Implikasi Insulin dan Obesitas

1. Keseimbangan Insulin dan GH

Pada pasien dengan pre-obese dan obesitas sering ditemukan adanya gangguan
keseimbangan hormon endokrin yang meliputi peningkatan insulin dan growth-hormone (GH).
Kedua hormon ini memainkan peran yang vital dalam metabolisme glukosa dan lipid dan
memiliki mekanisme counter-regulation
 Insulin : disintesis dalam sel beta pankreas, puncak sekresi dominan setelah makan
dengan osilasi kecil sepanjang hari. Meningkatkan peran penyimpanan energi dalam
kondisi surplus energi.
 GH : dilepaskan dari somatotrof di kelenjar hipofisis dengan sekresi awal yang rendah
dengan beberapa pulse dominan pada interval berirama. Mempromosikan mobilisasi
lipid dan oksidasi terutama ketika tidak sedang makan.

2. Kaskade intraseluler Insulin dan GH

Jalur pensinyalan reseptor insulin klasik umumnya mencakup PI3K/Akt dan Ras/MAPK,
yang masing-masing mengatur efek metabolik dan mitogenik. Aktivasi jalur PI3K/Akt
bergantung pada fosforilasi tirosin dari substrat reseptor insulin adapter 1 dan 2 (IRS1/2),
sedangkan Ras/MAPK juga dapat diaktifkan melalui jalur independen IRS1/2. Mammalian target
of rapamycin complex 1 (mTORC1), yang diaktifkan oleh Akt, merupakan komponen penting
dalam regulasi metabolisme lipid dan protein
Reseptor GH adalah anggota dari keluarga reseptor sitokin kelas I. Setelah pengikatan
GH, ia mengaktifkan transduser sinyal Janus kinase 2 (JAK2) dan aktivator transkripsi (STAT)
dan jalur Src/MAPK, di mana yang pertama secara dominan mengatur efek metabolisme dan
yang terakhir mengatur fungsi mitogenik. JAK2 mengontrol efek metabolik dengan
mengaktifkan STAT1, 3, 5a, dan 5b, di mana STAT5b adalah yang paling menonjol dan juga
mendorong produksi IGF-1. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa JAK2 juga memfosforilasi
IRS1/2 dan mengaktifkan jalur PI3K/Akt.
Aktivasi dari kedua jalur reseptor ini akan mengaktifkan kaskade yang berujung pada
pengaturan metabolisme masing-masing substrat, baik metabolisme lipid, glukosa, dan protein.
Metabolisme Lipid
 Insulin mendorong lipogenesis dan menghambat lipolisis dan oksidasi lipid.
 Sebaliknya, efek utama GH pada metabolisme lipid adalah melalui induksi
lipolisis, yang meningkatkan pelepasan asam lemak bebas (FFA) dan gliserol
dari jaringan adiposa ke dalam sirkulasi. Mekanisme peningkatan lipolisis oleh
GH belum sepenuhnya dipahami. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa GH
meningkatkan ekspresi dan aksi reseptor beta-adrenergik, yang mengaktifkan
hormon-sensitif lipase (HSL) dengan meningkatkan tingkat intraseluler cAMP
([cAMP]i) melalui aktivasi protein kinase A (PKA). Studi lain menunjukkan bahwa
GH meningkatkan lipolisis melalui aktivasi MEK/ERK dan penghambatan PPARγ
dan fat specific protein (FSP27).
Metabolisme Glukosa
 Setelah intake makanan, insulin yang disekresikan meningkatkan uptake glukosa
dan sintesis glikogen, sementara menghambat glukoneogenesis melalui jalur
PI3K/Akt.
 GH merangsang glukoneogenesis di liver, sebagian melalui jalur STAT5, yang
meliputi peningkatan ekspresi gen fosfoenolpiruvat karboksikinase (PEPCK),
glukosa 6-fosfatase, dan piruvat dehidrogenase kinase 4 (PDK4). GH juga
merangsang glikogenolisis di liver. Sebuah studi baru-baru ini menemukan
 bahwa penurunan glycogen debranching enzyme (AGL) dan peningkatan
ekspresi glycogen branching enzyme (GBE1) adalah target STAT5 langsung di
liver tikus dengan pensinyalan STAT5 yang terganggu, menunjukkan peran
penting untuk AGL dan GBE1 dalam glikogenolisis yang diinduksi GH.
Metabolisme Protein
Baik insulin maupun GH memiliki efek terhadap anabolisme protein dengan
meningkatkan sintesis protein dan mengurangi pemecahan protein.
 Insulin & IGF-1 menginduksi sintesis protein melalui mTORC1 yang diaktifkan
oleh jalur PI3K/AKT
 GH menginduksi sintesis protein melalui jalur yang sama tetapi tampaknya efek
ini diduga melalui aksi autokrin/parakrin IGF-1

