TINJAUAN SISTEMATIS

Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) pada Anak dan/atau Remaja:

Sebuah Meta-Analisis

LATAR BELAKANG: Untuk menilai prevalensi keseluruhan dari tanda-tanda

klinis, gejala, dan temuan radiologis pada anak dan/atau remaja dengan COVID-
19.
METODE: Kami secara sistematis meneliti studi observasional pada database di
PubMed, Scopus dan Web of Science yang menjelaskan mengenai COVID-19
pada anak dan/atau remaja hingga 11 April 2020. Data mengenai gambaran
klinis dan radiologis diambil dari studi yang memenuhi syarat dan meta-analisis
dilakukan dengan menggunakan pemodelan acak.
HASIL: Kami memeriksa 19 studi yang memenuhi syarat untuk total 2855 anak
dan/atau remaja dengan COVID-19. Sekitar 47% subjek mengalami demam
(95% interval kepercayaan [CI] 22-72%; I 2 = 98,6%), batuk 37% (95% CI
15−63%; I2 = 98,6%), diare 4% (95% CI 0,12%; I 2 =92,2%), hidung tersumbat 2%
(95% CI 0,7%; I2= 87,7%), dispnea 1% (95% CI 0,7%; I2= 91,5%) dan 0% sakit
perut (95% CI 0−1%; I2= 76,3%). Subyek menunjukkan gejala ringan pada 79%
(95% CI 65−91%; I2= 93,5%) kasus, sedangkan hanya 4% (95% CI 1−9%; I 2=
76,4%) mengalami kritis. Di antara mereka dengan pneumonia pada computed
tomography, 26,4% (95% CI 13-41%; I2 = 80,8%) tampak mengalami keterlibatan
secara unilateral, 16% (95% CI 5−29%, I2= 81,2%) memiliki keterlibatan bilateral
dan 9% (95% CI 0−24%; I2 = 88,7%) menderita pneumonia interstisial.
KESIMPULAN: Anak dan/atau remaja cenderung memiliki perjalanan COVID-19
yang ringan dengan prognosis yang baik.

DAMPAK:
 Dibandingkan dengan orang dewasa, anak dan/atau remaja cenderung
memiliki perjalanan COVID-19 yang ringan dengan prognosis yang baik.
 Studi ini memberikan informasi baru dan konsisten tentang karakteristik
klinis dan radiologis COVID-19 pada populasi pediatri.
 Studi ini dapat membantu memerangi COVID-19 pada populasi anak.

PENGANTAR
Penyakit novel Coronavirus 2019 (COVID-19) hingga saat ini menjadi pandemi
global yang mempengaruhi sekitar 1.600.000 orang dan dengan hampir 100.000

1
kematian serta mempengaruh 215 negara, wilayah, atau wilayah teritorial. 1 Data
ini diperbarui hingga 12 April 2020.1 Penyakit COVID-19 dapat menyerang
semua kelompok umur, meskipun anak-anak dan/atau remaja tampaknya kurang
rentan terhadap infeksi ini.2 Selanjutnya, laporan COVID-19 yang berat pada
populasi anak jarang terjadi.3 Namun, saat ini, data tentang COVID-19 pada anak
dan remaja masih langka dan, khususnya, deskripsi sistematis mengenai
spektrum klinis penyakit tersebut pada kelompok usia ini masih kurang.
Oleh karena itu, tujuan dari meta-analisis ini adalah untuk menilai
prevalensi tanda-tanda klinis, gejala, dan temuan radiologis secara keseluruhan
pada anak dan/atau remaja dengan penyakit COVID-19 melalu meta analisis
data dari studi observasional yang tersedia sejauh ini.

METODE
Sumber data dan pencarian
Kami mencari di database PubMed, Scopus, dan Web of Science untuk
mengidentifikasi semua studi observasional, yang diterbitkan hingga 11 April,
2020, mengenai evaluasi COVID-19 pada anak dan/atau remaja. Hanya studi
dengan ukuran sampel ≥ 4 dipertimbangkan. Tidak ada batasan dalam istilah ras
atau etnis yang digunakan. Kriteria eksklusi adalah: (i) abstrak, editorial,
komentar, ulasan, pedoman; dan (ii) studi yang telah melibatkan populasi orang
dewasa. Sembilan belas penelitian observasional diidentifikasi dengan istilah
"COVID19" (ATAU "COVID-19" ATAU "Penyakit Corona 2019") dengan filter
"Manusia" dan "Bahasa Inggris”. Makalah dalam bahasa non-Inggris dikeluarkan.
Mengingat bahwa studi yang memenuhi syarat adalah observasional, kami
mengikuti pedoman Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology
(MOOSE) untuk meta-analisis

