ABSORPSI OBAT, KETERSEDIAAN
HAYATI DAN RUTE PEMBERIAN
Absorpsi menerangkan laju obat
ketika meninggalkan tempat pemberiannya
dan jumlahnya. Namun, klinisi terutama
mememntingkan suatu parameter yang
dikenal sebagai ketersediaan hayati,
dibanding absorpsi. Ketersediaan hayati
menunjukkan jumlah fraksi suatu dosis
obat yang mencapai tempat kerjanya atau
cairan tubuh yang akan dilewati obat
sebelum mencapai tempat kerjanya.
Sebagai contoh, obat yang diberikan secara
oral, harus diabsorpsi pertama kali dari
lambung dan usus tetapi mungkin hal ini
dibatasi oleh sifat-sifat dan bentuk sediaan
dan/atau sifat fisikokimia obat.
Selanjutnya obat akan melalui hati, tempat
metabolisme dan /atau ekskresi empedu
dapat terjadi sebelum obat mencapai
sirkulasi sistemik. Dengan demikian,
sejumlah fraksi dosis obat yang diberikan
dan diabsorpsi akan mengalami inaktivasi
atau penguraian sebelum obat dapat
mencapai sirkulasi darah dan terdistribusi
sampai ke tempat kerjanya. Jika kapasitas
metabolik dan eksresi hati untuk obat
tersebut besar, ketersediaan hayati obat
tersebut akan berkurang secara bermakna
(hal ini vbisa disebut efek lintas-pertama).
Penurunan ketersediaan hayati dipengaruhi
tempat anatomis terjadinya absorpsi; faktor
anatomis, fisiologis, dan patologis lainnya
juga dapat mempengaruhi ketersediaan
hayati, dan pilihan rute pemberian obat
harus didasarkan atas pengertian tentang
beberapa kondisi tersebut.
Pemberian Oral (Enteral) versus
Prenteral. Pengetahuan mengenai
keuntungan dan kerugian rute-rute
pemberian yang berbeda sangat penting.
Beberapa ciri rute pemberian utama yang
digunakan untuk efek obat sistemik
diperlihatkan pada tabel 1-1.
Penggunaan oral merupakan cara paling
umum digunakan dalam pemberian obat.
Rute ini juga paling aman, nyaman, dan
murah, kerugian rute oral antara lain:
1. terbatasnya absorpsi beberapa obat
karena sifat-sifat fisik (seperti kelarutan
dalam air),
2. Muntah sebagai akibat iritasi pada
mukosa saluran pencernaan,
3. Terurainya obat oleh enzim pencernaan
atau pH lambung yang rendah
4. Absorpsi obat tidak teratur atau
terganggu dengan adanya makanan atau
obat lain
5. Diperlukannya kerjasama dengan pasien
6. Obat di dalam saluran pencernaan dapat
dimetabolisme oleh enzim yang dihasilkan
flora usus, mukosa, atau hati sebelum
mencapai sirkulasi darah.
Sediaan injeksi parenteral memiliki
kelebihan tersendiri jika dibandingkan
dengan pemberian oral.
1. Dalam beberapa keadaan, pemberian
parenteral penting untuk obat yang
dihantarkan dalam bentuk aktif
2. Ketersediaannya biasanya lebih cepat,
luas dan dapat diprediksi jika
dibandingkan dengan pemberian obat
melalui mulut. Oleh karena itu, dosis
efektif dapat diberikan dengan lebih
akurat.
3. Pada terapi darurat, jika pasien tidak
sadar, kurang dapat bekerjasama dengan
tenaga medis, atau tidak dapat menelan
sesuatu melalui mulut, maka terapi
parenteral menjadi keharusan.
Kekurangan:
1. Asepsis harus dijaga
2. Nyeri dapat menyertai injeksi
3. Kadang-kadang sulit bagi pasien untuk
melakukan injeksi sendiri jika pengobatan
sendiri penting dilakukan
4. Ada resiko kegagalan pada pemberian
obat.