3. Rasio [Insulin : GH] berkorelasi dengan Pengeluaran Energi dan Akumulasi Lemak
Penggunaan rasio insulin yang bersirkulasi terhadap GH (rasio [insulin]:[GH]) untuk
mencerminkan metabolisme energi.
 Semakin tinggi rasio [insulin]:[GH], semakin rendah pengeluaran energi &
semakin banyak akumulasi lemak -> didapatkan pada kondisi adult growth
hormone deficiency (AGHD), gangguan tidur, penuaan, obesitas, PCOS.
 Semakin rendah rasio [insulin]:[GH], semakin tinggi pengeluaran energi &
semakin rendah akumulasi lemak -> didapatkan pada kondisi Diabetes tipe 1,
exercise, dan akromegali.
Beberapa intervensi/treatment dapat berefek juga pada rasio [insulin]:[GH].
Setelah pengobatan insulin atau sulfonilurea jangka panjang, rasio [insulin]:[GH] pasien T2D
cenderung meningkat. Peningkatan kadar insulin sebagai akibat dari pengobatan insulin atau
sulfonilurea di T2D, serta injeksi insulin di T1D, menyebabkan peningkatan massa lemak.
Dalam hal perubahan kadar GH, pasien dengan defisiensi GH menunjukkan peningkatan
pengeluaran energi dan penurunan akumulasi lemak setelah pengobatan GH dibandingkan
dengan sebelum pengobatan. Di sisi lain, setelah pengurangan sekresi GH yang berlebihan
dengan operasi pengangkatan tumor hipofisis yang mensekresi GH, berikutnya akan terjadi
peningkatan rasio [insulin]:[GH].

4. Efek Insulin di Sistem Saraf Pusat

Beberapa studi telah menunjukkan bahwa terdapat hubungan 2 arah antara penyakit
metabolik dengan gangguan kognitif. Pasien diabetes akan lebih rentan mengalamin penyakit
neurokognitif. Begitu pula dengan pasien gangguan kognitif seperti Alzheimer dan
Schizophrenia, ditemukan terdapat penurunan sensitivitas insulin perifer. Reseptor insulin juga
ditemukan pada jaringan otak dan berhubungan dengan memori, persepsi olfaktori, regulasi
emosi, perilaku makan, dan metabolisme perifer. 
Mekanisme
Reseptor insulin diekspresikan pada sel neuron dan glial di otak, Studi pada hewan coba
tikus menunjukkan ekspresi reseptor paling banyak pada bulbus olfaktorius, lalu cortex,
hipokampus, hipotalamus, cerebellum, striatum, dan midbrain. 
 Pada Manusia paling banyak pada hipotalamus, cerebellum, cortex, dan subcortex
Insulin mengaktifkan kaskade sinyal intraseluler melalui :
 jalur phosphoinositide 3-kinase (Pi3K) : kontrol metabolisme
 Jalur mitogen- activated protein kinase (MAPK) : regulasi fungsi, proliferasi mitokondria
Gangguan pada kaskade sinyal ini dapat menghambat sensitivitas insulin. 
Insulin bekerja sebagai faktor anorexigenic. Pada hewan coba, pemberian insulin pada
ventrikel lateral dapat mengurangi intake makanan. Penurunan reseptor insulin berefek pada
hiperfagia.
Perubahan ini terjadi dengan cepat sebagai respons terhadap pemberian makan yang
berlebihan, sedangkan pemulihan fungsi reseptor insulin otak mencegah diabetes. Defisiensi
reseptor insulin mempengaruhi populasi neuron yang berbeda, termasuk dengan agouti-related
protein(AgRP -> peptida orexigenic kuat yang meningkatkan asupan makanan ketika
diekspresikan secara berlebihan), neuropeptida, dan neuron dopaminergik. Semua neuron ini
sebagian adalah GABA positif neuron dan memainkan peran penting dalam efek metabolik aksi
insulin sentral melalui sistem GABAergik penghambatan. 

