http://informahealthcare.

com/enz
ISSN: 1475-6366 (print), 1475-6374 (electronic)

J Enzyme Inhib Med Chem, 2014; 29(3): 449–455

! 2014 Informa UK Ltd. DOI: 10.3109/14756366.2013.800059

ARTIKEL ASLI

Studi 3D-QSAR CoMFA pada inhibitor sulfonamide di Rv3588c b-

carbonic anhydrase dari Mycobacterium tuberculosis dan desain
molekul baru yang belum disintesis
1 2
Shalini Singh and Claudiu T. Supuran
1 2
QSAR & Cheminformatics Laboratory, Department of Chemistry, Bareilly College, Bareilly, India and Section of Pharmaceutical
Chemistry, Neurofarba Department, Universita degli Studi di Firenze, Via Ugo Schiff 6, 50019 Sesto Fiorentino (Florence), Italy

Abstrak Keywords
Patogen manusia Mycobacterium tuberculosis mengandung tiga anhidrase b-karbonat (CAs, 3D-QSAR CoMFA, carbonic anhydrase
EC 4.2.1.1) pada genomnya. Inhibisi dari beberapa CAs(anhidrase karbonat) ini ditunjukkan inhibitor, mtCA 2, Mycobacterium
untuk memodulasi pertumbuhan M. tuberculosis. Perbandingan 3D-QSAR analisis lapangan tuberculosis, sulfonamides
molekular (CoMFA) dilakukan pada inhibitor dari Rv3588c enzim (juga diistilahkan mtCA 2).
Serangkaian sulfonamid diketahui menghambat MTCA 2, termasuk beberapa
diazenylbenzenesulfonamides, yang dipertimbangkan dalam penelitian kami. Kemampuan History
prediksi model dinilai menggunakan test set dari tujuh senyawa. Model terbaik telah Received 11 March 2013
menunjukkan kecocokan memiliki nilai prediksi r 2 0,93 dan nilai koefisien lintas-divalidasi q2 Revised 21 April 2013
sebagai 0,88 di bagian tripos CoMFA. Hasil kami menunjukkan bahwa faktor sterik dan Accepted 24 April 2013
elektrostatik memainkan peran penting dalam penghambatan MTCA 2 untuk senyawa yang Published online 26 June 2013
diselidiki. Kami mengusulkan sembilan inhibitor MTCA 2 baru yang belum disintesis, semua ini
mungkin dengan signifikan meningkatkan aktivitas penghambatan anti-Rv3588c.

Introduction Penghambatan/inhibisi b-CA memiliki kemungkinan untuk

The karbonat anhydrase (CA, EC 4.2.1.1) adalah enzim-enzim
yang didistribusikan secara luas ke seluruh filogenetik, dengan
kelas kelas genetik yang tidak saling berhubungan (a, b, g, dan z).
Protein yang mengkatalisis interkonversi antara karbon dioksida
dan bikarbonat, dengan pelepasan dari proton ini, terlibat dalam
proses fisiologis penting terhubung dengan respirasi dan
transportasi CO2 / bikarbonat antara metabolisme jaringan dan
paru-paru, pH dan homeostasis CO2, sekresi elektrolit dalam
berbagai jaringan / organ, reaksi biosintesis (seperti
glukoneogenesis, lipogenesis dan ureagenesis), resorpsi tulang,
kalsifikasi, tumorigenisitas dan proses fisiologis / patologis
lainnya.
patogen manusia Mycobacterium tuberculosis yang menyebar
secara luas berisi tiga gen b-CA di genomnya, yaitu, Rv1284
(encoding untuk protein kami bernama MTCA 1), Rv3588c
(encoding untuk MTCA 2) dan Rv3273 (encoding untuk enzim
ketiga, MTCA 3 ). Lainnya, infeksi yang terkait Mycobacterium
(misal Mycobacterium avium) mempengaruhi sejumlah besar
penduduk dunia, dengan perkiraan 8,7 juta kasus baru di setiap
tahunnya, banyak (1,4 juta) yang mengarah ke kematian
Multi-drug resisten dan multi-drug resistant tuberculosis (TB)
memperburuk keadaan, dan muncul di banyak negara, dan
memrlukan perhatian serius untuk sistem kesehatan global, yang
mana penyakit ini sebagian besar tidak responsif terhadap obat
yang telah ada. Masalah resistensi obat dari antijamur dan
antibiotik merupakan masalah kesehatan yang serius.
menemukan target obat baru, termasuk dalam kelas anti infeksi (agen
antijamur dan antibakteri), yang memiliki mekanisme tindakan yang
berbeda dibandingkan dengan agen farmakologis klasik dalam
penggunaan klinis untuk jangka waktu yang panjang, yang mana
patogen jamur dan bakteri mengembangkan berbagai derajat
resistensi. Salah satu kelompok kami melaporkan karakterisasi dan
studi inhibisi dengan panel dari sulfonamid untuk M. tuberculosis b-
CA, yang dikodekan oleh Rv3588c gen dan dinamakan MTCA 210.
Enzim ini telah dilaporkan dan ditandai crystallographically oleh
Covarrubias et al.7, 8.
Studi 3D kuantitatif hubungan struktur-aktivitas (3D-QSAR)
telah ditemukan untuk merancang dan mengembangkan obat
ampuh. Analisis lapangan molekul komparatif (CoMFA)
digunakan untuk metodologi 3D-QSAR yang berhubungan
dengan aktivitas biologis dari serangkaian molekul dengan
bentuk 3D dan elektrostatik mereka dan karakteristik sterik.
Dengan demikian, beberapa upaya telah dilakukan untuk
merancang dan mengembangkan inhibitor ampuh untuk b-CA
dari M. tuberculosis (MTCA 2 dikodekan, dengan Rv3588c gen)
untuk pengobatan TB. QSAR mencari parameter senyawa yang
mengatur aktivitas biologis mereka dan melemparkan cahaya
pada mekanisme kerjanya. Kedua aspek dari QSAR ini sangat
membantu dalam memodifikasi struktur senyawa yang
menyebabkan senyawa bernilai terapi tinggi.

Address for correspondence: Shalini Singh, QSAR & Cheminformatics

Laboratory, Department of Chemistry, Bareilly College, Bareilly, India.
Tel: +91 581 2522224. Fax: +91 581 2567808. E-mail:
shalinisingh_15@yahoo.com
450 S. Singh & C. T. Supuran
Bahan dan Metode
Calibration set (experimental data)/ Set Kalibrasi (data eksperimen)
Baru-baru ini, salah satu kelompok kami telah melaporkan studi inhibisi pertama yang melawan M. tuberculosis, b-CA
(dikodekan oleh Rv3588c gen juga mata MTCA 2) dengan serangkaian sulfonamid. Himpunan 25 sulfonamide dan
aktivitas penghambatan mereka terhadap MTCA 2 ditunjukkan pada Gambar 1 dan Tabel 1. Data Nilai-nilai KI enzim
penghambatan/inhibitor dalam kisaran mikromolar dikonversi dalam bentuk '' A '' sesuai dengan rumus A ¼ log (3,460 103
/ KI) dan selanjutnya, digunakan sebagai variabel dependen untuk studi 3D-QSAR (Tabel 1). Nilai Aktivitas
penghambatan (A) dari molekul di menurut penelitian menjangkau rentang yang luas mulai 1 hingga 4.