5. Harga menjadi pertimbangan lainnya.
Pemberian oral. Absorpsi dari saluran
pencernaan dipengaruhi oleh beberapa
faktor seperti luas permukaan tempat
absorpsi, aliran darah ke tempat absorpsi,
keadaan fisik obat (larutan, suspensi, atau
bentuk sediaan padat), kelarutannya dalam
air, dan konsentrasi di tempat absorpsi.
Untuk obat yang diberikan dalam bentuk
sediaan padat, laju disolusi dapat menjadi
faktor pembatas dalam proses absorpsi,
terutama jika obat memiliki kelarutan yang
rendah dalam air. Karena sebagian besar
absorpsi obat dari saluran pencernaan
terjadi melalui proses transpor pasif,
absorpsi lebih mudah terjadi jika obat tidak
dalam bentuk tidak terionisasi dan lebih
lipofil. Berdasarkan konsep partisi pH
yang diperlihatkan pada gambar 1-2,
diprediksikan bahwa, obat yang bersifat
asam lemah akan lebih baik diabsorpsi di
lambung (pH 1-2) dibandingkan usus
bagian atas (3-6) dan sebaliknya untuk
obat yang bersifat basa lemah. Namun, di
epitel lambung terdapat lapisan mukosa
yang tebal dengan luas permukaan kecil;
sebaliknya, vili usus bagian atas memiliki
luas permukaan yang sangat besar (~200
m2). Dengan demikian, laju absorpsi obat
dari usus akan lebih besar dibandingkan
dari lambung meskipun obat dalam bentuk
ion banyak terdapat dalam usus dan
sejumlah besar obat dalam bentuk tidak
terionisasi berada dalam lambung. Oleh
karena itu, beberapa faktor yang
mempercepat pengosongan lambung
kemungkinan akan meningkatkan laju
absorpsi obat, sedangkan beberapa faktor
yang menghambat pengosongan lambung
kemungkinan akan memiliki efek yang
berlawanan, terlepas dari sifat-sifat obat
tersebut.
Obat yang dirusak oleh cairan
lambung atau yang menyebabkan iritasi
lambung, kadang-kadang diberikan dalam
bentuk disalut yang dapat mencegah
terlarutnya sediaan di dalam cairan
lambung yang bersifat asam. Namun,
beberapa sediaan obat yang disalut enterik
(enteric-coated) juga tidak dapat
terdisolusi di usus, dan sedikit sekali obat
tersebut yang dapat diabsorpsi.
Sediaan Lepas-Terkontrol. Laju absorpsi
obat yang diberikan sebagai tablet atau
bentuk sediaan padat oral lainnya,
sebagian tergantung pada laju disolusinya
dalam cairan gastrointestinal. Faktor ini
digunakan sebagai dasar sediaan lepas-
terkontrol, lepas-diperpanjang, lepas-
terkendali atau kerja-diperlama yang
dirancang untuk menghasilkan absorpsi
obat yang lambat dan seragam selama 8
jam atau lebih. Keuntungan utama dari
sediaan-sediaan tersebut antara lain adalah
berkurangnya frekuansi pemberian obat
jika dibandingkan dengan bentuk sediaan
biasa (memungkinkan peningkatan
kepatuhan pasien), memelihara efek terapi
semalaman, dan menurunkan
kemungkinan kejadian dan/atau
menurunkan intensitas efek yang tidak
diharapkan dengan menghilangkan puncak
konsentrasi obat yang sering timbul setelah
pemberian bentuk sediaan lepas-segera.
Banyak sediaan obat lepas-terkontrol
memenuhi harapan di atas. Namun,
sediaan-sediaan tersebut memiliki
beberapa kekurangan. Umumnya,
variabilitas antar pasien, dalam hal
konsentrasi obat sistemik yang dapat
tersedia dalam tubuh, akan lebih besar
untuk sediaan lepas-terkendali
dibandingkan dengan sediaan lepas-segera.