Ekstraksi data dan penilaian kualitas

Tiga peneliti (A.M., C.Z. dan E.R.) mengevaluasi abstrak secara mandiri dan
kemudian mereka mencapai teks lengkap dari dokumen yang relevan. Mereka
membaca artikel secara mandiri dan memutuskan apakah mereka memenuhi
kriteria inklusi. Perbedaan diselesaikan dengan diskusi dengan penyidik peneliti
keempat (A.D.). Untuk semua studi yang memenuhi syarat, data pada ukuran
sampel, populasi, gambaran klinis dan radiologis, dan hasil diekstraksi dari
semua studi yang memenuhi syarat dan metaanalisis dilakukan dengan
menggunakan pemodelan efek acak.

2
 Dua penulis (AM dan AD) mengevaluasi risiko bias secara mandiri.
Mengingat bahwa studi yang memenuhi syarat adalah observasional, kami
menggunakan Newcastle−Ottawa Scale (NOS) yang diadaptasi untuk studi
crosssectional.

Sintesis dan analisis data

Hasil utama dari penelitian ini adalah persentase anak dan/atau remaja dengan
demam, batuk, hidung tersumbat, dispnea, diare, atau sakit perut serta
persentase anak dan/atau remaja dengan gejala ringan atau berat. Selain itu,
kami menilai persentase anak dan/atau remaja dengan bukti pneumonia pada
computed tomography (CT) scan. Prevalensi gabungan anak dan/atau remaja
dengan tanda dan gejala klinis dihitung dengan model efek acak. 5 Interval
kepercayaan (CI) dihitung dengan metode yang dijelaskan oleh Wilson dkk. 6,7
Melihat bahwa beberapa studi yang memenuhi syarat memiliki prevalensi
memiliki prevalensi berbagai tanda klinis dan gejala dan temuan radiologis sama
dengan nol, kami menghitung perkiraan yang dikumpulkan juga setelah
transformasi arcsine ganda Freeman Tukey.6,7
Untuk menilai heterogenitas, pertama-tama kami menggunakan
pemeriksaan visual forest plot. Heterogenitas di antara studi yang memenuhi
syarat juga diselidiki melalui statistik I2. Berdasarkan Higgins dan Thompson,8
interpretasi statistik I2 adalah sebagai berikut: nilai I2 hampir 25% menunjukkan
heterogenitas rendah; nilai I2 kira-kira 50% menunjukkan heterogenitas sedang;
dan nilai I2 sekitar 75% menunjukkan heterogenitas yang tinggi. Bias publikasi
dievaluasi oleh funnel plot dan pemeriksaan asimetri regresi Egger untuk setiap
ukuran hasil utama.9
Untuk menyelidiki kemungkinan sumber heterogenitas di antara studi
yang memenuhi syarat, kami juga melakukan analisis subkelompok. Secara
khusus, dalam kaitannya dengan data yang diamati dalam studi yang memenuhi
syarat, prevalensi yang dikumpulkan dari berbagai tanda dan gejala dievaluasi
dengan menstratifikasi studi berdasarkan negara studi (yaitu, negara Asia vs.
negara non-Asia). Semua analisis statistik dibuat dengan STATA® 14.2 (Stata,
College Station, TX).

HASIL
Gambar Tambahan. S1 melaporkan diagram alur penelitian saat pemilihan studi.
Seperti yang dirangkum dalam Tabel 1, kami menganggap 19 studi

