Machine Translated by Google

| TAJUK RENCANA
|
PENYAKIT MENULAR

Patogenesis COVID-19 dari perspektif

biologi sel

Robert J. Mason

Afiliasi: Kesehatan Yahudi Nasional, Dept of Medicine, Denver, CO, USA.

Korespondensi: Robert J. Mason, Kesehatan Yahudi Nasional, Dept of Medicine, 1400 Jackson Street, Denver,
CO 80206, USA. Email: masonb@njhealth.org

@ERSpublications
COVID-19 dapat dipahami berdasarkan wilayah paru-paru yang terinfeksi. Penyakit ringan akan terbatas
pada saluran udara konduksi dan penyakit berat akan melibatkan bagian pertukaran gas paru-paru. https://
bit.ly/2vGndRQ

Kutip artikel ini sebagai: Mason RJ. Patogenesis COVID-19 dari perspektif biologi sel. Eur Respir J
2020; 55: 2000607 [https://doi.org/10.1183/13993003.00607-2020].

Pendahuluan
Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) merupakan masalah kesehatan utama dan dapat merusak, terutama
bagi orang tua. COVID-19 adalah penyakit yang disebabkan oleh virus SARS-CoV-2. Meskipun banyak yang
diketahui tentang kematian penyakit klinis, lebih sedikit yang diketahui tentang patobiologinya. Meskipun
perincian respons seluler terhadap virus ini tidak diketahui, kemungkinan rangkaian peristiwa dapat didalilkan
berdasarkan penelitian sebelumnya dengan SARS-CoV. Perspektif biologi seluler berguna untuk membingkai
pertanyaan penelitian dan menjelaskan perjalanan klinis dengan berfokus pada area saluran pernapasan yang
terlibat. Berdasarkan sel yang kemungkinan terinfeksi, COVID-19 dapat dibagi menjadi tiga fase yang sesuai
dengan stadium klinis penyakit yang berbeda [1].

Tahap 1: Keadaan tanpa gejala (awal 1-2 hari infeksi)

Virus SARS-CoV-2 yang dihirup kemungkinan mengikat sel epitel di rongga hidung dan mulai bereplikasi.
ACE2 adalah reseptor utama untuk SARS-CoV2 dan SARS-CoV [2, 3]. Data in vitro dengan SARS-CoV
menunjukkan bahwa sel bersilia adalah sel primer yang terinfeksi di saluran udara penghantar [4]. Namun,
konsep ini mungkin memerlukan beberapa revisi, karena RNA sel tunggal menunjukkan tingkat ekspresi
ACE2 yang rendah dalam melakukan sel saluran napas dan tidak ada preferensi jenis sel yang jelas [5].
Ada penyebaran lokal virus tetapi respon imun bawaan terbatas. Pada tahap ini virus dapat dideteksi
dengan usap hidung. Meskipun beban virus mungkin rendah, orang-orang ini menular. Nilai RT-PCR untuk
RNA virus mungkin berguna untuk memprediksi viral load dan infektivitas selanjutnya serta perjalanan
klinis. Mungkin penyebar super dapat dideteksi oleh penelitian ini. Agar nomor siklus RT-PCR berguna,
prosedur pengumpulan sampel harus distandarisasi. Usap hidung mungkin lebih sensitif daripada usap tenggorokan.

Tahap 2: Jalan napas atas dan respons jalan napas konduksi (beberapa hari ke depan)
Virus menyebar dan bermigrasi ke saluran pernapasan di sepanjang saluran udara penghantar, dan
respons imun bawaan yang lebih kuat dipicu. Usap hidung atau dahak harus menghasilkan virus (SARS-
CoV-2) serta penanda awal dari respon imun bawaan. Saat ini, penyakit COVID-19 sudah bermanifestasi
secara klinis. Tingkat CXCL10 (atau beberapa sitokin respon bawaan lainnya) dapat memprediksi
perjalanan klinis berikutnya [6]. Sel epitel yang terinfeksi virus merupakan sumber utama interferon beta
dan lambda [7]. CXCL10 adalah gen responsif interferon yang memiliki rasio sinyal terhadap noise yang sangat baik d

Diterima: 9 Maret 2020 | Diterima setelah revisi: 16 Maret 2020

Hak Cipta © ERS 2020. Versi ini didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Non-Komersial Atribusi Creative
Commons 4.0.

https://doi.org/10.1183/13993003.00607-2020 Eur Respir J 2020; 55: 2000607

Machine Translated by Google

PENYAKIT MENULAR | RJ MASON ET AL.

respon sel alveolar tipe II terhadap SARS-CoV dan influenza [8, 9]. CXCL10 juga telah dilaporkan berguna sebagai penanda penyakit
pada SARS [6, 10]. Menentukan respon imun bawaan inang dapat meningkatkan prediksi perjalanan penyakit selanjutnya dan
kebutuhan untuk pemantauan yang lebih agresif.