Pada pemberian obat berulang, konsentrasi
obat terendah setelah pemberian bentuk
sediaan lepas-terkontrol mungkin tidak
berbeda dari pemberian obat lepas segera,
meskipun selang waktu antarkonsentrasi
lebih besar untuk produk obat lepas-
terkontrol yang terancang baik. Bentuk
sediaan dapat saja gagal, atau terjadi
“lonjakan-dosis”, sehingga mengakibatkan
keracunan, karena dosis obat total yang
digunakan pada satu waktu dapat beberapa
kali lebih besar dari sediaan biasa. Bentuk
sediaan obat lepas-terkontrol lebih sesuai
digunakan untuk obat-obat yang memiliki
waktu paruh singkat (<4 jam). Sementara
obat yang memiliki waktu paruh lama
(>12 jam) jarang dibuat lepas-terkendali.
Sediaan yang biasanya lebih mahal ini
tidak boleh diberikan jika tidak akan
memberikan manfaat khusus.
Pemberian Sublingual. Absorpsi obat
dari mukosa oral memiliki keuntungan
khusus untuk obat tertentu, walaupun luas
permukaan mukosa tersebut tidak besar.
Sebagai contoh, nitrogliserin efektif jika
diberikan secara sublingual, sebab bersifat
non-ionik dan memiliki kelarutan dalam
lipid yang sangat tinggi. Oleh karena itu,
obat akan diabsorpsi dengan sangat cepat.
Nitrogliserin juga sangat kuat. Molek yang
harus diabsorpsi relatif sedikit untuk
memberikan efek yang diharapkan. Karena
aliran vena dari mulut adalah menuju vena
cava superior, obat akan terhindar dari
metabolisme lintas-pertama yang cepat di
hati, yang cukup untuk mencegah adanya
molekul aktif nitrogliserin di dalam
sirkulasi sistemik jika tablet sublingual
tertelan.
Pemberian Rektal. Pemberian obat
dengan rute rektal sangat berguna jika
pemberian oral tidak dapat dilakukan
karena pasien yang tidak sadar atau
muntah-keadaan yang tertama
berhubungan dengan anak-anak. Sekitar
50% obat yang diabsorpsi melalui rektum
tidak akan melewati hati; karena itu,
kemungkinan terjadinya metabolisme
lintas-pertama di hati lebih kecil
dibandingkan pemberian rute oral.
Walaupun demikian perlu diketahui bahwa
absorpsi melalui rektum sering tidak
teratur dan tidak sempurna serta banyak
obat menyebabkan iritasi terhadap mukosa
rektum.
Injeksi Parenteral. Pemberian obat rute
parenteral yang utama adalah intravena,
subktan, dan intramuskular. Absorpsi
subkutan dan intramuskular terjadi melalui
difusi sederhana mengikuti gradien dari
depot obat ke dalam plasma. Laju
absorpsinya dibatasi oleh luas membran
kapiler di tempat absorpsi dan kelarutan
obat di dalam cairan intestinal. Terdapat
saluran berair yang relatif besar di dalam
membran endotel yang berperan dalam
proses difusi molekul yang tidak beraturan,
terlepas dari kelarutannya dalam lipid.
Molekul yang lebih besar seperti protein
dapat mencapai sirkulasi secara lambat
melalui saluran limfatik.
Pemberian obat ke dalam sistem sirkulasi
darah melalui rute apapun, kecuali rute
intra-arteri, dapat mengalami eliminasi
lintas pertama di dalam paru-paru sebelum
terdistribusi ke bagian tubuh lainnya. Paru-
paru berperan sebagai tempat
penyimpanan sementara sejumlah zat,
khususnya obat-obat yang bersifat basa
lemah dan sebagian besar tak terionisasi
pada pH darah, kemungkinan melalui
partisinya ke dalam lipid. Paru-paru juga
berperan sebagai suatu filter untuk partikel
tertentu yang mungkin terbawa secara
intravena dan juga berperan sebagai rute
eliminasi untuk zat-zat yang mudah
menguap.