3
 10-28
observasional yang memenuhi syarat, termasuk total 2855 (terutama Cina)
anak dan/atau remaja (usia rata-rata 6,9 ± 7,0 tahun; 50,3% laki-laki) dengan
diagnosis penyakit COVID-19 yang dikonfirmasi oleh swab nasofaring. Delapan
belas dari studi yang memenuhi syarat menyediakan data tentang efek samping
10-16,18-28
utama, sedangkan satu studi hanya menjelaskan tingkat keparahan
penyakit.17 Secara keseluruhan, seperti yang dilaporkan dari Tabel Tambahan
S1-S6, 47% anak-anak mengalami demam (95%CI 22−72%; I2 = 98,6%), batuk
37% (95% CI 15−63%; I2 = 98,6%), 4% diare (95% CI 0,12%; I 2 = 92,2%, 2%
hidung tersumbat (95% CI 0−7%; I2 = 87,7%), dispnea 1% (95% CI 0,7%; I2 =
91,5%) dan 0% sakit perut (95% CI 0−1%; I 2 = 76,3%). Anak-anak dan remaja
menunjukkan gejala ringan pada 79% (95% CI 65-91%; I2= 93,5%) kasus,
sedangkan hanya 4% (95% CI 1−9%; I 2 = 76,4%) dari pasien dianggap kritis.
Lima belas studi10–18,20–24,27,28 menjelaskan juga mengenai temuan radiologis pada
CT toraks (Tabel 2). Sebagai yang dilaporkan dalam Tabel Tambahan S7, tidak
ada bukti pneumonia pada CT scan diamati pada 26% (95% CI 8−48%; I 2=
92,4%) dari anak dan/atau remaja. Di antara mereka yang menderita pneumonia,
yang dikonfirmasi oleh CT, 26,4% (95% CI 13−41%; I 2 = 80,8%) tampak
keterlibatan unilateral (Tabel Tambahan S8), 16% (95% CI 5−29%, I2 = 81,2%)
memiliki keterlibatan bilateral (Tambahan Tabel S9) dan 9% (95% CI 0−24%; I 2 =
88,7%) memiliki pneumonia interstisial (Tabel Tambahan S10).
Heterogenitas yang relatif tinggi (I 2 > 80%) diamati pada keseluruhan
analisis utama dari penelitian kami mungkin mencerminkan pentingnya
perbedaan di antara karakteristik utama populasi penelitian, termasuk usia (dari
beberapa hari hingga 13 tahun), negara (yaitu, Cina, USA, dan Spanyol), dan
pengaturan perawatan yang berbeda. Faktanya, heterogenitas sebagian
dilemahkan melalui stratifikasi studi oleh negara.
Tes regresi Egger menunjukkan asimetri yang signifikan dari funnel plot
untuk beberapa ukuran hasil utama (yaitu, demam, batuk, diare, dan hidung
tersumbat), menunjukkan kemungkinan adanya bias publikasi (Tabel Tambahan
S11). Untuk alasan ini, kami kemudian melakukan analisis trim dan fill
nonparametrik29 yang menunjukkan bahwa dampak bias publikasi sangat kecil
(data tidak ditampilkan).

4
5
DISKUSI
Hasil utama dari meta-analisis kami adalah sebagai berikut: (a) pada anak
dan/atau remaja dengan COVID-19, gejala yang terpenting adalah demam dan
batuk, meskipun jumlah individu juga mengalami diare relatif kecil; (b) gejala
ringan diamati pada banyak kasus; dan (c) tidak ada anak dan/atau remaja yang
meninggal. Subjek dari segala usia dapat mengalami severe acute respiratory
syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (Tabel 2). Pada tinjauan sistematis,
Ludvigsson30 juga melaporkan bahwa infeksi simtomatik pada anak dan/atau
dewasa tampaknya jarang terjadi, meskipun kasus yang berat telah dilaporkan.
Meta-analisis kami secara substansial mengkonfirmasi hasil oleh Ludvigsson,30
tetapi menambahkan informasi lebih lanjut mengenai prevalensi berbagai tanda
dan gejala klinis, serta persentase anak dan/atau remaja dengan perubahan
spesifik pada CT melalui meta-analisis dari data yang dilaporkan dalam 19 studi
observasional yang tersedia sejauh ini. Di dalam khususnya, meta-analisis kami
menunjukkan bahwa demam dan batuk, tapi juga diare, adalah karakteristik klinis
yang paling sering yang dapat diamati pada anak dan/atau remaja dengan
COVID-19. Selain itu, baru-baru ini, dalam tinjauan sistematis dari 18 studi yang
melibatkan kohort pediatrik, Castagnoli dkk.31 juga menegaskan bahwa anak
dan/atau remaja mengalami infeksi COVID-19 yang tidak terlalu berat bila
dibandingkan dengan orang dewasa, sehingga memiliki gejala ringan dan
prognosa yang baik.

