parkinson

Ria Afrianti, M.Farm, Apt

definisi
 Penyakit gangguan syaraf kronis dan progresif yang ditandai
dengan gemetar, kekakuan, berkurangnya kecepatan gerakan,
dan ekspresi wajah kosong seperti topeng dg salivasi
berlebihan
etiologi
 faktor resiko tidak diketahui, tapi sebagian besar pasien yang
etiologinya dapat diidentifikasi adalah pasien yang menerima
 antagonis dopamine
 selain itu, beberapa hal yang dapat menyebabkan gejala
Parkinson antara lain:
 obat, spt: fenotiazin, benzamid, metildopa, dan reserpin,
 metoklopramid, SSRI, Amiodarone, Diltiazem, asam
 Valproat
 keracunan logam berat (Mn)
 anoksia (keracunan CO)
 pasca trauma, dll
 Patofisiologi
 Abnormalitas patologis yang utama: degenerasi sel dengan
hilangnya neuron dopaminergik yang terpigmentasi dipars
compacta substansia nigradi otak dan ketidakseimbangan sirkuit
motor ekstrapiramidal (pengatur gerakan di otak).
 Pd orang normal: berkurangnya dopamin: 5% per dekade
 Pd penderita Parkinson 45% selama dekade pertama setelah
 Diagnosis
 Biasanya gejala baru muncul ketika dopamin di striatal sudah
berkurang sampai 80%
 Degenerasi saraf dopamin padanigrostriatalmenyebabkan
peningkatan aktivitas kolinergik striatalÆefek tremor
 Penyakit Parkinson (PD) adalah neurodegenerative progresif.
 Hal ini disebabkan oleh degenerasi substantia nigra dalam otak
tengah, dan def. neuron DA di jalur nigrostrial.
 Dua sistem seimbang adalah penting dalam kontrol
ekstrapiramidal dari aktivitas motorik pada tingkat korpus
striatum dan substantia nigra; di pertama neurotransmitter ini
Ach, dan- DA.
 Gejala-gejala PD terhubung dengan hilangnya nigrostrial neuron
dan penipisan DA.
 Triad gejala termasuk bradikinesia, kekakuan dan tremor dengan
manifestasi sekunder seperti postur yang rusak dan gaya berjalan,
wajah seperti topeng dan; demensia.
 Kaku, dan gemetar
pada kepala

Tubuh miring

Reduce ayun Kaku, dan gemetar

tangan pada kaki dan
tangan

Gaya berjalan
terseot2, langkah
pendek
Parkinsonism
Clinical Pharmacology – 9th Ed. (2003)
dr. Lewy (1912) menemukan bahwa pada PD:
– Terjadi kerusakan pasda substantia nigra
– Terdapat Lewy bodies(eosinofil yang terkurung) di
substansia nigra /tanda utama penderita Parkinson
Lanjutan
patofisiolo
Rang et al. Pharmacology – 5st Ed. (2003)
 PADA PENY. PARKINSON
KONDISI YANG MENINGKATKAN KECENDERUNGAN PEMBENTUKAN
RADIKAL BEBAS: DEPOSIT DI SUBST. NIGRA
KADAR GLUTATHIONE

ACETYLCHOLINE
(ACh) EKSITASI
NEUROTRANSMITER (di corpus striatum)
GANGLIA BASALIA
Gamma-aminobutyric acid INHIBISI
Fig. 5-10 (GABA)

DOPAMINE (DA) INHIBISI

(di subst. nigra)
Subst. nigra corp. striatum
JALUR NIGROSTRIATAL
CNS Antiparkinsonian Drugs
  Grippe

Essential of Medical
Pharmacology –
5st Ed. (2003)

Factors contributing to degeneration of

nigrostrial DA-ergic neurones causing PD
Production of free radical by the metabolism of dopamine (DA).
DA is converted by MAO and aldehyde dehydrogenase (AD) in
3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC), producing hydrogen
peroxide (H2O2). In the presence of ferrous ion hydrogen per-
oxide undergoes spontaneous conversion, forming a hydroxyl
free radical (The Fenton reaction).

Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
 CNS
Antiparkinsonian Drugs
 Five Stages

 Fleksi lengan yang terkena - tremor / condong

 Lambat menyeret
 Peningkatan kesulitan berjalan - mencari dukungan untuk mencegah
jatuh
 perkembangan lebih lanjut dari kelemahan - bantuan dengan ambulasi
 cacat yang mendalam - mungkin atas kursi roda
CNS
Antiparkinsonian Drugs

 Tremor

 tanda pertama
 Mempengaruhi tulisan
 Lebih menonjol saat istirahat
 Diperburuk oleh stres emosional atau peningkatan
konsentrasi
 gerakan berputar dari ibu jari dan telunjuk
CNS
Antiparkinsonian Drugs

 kekakuan

Peningkatan resistensi terhadap gerakan pasif ketika anggota

tubuh bergerak melalui berbagai gerak mereka
“kekakuan”
Disebabkan oleh kontraksi otot yang berkelanjutan
Nyeri otot; merasa lelah & pegal
Lambatnya gerakan karena penghambatan kelompok otot
kontraksi & relaksasi dalam menentang kelompok otot
CNS
Antiparkinsonian Drugs
 Bradykinesia

 Kehilangan gerakan otomatis:

 Berkedip mata, mengayun sambil berjalan, menelan air liur,
ekspresi diri dengan wajah dan tangan gerakan, kurangnya
aktivitas spontan, kurangnya penyesuaian postural

 Hasil di: postur membungkuk, wajah bertopeng, kesulitan

memulai gerakan
gambaran utama: gejala otonomik:
bradikinesia gangguan kandung dan sfingter anus
ketidakseimbangan postur konstipasi
tremor saat istirahat diaforesis
kekakuan perubahan tekanan darah ortostatik
paroxymal flushing
gangguan seksual
gejala motorik : perubahan status mental:
penurunan dexterity bradyphrenia
dysathria keadaan bingung
disfagia demensia
perubahan postur psikosis
sulit mengawali gerakan gangguan tidur
hypomimia
hypophonia
micrographia
lambat bergerak membelok
gejala lain:
mudah lelah
kulit berminyak
begkak pad
seborrhea
penurunan BB
tujuan terapi
 meminimalkan ketidakmampuan dan ES sekaligus
mempertahankan kualitas hidup
 keluarga pasien harus dilibatkan dalam pengawasan
penggunaan obat untuk pasien atau orang yang merawatnya.
Strategi terapi
 Non-farmakologi :
 – Latihan
 –Edukasi
 –Nutrisi
 – Pembedahan

 Farmakologi :
 – Meningkatkan kadar dopamin endogen
 – Mengaktifkan reseptor dopamin dengan agonis
 – Menekan aktivitas kolinergik dgn obat-obat
 antikolinergik
algoritma umum untuk mengobati
penyakit parkinson tahap awal
 tanpa obat ==kelompok pendukung : latihan gerak,
penyuluhan dan gizi
 dengan obat ==<60 tahun==
algoritma penyakit
untuk berlanjut