Intravena. Faktor-faktor yang
memengaruhi absorpsi dihindari dengan
cara pemberian injeksi intravena dalam
larutan berair, karena ketersediaan
hayatinya terjadi secara cepat dan
sempurna. Penghantaran obat dikontrol
dan dicapai secara akurat dan cepat, hal
yang tidak mungkin dicapai oleh rute
pemberian lain. Dalam beberapa kasus,
seperti dalam induksi pada anestesia
bedah, dosis obat tidak ditetapkan dahulu,
tetapi disesuaikan dengan respons dan
kebutuhan pasien. Larutan tertentu yang
bersifat iritan dapat diberikan dengan rute
intravena, karena dinding pembuluh darah
relatif tidak sensitif dan obat jika
diinjeksikan secara perlahan akan
terencerkan oleh darah.
Injeksi intravena memiliki kekurangan
yaitu reaksi yang tidak diharapkan
kemungkinan dapat terjadi, karena obat
dengankonsentrasi tinggi cepat tercapai
dalam plasma dan jaringan. Karena itu
disarankan sediaan diberikan secara lambat
melalui infus intravena, tidak diberikan
melalui injeksi segera, disertai pemantauan
ketat terhadap respons pasien. Sekali obat
diinjeksikan, obat tidak dapat dikeluarkan
lagi. Pemberian ulang injeksi intravena
dapat dilakukan tergantung pada kondisi
pembuluh vena pasien. Obat yang dibuat
dalam larutan minyak atau yang dapat
mengendapkan komponen darah atau dapat
menyebabkan hemolisis eritroit tidak boleh
diberikan melalui rute intravena.
Subkutan. Banyak obat yang diberikan
melalui rute injeksi subkutan, terutama
obat yang memiliki sifat tidak iritan
terhadap jaringan. Obat yang bersifat iritan
dapat menyebabkan nyeri, nekrosis dan
kerusakan jaringan. Laju absorpsi setelah
pemberian obat secara subkutan biasanya
cukup konstan dan lambat sehingga
memungkinkan timbulnya efek yang
tertunda. Sebagai contoh, laju injeksi
sediaan suspensi insulin yang tidak larut
lebih lambat jika dibandingkan dengan
pemberian sediaan hormon tersebut dalam
bentuk terlarut. Pemberian senyawa
vasokonstriktor dalam suatu larutan obat
yang diberikan secara subkutan juga
memberikan absorpsi yang lambat selama
periode beberapa minggu atau bulan.
Beberapa hormon dapat diberikan lebih
efektif dengan cara ini.
Intramuskular. Obat dalam larutan
berair diabsorpsi sangat cepat setelah
diberikan secara injeksi intramuskular dan
tergantung pada laju aliran darah di daerah
pemberian injeksi.. Hal ini dapat
ditingkatkan dengan pemanasan lokal,
pijat, atau olahraga. Sebagai contoh,
jogging dapat menyebabkan gula darah
menurun ketika injeksi insulin diberikan
pada bagian paha dibandingkan jika
diberikan tangan atau dinding abdomen,
karena lari dapat meningkatkan aliran
darah ke kaki secara mencolok. Secara
umum, laju absorpsi setelah injeksi sediaan
berair (aqueous preparation) ke bagian
deltoid atau vastus lateralis lebih cepat
dibandingkan dengan injeksi pada gluteus
maximus. Hal ini dihubungkan dengan
perbedaan distribusi lemak subkutan pada
pria dan wanita, karena lemak relatif sulit
meresap. Pasien yang sangat gendut atau
sangat kurus dapat menunjukkan pola
absorpsi yang tidak lazim setelah
pemberian intramuskular jika obat yang
diberikan dibuat dalam larutan minyak
atau disuspensikan dengan pembawa depo.
Antibiotik yang diberikan dengan cara
terakhir ini. Obat-obat yang bersifat sangat
iritan dengan pemberian dapat diberikan
dengan rite intramuskular.
Intaarteri. Dalam keadaan tertentu obat
diberikan dalam bentuk injeksi langsung
ke dalam saluran arteri, untuk melokalisasi
efek obat dalam jaringan atau organ
tertentu-sebagai contoh, pada pengobatan
tumor hati atau kanker di kepala/leher.
