrinol. Meta70, 410–416.
doi: 10.1210/jcem-70-2-410
Perbatasan dalam Fisiologi | www.frontiersin.org
Metabolisme Glukagon dan Lipid
Xiao, C., Pavlic, M., Szeto, L., Patterson, BW, dan Lewis, GF (2011). Efek dari
hiperglukagonemia akut pada produksi dan pembersihan lipoprotein hati dan usus
pada manusia sehat. Diabetes 60, 383–390. doi: 10.2337/db10-0763 Xu, J., Stanislaus,
S., Chinookoswong, N., Lau, YY, Hager, T., Patel, J., dkk. (2009).
Tindakan penurun glukosa akut dan sensitisasi insulin dari FGF21 pada model tikus
yang resisten terhadap insulin – terkait dengan efek hati dan jaringan adiposa. Saya.
J. Fisiol. Endokrinol. Meta297, E1105–E1114. doi: 10.1152/ajpendo.00348. 2009
Yang, J., MacDougall, ML, McDowell, MT, Xi, L., Wei, R., Zavadoski, WJ,
dkk. (2011). Profil poliomik mengungkapkan perubahan metabolisme hati yang
signifikan pada tikus knockout reseptor glukagon (GCGR): implikasi pada terapi anti-
glukagon untuk diabetes.Genom BMC. 12:281. doi: 10.1186/1471-2164-12-281
Zhang, F., Xu, X., Zhou, B., He, Z., dan Zhai, Q. (2011). Profil ekspresi gen
perubahan dan efek fisiologis dan patologis terkait pada hati tikus yang diinduksi
oleh puasa dan pemberian makan kembali. PLoS Satu 6:e27553. doi: 10.1371/jurnal.
pon.0027553
Zhou, J., Cai, X., Huang, X., Dai, Y., Sun, L., Zhang, B., dkk. (2017).
Agonis ganda reseptor glukagon-like peptide-1/glukagon baru menunjukkan efek
penurunan berat badan dan perlindungan diabetes. eur. J. Med. Kimia138, 1158–
1169. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.07.046
Pernyataan Benturan Kepentingan: Para penulis menyatakan bahwa penelitian
dilakukan tanpa adanya hubungan komersial atau keuangan yang dapat
ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan.
Hak Cipta © 2019 Galsgaard, Pedersen, Knop, Holst dan Wewer Albrechtsen. Ini adalah
artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative
Commons (CC BY). Penggunaan, distribusi atau reproduksi di forum lain diperbolehkan,
asalkan penulis asli dan pemilik hak cipta dikreditkan dan publikasi asli dalam jurnal ini
dikutip, sesuai dengan praktik akademik yang diterima. Penggunaan, distribusi, atau
reproduksi tidak diizinkan yang tidak sesuai dengan persyaratan ini.
11 April 2019 | Jilid 10 | Pasal 413