6
 Jumlah kasus COVID-19 yang diamati pada anak dan/atau remaja jarang
dilaporkan dalam laporan harian pada sebagian besar negara-negara non-Asia,
tetapi sebaliknya, umumnya dijelaskan dalam laporan Asia. Untuk alasan ini,
dalam meta-analisis kami, kami menemukan hanya 17 penelitian yang dilakukan
pada anak dan/atau remaja Cina, dan hanya satu yang dilakukan pada populasi
AS dan satu dilakukan di Spanyol. Selain itu, penting untuk dicatat bahwa baru-
baru ini laporan Cina dalam jumlah besar, hanya 2% infeksi yang diamati pada
individu yang lebih muda dari 20 tahun. 32 Demikian pula, di Korea Selatan, 6,3%
dari 8000 infeksi diamati pada individu di bawah usia 20 tahun. 33 Yang penting,
sebagian besar penelitian melaporkan rawat inap dan gejala di acara tersebut.
Laporan kami juga mendokumentasikan bahwa gejala ringan diamati di sekitar
80% kasus, sedangkan lebih dari 4% anak-anak dipertimbangkan mengalami
kritis. Namun, tidak ada yang meninggal karena COVID-19 dalam memenuhi
syarat studi tinjauan sistematis dan meta-analisis kami.
Bersama dengan penulis lain30,31 kami percaya bahwa anak dan/atau
remaja mungkin memiliki prognosis yang lebih baik untuk COVID-19, ketika
dibandingkan dengan orang dewasa, karena alasan berikut: (a) melihat bahwa
protein S SARS-CoV-2 menempel pada angiotensin-converting enzyme (ACE)
230,31,34
pada anak-anak dan/atau remaja mungkin dilindungi, karena enzim ini
mungkin kurang berkembang pada usia yang lebih muda 35; dan (b) persentase
anak dan/atau remaja yang terkena COVID-19 memiliki respon inflamasi yang
berlebihan terhadap virus yang tidak biasa dijelaskan dalam laporan yang
tersedia sejauh ini.30,36 Namun, penting untuk digarisbawahi bahwa pada
pertengahan Mei 2020, Centers for Disease Control and Prevention (CDC)37 dan
World Health Organization (WHO)38 telah mengomunikasikan adanya sindrom
hiperinflamasi pada anak-anak, juga didefinisikan sebagai Multisystem
Inflammatory Syndrome In Children (MIS-C). Memang, sindrom ini baru muncul
yang ditandai dengan demam, banyak tanda dan gejala, seperti konjungtivitis,
ruam, edema, syok, dan/atau sindrom gastrointestinal, dan juga kegagalan
multiorgan.37,38 Dengan desain studi, namun, kami tidak dapat menemukan
sindrom ini di seluruh studi yang memenuhi syarat.
Keterbatasan utama adalah bahwa semua studi terutama dilakukan di
negara-negara Asia (yaitu, Cina). Batasan lainnya adalah ukuran sampel dari
setiap studi yang telah mengumpulkan hanya beberapa kasus. Tambahan, kami
tidak dapat memasukkan manuskrip saat ini yang diterbitkan dengan bahasa

7
non-Inggris. Dengan demikian, masuk akal untuk menganggap bahwa beberapa
kohort pediatrik yang penting tidak dimasukkan dalam metaanalisis kami,
mengingat saat ini data utama dari studi dan kasus klinis yang melibatkan anak
dan remaja berasal dari China. Namun, dalam konteks ini, penting juga untuk
digarisbawahi bahwa penulis lain telah membuat pilihan serupa dalam
melakukan metaanalisis pada berbagai aspek wabah COVID-19. Terakhir,
meskipun kami menggunakan model efek acak, interpretasi dari hasil mungkin
memerlukan kehati-hatian, mengingat heterogenitas yang diamati dalam analisis
ini. Namun, heterogenitas yang diamati dalam metaanalisis kami mungkin
mencerminkan campuran pasien dari berbagai negara (yaitu, China, USA, dan
Spanyol), dengan usia yang berbeda mulai dari beberapa hari sampai 13 tahun,
dan dirawat dalam pengaturan yang berbeda.
Sebagai kesimpulan, laporan kami menunjukkan bahwa anak dan/atau
remaja cenderung memiliki perjalanan COVID-19 yang ringan dengan prognosis
yang baik.