Zat-zat diagnostik sering diberikan dengan
cara ini. Pemberian intraarteri memerlukan
penanganan yang sangat hati-hati dan
hanya boleh dilakukan oleh ahlinya. Efek
lintas pertama dan pembersihan di paru-
paru tidak terjadi jika obat diberikan
dengan rute ini.
Intratekal. Sawar darah otak dan sawar
darah-cairan serebrospinal seringkali
menahan atau memperlambat masuknya
obat ke dalam SSP. Oleh karena itu, jika
efek obat diharapkan bersifat lokal dan
cepat pada selaput otak atau aksis
serebrospinal serebrospinal seperti pada
anestesia spinal atau infeksi akut pada
SSP, obat kadang-kadang diinjeksikan
langsung ke dalam ruang spinal
subaraknoid. Demikian pula pada kasus
tumor otak, dapat diobati dengan cara
pemberian langsung ke dalam
intraventrikular.
Absorpsi pulmonal. Obat yang tidak
menyebabkan iritasi, mengandung gas dan
mudah menguap dapat terhisap dan
terabsorpsi melalui epitel paru-paru dan
melalui membran mukosa saluran
pernapasan. Dengan rute pulmonal, obat
lebih mudah memasuki aliran darah sebab
luas permukaan paru-paru sangat besar.
Selain itu, larutan obat dapat diatomisasi
dan tetesan halus di udara (aerosol)
dihirup. Keuntungan rute ini adalah
absorpsi yang cepat ke dalam darah, dapat
terhindar dari kehilangan akibat efek lintas
pertama di hati, dan untuk kasus penyakit
paru-paru, obat diberikan pada daerah
tempat kerjanya. Sebagai contoh, obat
dapat diberikan dengan cara ini untuk
penanganan asma bronkial. Kerugian
seperti sulitnya pengaturan dosis obat dan
sulitnya metode pemberian telah di atasi
dengan kemajuan dalam teknologi,
termasuk menggunakan inhaler yang
dilengkapi dengan pengukur dosis dan alat
aerosol yang terandalkan.
Absorpsi di paru-paru merupakan rute
penting bagi masuknya obat tertentu yang
disalahgunakan atau masuknya zat toksik
dari lingkungan dalam komposisi dan sifat
fisik yang bervariasi. Reaksi lokal dan
sistemik terhadap alergen dapat terjadi
akibat inhalasi.
Pemakaian Topikal. Membran Mukosa.
Obat yang digunakan pada membran
mukosa konjungtiva, nasofaring,
orofaring, vagina, usus besar, uretra, dan
saluran urin, biasanya bertujuan untuk efek
lokal. Kadangkada seperti pada pemakaian
hormon antidiuretik sintetik pada mukosa
hidung, tujuan pemakaiannya adalah
sistemik. Absorpsi melalui membran
mukosa mudah terjadi. Pada kenyataannya,
anestetik lokal yang digunakan untuk efek
lokal kadang-kadang diabsorpsi sangat
cepat sehingga menghasilkan efek
sistemik.
Kulit. Hanya sedikit obat yang dapat
berpenetrasi ke kulit secara utuh. Absorpsi
melalui kulit dipengaruhi oleh luas
permukaan tempat obat dioleskan, dan
kelarutannya di dalam lipid, karena
epidermis berlaku sebagai sawar lipid.