mengobati evaluasi menyeluruh

fisik, pekerjaan,
penyakit terapi bicara

parkinson masih memakai masih memakai

agonis dopamin karbidopa/L-dopa

masih memakai agonis dopamin masih memakai karbidopa/L-dopa

tingkatkan dosis
tambahkan karbidopa/L-dopa
tingkatkan dosis dan atau frekuensi
ganti dengan karbidopa/L-dopa CR dan
atau
tambahkan segilin dan atau
tambahkan penghambat COMT dan atau
tambahkan amantadin dan atau
pertimbangan untuk dioperasi
tingkatkan dosis dan atau frekuensi
ganti dengan karbidopa/L-dopa CR dan atau
tambahkan segilin dan atau
tambahkan penghambat COMT dan atau
tambahkan agonis dopamin
tambahkan amantadin dan atau
pertimbangkan untuk dioperasi
antiparkinson = Keseimbangan
dopaminergik / kolinergik
1. Peningkatan aktivitas DA-ergik oleh obat-obatan yang mungkin:
 mengisi kembali neuron DA dengan memasok levodopa, yang
adalah prekursor alami; DA itu sendiri tidak efektif karena tidak
melanggar BBB;
 bertindak sebagai agonis DA (bromokriptin, pergolida, cabergoline,
dll.);
 memperpanjang kerja DA melalui penghambatan metabolisme secara
selektif (selegiline);
 melepaskan DA dari penyimpanannya dan menghambat reuptake
(amantadine).
2. Pengurangan aktivitas kolinergik oleh antimuscarinic
 obat yang efektif thp getaran dan kekakuan, dan kurang efektif dalam
pengobatan bradikinesia.
 Central DA-ergic Drugs
Levodopa Levodopa

Dopamine
(-)
Selegiline
MAO-B

(-)
Amantadine Reuptake Amantadine
(+)

Bromocriptine
(+) Pergolide

The Principles of Medical D2-receptors

Pharmacology (1994)
▼LEVODOPA
(DOPA – DihydroOxy-
PhenylAlanine;
(t1/2 1,5 h)
adalah asam amino
precursor DA.
kekurangannya adalah
banyaknya dekarboksilasi
levodopa ke DA di
jaringan periferal dan
hanya 1-3% dosis oral
mencapai otak
Basic & Clinical Pharmacology – 10th Ed. (2007)
 sejumlah besar levodopa harus diberikan tapi metabolitnya merugikan
terhadap perifer terutama mual, aritmia, postural hipotensi
 Masalah ini sebagian besar diatasi oleh inhibitor dekarboksilase
(benserazida, karbidopa), yang diberikan bersamaan dengan levodopa; Tapi
dalam kasus ini hanya 25% dosis levodopa yang dibutuhkan dan efek
sampingnya berkurang secara signifikan.
 Levodopa dan Kombinasi diperkenalkan secara bertahap dan dititrasi
menurut respon klinis; dosisnya diubah setiap dua minggu.
 Co-careldopa (karbidopa dan levodopa dalam proporsi 12,5 / 50 mg,
25/100 mg, 25/250 mg) - Sinemet®.
 Co-beneldopa (benserazide dan levodopa dalam proporsi 12,5 / 50 mg,
25/100 mg, 50/200 mg) - Madopar®.
Basic & Clinical Pharmacology – 10th Ed. (2007)
CNS
Antiparkinsonian Drugs
Treatment approaches to newly diagnosed idiopathic PD
CNS
Antiparkinsonian Drugs
 Anticholinergic Drugs: decrease the activity of ACh
 Artane, Pagitane, Cogentin
 Antihistamines – decreases rigidity
 Benadryl
 Betablockers – decreases rigidity
 Inderal
 Monoamine oxidase inhibitor (MAO):
 Eldepryl, Carbex
 Catechol-O-Methyl Transferase (COMT) Inhibitor
 Comtan, Tasmar
CNS
Antiparkinsonian Drugs
Levodopa
 Mekanisme:
(1) Karena dopamin tidak melintasi levodopa
penghalang BBB, prekursor dopamin,
diberikan sebagai gantinya.
(2) Levodopa terbentuk L-tirosin dan
merupakan perantara dalam sintesis
katekolamin.
Levodopa
 Mechanism:
(3) Levodopa sendiri memiliki aktivitas farmakologis
minimal, berbeda dengan produk dekarboksilatnya,
dopamin.

(4) Levodopa dengan cepat didekarboksilasi di saluran

cerna. Sebelum munculnya penghambat dekarboksilase
(karbidopa), diperlukan dosis oral levodopa yang besar;
Levodopa
Farmakokinetik:
 Levodopa terserap dengan baik dari usus kecil; Namun,
95% cepat terdekarboksilasi di perifer.