Sekitar 80% dari pasien yang terinfeksi, penyakitnya akan ringan dan sebagian besar terbatas pada saluran udara bagian atas dan
konduksi [1]. Orang-orang ini dapat dipantau di rumah dengan terapi simtomatik konservatif.

Tahap 3: Hipoksia, infiltrasi ground glass, dan berkembang menjadi ARDS Sayangnya,
sekitar 20% pasien yang terinfeksi akan berkembang menjadi penyakit stadium 3 dan akan berkembang menjadi
infiltrat paru dan beberapa di antaranya akan berkembang menjadi penyakit yang sangat parah. Perkiraan awal
tingkat kematian adalah sekitar 2%, tetapi ini sangat bervariasi dengan usia [1]. Tingkat kematian dan morbiditas
dapat direvisi setelah prevalensi kasus ringan dan tanpa gejala didefinisikan dengan lebih baik. Virus sekarang
mencapai unit pertukaran gas paru-paru dan menginfeksi sel alveolar tipe II. Baik SARS-CoV dan influenza
secara istimewa menginfeksi sel tipe II dibandingkan dengan sel tipe I [11, 12]. Unit alveolar yang terinfeksi
cenderung perifer dan subpleural [13, 14]. SARS-CoV menyebar di dalam sel tipe II, sejumlah besar partikel virus
dilepaskan, dan sel mengalami apoptosis dan mati (gambar 1) [8]. Hasil akhirnya kemungkinan adalah toksin
paru yang bereplikasi sendiri karena partikel virus yang dilepaskan menginfeksi sel tipe II di unit yang berdekatan.
Saya menduga area paru-paru kemungkinan besar akan kehilangan sebagian besar sel tipe II, dan jalur sekunder
untuk regenerasi epitel akan dipicu. Biasanya, sel tipe II adalah sel prekursor untuk sel tipe I. Urutan kejadian
yang didalilkan ini telah ditunjukkan dalam model murine pneumonia influenza [15, 16]. Hasil patologis dari SARS
dan COVID-19 adalah kerusakan alveolar difus dengan membran hialin kaya fibrin dan beberapa sel raksasa berinti banyak
Penyembuhan luka yang menyimpang dapat menyebabkan jaringan parut dan fibrosis yang lebih parah daripada bentuk ARDS lainnya.
Pemulihan akan membutuhkan respon imun bawaan dan didapat yang kuat dan regenerasi epitel. Dari sudut pandang saya, mirip
dengan influenza, pemberian faktor pertumbuhan epitel seperti KGF mungkin merugikan dan mungkin meningkatkan viral load dengan
memproduksi lebih banyak sel pengekspresi ACE2 [19]. Individu lanjut usia sangat berisiko karena respon imun yang berkurang dan
kemampuan yang berkurang untuk memperbaiki epitel yang rusak. Orang tua juga telah mengurangi pembersihan mukosiliar, dan ini
memungkinkan virus menyebar ke unit pertukaran gas paru lebih mudah [20].

Ada kesenjangan pengetahuan yang signifikan dalam patogenesis COVID-19 yang akan diisi selama beberapa bulan ke depan. Saya
mendasarkan komentar saya pada asumsi bahwa masuknya virus oleh SARS-CoV-2 akan sama dengan SARS-CoV. Kami tidak tahu
apakah ada reseptor alternatif untuk masuknya virus. CD209L adalah reseptor alternatif untuk SARS-CoV [21]. Kami menunggu studi
terperinci tentang infeksi dan respons imun bawaan dari sel paru-paru manusia primer yang berbeda. Silia apikal pada sel saluran
napas dan mikrovili pada sel tipe II mungkin penting untuk memfasilitasi masuknya virus.

Kesimpulannya, COVID-19 yang terbatas pada saluran udara konduksi harus ringan dan diobati secara simtomatik di rumah. Namun,
COVID-19 yang telah berkembang ke unit pertukaran gas paru-paru harus

Sebuah) B)

GAMBAR 1 Sel alveolus manusia tipe II yang terinfeksi SARS-CoV. Sel manusia tipe II diisolasi, dibiakkan secara in vitro, dan
kemudian diinfeksi dengan SARS-CoV. Partikel virus terlihat dalam vesikel membran ganda pada sel tipe II (a) dan sepanjang mikrovili
apikal (b). Direproduksi dengan izin dari American Thoracic Society [8].

https://doi.org/10.1183/13993003.00607-2020 2
Machine Translated by Google

PENYAKIT MENULAR | RJ MASON ET AL.

dipantau dengan cermat dan didukung dengan kemampuan terbaik kami, sementara kami menunggu pengembangan dan
pengujian obat antivirus tertentu.

Konflik kepentingan: RJ Mason tidak memiliki apa pun untuk diungkapkan.

Referensi 1 Wu
Z, McGoogan JM. Karakteristik dan pelajaran penting dari wabah penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) di Tiongkok: ringkasan laporan
72314 kasus dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Tiongkok. JAMA 2020; di tekan.