Lapisan dermis dapat dilalui secara bebas
oleh banyak zat terlarut; akibatnya,
absiorpsi sistemik obat lebih mudah terjadi
melalui kulit yang terkikis, terbakar dan
kulit telanjang. Keadaan peradangan dan
kondisi lain yang meningkatkan aliran
darah di dalam kulit juga dapat
meningkatkan absorpsi. Efek toksik juga
dapat terjadi setelah absorpsi obat yang
bersifat sangat larut-lemak (seperti
insektisida larut-lemak dalam pelarut
organik) melewati kulit. Absorpsi melalui
kulit dapat ditingkatkan dengan membuat
suspensi obat di dalam pembawa minyak
dan menggosok sediaan tersebutdi atas
kulit. Karena kulit yang basah lebih
permeabel dari kulit yang kering, bentuk
sediaan dapat dimodifikasi atau dapat
digunakan pembalut oklusif untuk
membantu absorpsi. Sediaan plester
topikal lepas-terkontrol makin banyak
tersedia. Plester mengandung skopolamin
yang ditempel di belakang telinga, tempat
suhu tubuh dan aliran darah di sekitarnya
membantu meningkatkan absorpsi obat,
melepaskan obat ke dalam aliran sistemik
dan melindungi pemakai dari mabuk
perjalanan. Terapi penggantian esterogen
secara transdermal, menghasilkan
konsentrasi estradiol yang rendah sambil
meminimalkan kadar metabolit estron
yang tinggi seperti yang teramati setelah
pemberian oral.
Mata. Pemakaian obat topikal pada mata
dimaksudkan terutama untuk tujuan lokal.
Absorpsi sistemik yang dihasilkan akibat
adanya aliran malalui saluran nasolakrimal
umumnya tidak dikehendaki. Selain itu, pada obat yang tidak terlalu ketat diawasi
obat yang diabsorpsi setelah aliran tersebut selama proses formulasi dan produksi
tidak mengalami eliminasi lintas-pertama sediaan. Faktor-faktor di atas
di hati. Efek farmakologi sistemik yang memengaruhi waktu hancur sediaan dan
tidak diharapkan dapat terjadi jika disolusi obat tersebut sehingga
antagonis reseptor β-adrenergik diberikan memengaruhi pula laju dan tingkatnya
dalam bentuk sediaan obat tetes mata. Efek absorpsi obat.
lokal biasanya memerlukan absorpsi obat
melalui kornea sehingga adanya infeksi Kecenderungan terjadinya non-
atau trauma di kornea dapat mempercepat ekuivalensi pada sediaan obat yang
absorpsi. Sistem penghantaran oftalmik berbeda telah menjadi perhatian.
yang memungkinkan kerja obat lebih lama Persyaratan peraturan yang diperketat
(misalnya bentuk sediaan suspensi dan menemukan sejumlah kecil kasus non-
salep) merupakan tambahan yang berguna ekuivalensi sediaan obat yang mungkin
dalam terapi oftalmik. Sediaan okular yang akan dibicarakan dalam hubungannya
dikembangkan baru-baru ini menghasilkan dengan tata nama obat dan pilihan nama
pelepasan obat yang lambat dan kontinu obat yang tertulis di dalam resep dokter.
dalam konsentrasi rendah. sejumlah kecil Sumber: Dasar Farmakologi Terapi,
obat hilang akibat sistem drainase; oleh Goodman and Gilman, Vol. 1, Edisi 10 :
karena itu efek samping sistemik EGC.
diminimalkan.

Bioekuivalensi. Obat tidak diberikan

dalam bentuk utuh tetapi diformulasi
menjadi bentuk sediaan obat. Produk obat
Jihan Istiqomah
dianggap ekuivalen secara farmasetik jika
obat-obat tersebut mengandung zat aktif 11/01/21
yang sama dan memiliki kekuatan atau
konsentrasi, bentuk sediaan dan rute
pemberian yang identik. Dua produk obat
yang ekuivalen secara farmasetik dianggap
bioekuivalen jika laju dan tingkat
ketersediaan hayati zat aktif kedua produk
tersebut tidak berbeda secara signifikan di
bawah kondisi pengujian yang sesuai.
Dahulu, bentuk sediaan obat dar pabrik
yang berbeda dan bahkan lot yang berbeda
dari pabrik yang sama kadang memiliki
ketersediaan hayati yang berbeda.
Perbedaan ini terlihat terutama pada
sediaan oral untuk obat yang sukar larut
dan absorpsinya lambat. Ini disebabkan
oleh perbedaan dalam bentuk kristal,
ukuran partikel, atau sifat fisik lainnya