 Dopamin perifer dimetabolisme di hati menjadi asam

dihidroksifenil asetat (DOPAC) dan asam homovanillat
(HVA), yang kemudian diekskresikan dalam urin.
Levodopa
 Pharmacologic effects:
(1) Efek pada bradikinesia dan kekakuan lebih cepat dan
lengkap daripada efek pada tremor. Kesejahteraan
psikologis pasien juga membaik.
Levodopa
 Pharmacologic effects:
(2) Toleransi terhadap efek menguntungkan dan merugikan
terjadi bersamaan dengan waktu. Levodopa paling efektif
dalam 2-5 tahun pertama pengobatan. Setelah 5 tahun
menjalani terapi, pasien memiliki dyskinesia terkait dosis,
respon yang tidak memadai, atau toksisitas.
Levodopa
 Adverse effect:
Efek samping utama meliputi:
Anorexia, mual, dan muntah pada saat pemberian awal, yang
seringkali membatasi dosis awal.
Efek kardiovaskular, termasuk takikardia, aritmia, dan hipotensi
ortostatik.
Gangguan mental, termasuk mimpi, delusi, dan halusinasi yang
hidup.
Levodopa
 Adverse effect:

Tiba-tiba penghentian bisa berakibat pada demam, kekakuan, dan

kebingungan. Obat tersebut harus ditarik secara bertahap selama
4 hari.
Levodopa
Drug interactions:
 Vit B6 mengurangi efek menguntungkan
Levodopa dengan meningkatkan metabolisme
ekstraserebralnya.

 Terapi dengan inhibitor MAO harus dihentikan

14 hari sebelum dimulainya terapi levodopa.

 Fenotiazin, reserpin, dan butofrophenon

antagonis efek levodopa karena menyebabkan
blokade aksi dopamin junctional.
Carbidopa
 Carbidopa adalah penghambat dopa dekarboksilase. Karena
tidak mampu menembus sawar darah otak, ia bertindak
untuk mengurangi konversi perifer levodopa menjadi
dopamin. Akibatnya, saat karbidopa dan levodopa diberikan
bersamaan.
Carbidopa

Hal ini dapat menurunkan dosis levodopa.

Hal ini dapat mengurangi efek samping toksik levodopa.
Periode latensi yang lebih pendek mendahului terjadinya efek
menguntungkan.
Selegiline
 Penghambat selektif MAO-B, yang mendominasi di daerah
yang mengandung DA di SSP dan tidak memiliki efek perifer
yang merugikan dari inhibitor MAO non-selektif.
 Ini meningkatkan dan memperpanjang efek
antiparkinsonisme levodopa.
Selegiline
 Uji coba jangka panjang menunjukkan bahwa kombinasi
selegilin dan levodopa lebih efektif daripada levodopa seiring
dengan menghilangkan gejala dan memperpanjang umur.
Amantadine
Therapeutic uses and mechanism of
action
 Amantadine adalah agen antiviral yang digunakan dalam
profilaksis influenza A2. Ditemukan memperbaiki gejala
parkinsonian dengan merangsang pelepasan dopamin dari
terminal saraf dopaminergik di nigrostriatum dan menunda
reuptake-nya.
Amantadine
Therapeutic uses and mechanism of
action
 Amantadine mungkin lebih manjur pada Parkinsonisme
daripada turunan atropin antikolinergik namun kurang efektif
dibandingkan levodopa. Ini telah digunakan sendiri untuk
mengobati PD dini dan sebagai tambahan pada tahap
selanjutnya.
Anticholinergic agents: artane
Mechanism:
 Karena defisiensi dopamin pada triatum
meningkatkan sistem kolinergik rangsang pada
striatum, blokade sistem ini oleh agen
antikolinergik, seperti artane, membantu
meringankan disfungsi motorik.

 Peningkatan tremor parkinsonian lebih terasa

dibanding perbaikan bradikinesia dan
kekakuan.
Artane
Penggunaan terapeutik:
Meskipun tidak seefektif levodopa atau
bromokriptin, ia mungkin memiliki efek terapi
tambahan pada tahap penyakit apa pun saat
dikonsumsi bersamaan.
Dampak buruk:
Kebingungan mental dan halusinasi.
Hal ini dapat terjadi karena toksisitas seperti
atropine perifer (misalnya cycloplegia, retensi
urin, sembelit)