2 Wan Y, Shang J, Graham R, dkk. Pengenalan reseptor oleh novel coronavirus dari Wuhan: Analisis berdasarkan
studi struktural SARS selama satu dekade. J Virol 2020; 94: e00127-20.
3 Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, dkk. Entri sel SARS-CoV-2 bergantung pada ACE2 dan TMPRSS2 dan
diblokir oleh protease inhibitor yang terbukti secara klinis. Sel 2020; di tekan.
4 Sims AC, Baric RS, Yount B, dkk. Infeksi virus corona sindrom pernapasan akut yang parah pada epitel saluran napas manusia
bersilia: peran sel bersilia dalam penyebaran virus di saluran udara paru-paru. J Virol 2005; 79: 15511–15524.

5 Reyfman PA, Walter JM, Joshi N, dkk. Analisis transkriptomik sel tunggal paru-paru manusia memberikan wawasan tentang
patobiologi fibrosis paru. Am J Respir Crit Care Med 2019; 199: 1517–1536.
6 Tang NL, Chan PK, Wong CK, dkk. Peningkatan ekspresi awal interferon-inducible protein-10 (CXCL-10) dan kemokin lainnya
memprediksi hasil yang merugikan pada sindrom pernapasan akut yang parah. Kimia Klin 2005; 51: 2333–2340.

7 Hancock AS, Stairiker CJ, Boesteanu AC, dkk. Analisis transkriptom dari sel epitel alveolar tipe 2 yang terinfeksi dan pengamat selama
infeksi virus influenza A mengungkapkan downregulasi jalur Wnt in vivo. J Virol 2018; 92: e01325-18.

8 Qian Z, Travanty EA, Oko L, dkk. Respon imun bawaan sel alveolar tipe II manusia yang terinfeksi virus corona sindrom
pernapasan akut parah. Am J Respir Sel Mol Biol 2013; 48: 742–748.
9 Wang J, Nikrad MP, Phang T, dkk. Respon imun bawaan terhadap virus influenza A pada alveolus manusia yang berbeda
sel tipe II. Am J Respir Sel Mol Biol 2011; 45: 582–591.
10 Rockx B, Baas T, Zornetzer GA, dkk. Peningkatan regulasi awal sitokin terkait sindrom gangguan pernapasan akut mendorong
penyakit mematikan pada model tikus tua dari infeksi coronavirus sindrom pernapasan akut yang parah. J Virol 2009; 83: 7062–
7074.
11 Mossel EC, Wang J, Jeffers S, dkk. SARS-CoV mereplikasi dalam kultur sel tipe II alveolar manusia primer tetapi tidak dalam sel
mirip tipe I. Virologi 2008; 372: 127–135.
12 Weinheimer VK, Becher A, Tonnies M, dkk. Virus influenza A menargetkan pneumosit tipe II di paru-paru manusia. J Menginfeksi Dis
2012; 206: 1685–1694.
13 Wu J, Wu X, Zeng W, dkk. Temuan CT dada pada pasien penyakit virus corona 2019 dan hubungannya dengan
fitur klinis. Investasikan Radiol 2020; di tekan.
14 Zhang S, Li H, Huang S, dkk. Fitur CT resolusi tinggi dari 17 kasus penyakit virus corona 2019 di Sichuan
provinsi, Cina. Eur Respir J 2020; di tekan.
15 Kumar PA, Hu Y, Yamamoto Y, dkk. Sel punca saluran napas distal menghasilkan alveoli in vitro dan selama regenerasi paru-paru
setelah infeksi influenza H1N1. Sel 2011; 147: 525–538.
16 Yee M, Domm W, Gelein R, dkk. Garis keturunan nenek moyang alternatif meregenerasi paru-paru dewasa yang kehabisan alveolus
sel epitel tipe 2. Am J Respir Sel Mol Biol 2017; 56: 453–464.
17 Gu J, Korteweg C. Patologi dan patogenesis sindrom pernafasan akut yang parah. Am J Pathol 2007; 170:
1136-1147.
18 Xu Z, Shi L, Wang Y, dkk. Temuan patologis COVID-19 terkait dengan sindrom gangguan pernapasan akut. Lancet Respir Med
2020; 8: 420–422.
19 Nikolaidis NM, Noel JG, Pitstick LB, dkk. Stimulasi mitogenik mempercepat kematian akibat influenza dengan meningkatkan
kerentanan sel alveolar tipe II terhadap infeksi. Proc Natl Acad Sci USA 2017; 114: E6613–E6622.
20 Ho JC, Chan KN, Hu WH, dkk. Efek penuaan pada pembersihan mukosiliar hidung, frekuensi denyut, dan
ultrastruktur silia pernapasan. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 983–988.
21 Jeffers SA, Tusell SM, Gillim-Ross L, dkk. CD209L (L-SIGN) adalah reseptor untuk sindrom pernafasan akut yang parah
virus corona. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 15748-15753.

https://doi.org/10.1183/13993003.00607-2020 3