Deteksi Resistensi Insulin pada Otak 

 Insulin Stimulation Technique
Dapat menggunakan beberapa metode meliputi MEG, PET Scan, dan fMRI. Studi pada
pasien obese dengan insulin clamp menunjukkan:
Pada MEG (Magnetoencephalography) didapatkan penurunan neuron cortical yang terstimulasi
insulin
Pada 18F-fluorodeoxyglucose [18F-FDG] PET ditemukan metabolisme glukosa otak insulin-
induced yang abnormal
Pada fMRI (Functional MRI) telah muncul sebagai alat yang berharga dengan resolusi spasial
superior dibandingkan dengan PET dan MEG. Temuan fMRI terbaru menjelaskan peran insulin
kerja sentral di hipotalamus, yang terjadi terutama di daerah sirkuit mesokortikolimbik.4 Dua
teknik stimulasi digunakan untuk memperkenalkan kerja insulin di otak: klem glukosa
hiperinsulinemia-euglikemia dan pemberian insulin intranasal.
 Hiperinsulinemia-euglikemik clamp
Dalam klem glukosa hiperinsulinemia-euglikemia, insulin terus menerus diberikan ke dalam
aliran darah vena, sementara glukosa dijaga konstan pada konsentrasi puasa normal. Teknik ini
dianggap sebagai standar emas untuk kuantifikasi sensitivitas insulin perifer. Teknik klem
glukosa hiperinsulinemia-euglikemia memungkinkan evaluasi aktivasi dan penghambatan otak
yang dirangsang insulin, dan evaluasi simultan sensitivitas insulin seluruh tubuh. Ketika
percobaan dilakukan dengan menggunakan glukosa yang sudah diberi label, penekanan insulin
yang diinduksi produksi glukosa endogen dan stimulasi uptake glukosa juga dapat diukur.

 Pemberian insulin intranasal

Pemberian insulin intranasal adalah metode non-invasif untuk deteksi selektif kerja insulin
sentral. Ketika diberikan sebagai semprotan hidung, insulin dengan cepat dikirim dari rongga
hidung ke otak. Insulin memasuki mukosa hidung dan kemudian diangkut ke SSP melalui jalur
penciuman dan trigeminal, melewati sawar darah-otak. Pada manusia, peningkatan konsentrasi
insulin yang relevan secara biologis terdeteksi di SSP 30 menit setelah pemberian 40 U insulin
intranasal. Hanya sejumlah kecil insulin yang diberikan secara intranasal yang diserap ke dalam
sirkulasi (misalnya, 0,1 U setelah aplikasi intranasal dari 160 U insulin) dan biasanya hanya
efek kecil pada konsentrasi glukosa perifer yang diamati. Pemberian insulin intranasal dapat
secara selektif mengevaluasi efek dari pusat stimulasi dengan insulin pada aktivasi dan
penghambatan otak, dan metabolisme perifer.

Efek kerja insulin di hipotalamus

Fungsi : Hipotalamus adalah area utama otak untuk mengontrol homoeostasis energi seluruh
tubuh. Telah diidentifikasi reseptor insulin pada neuron dalam berbagai inti ini (misalnya, AgRP,
neuropeptida, proopiomelanocortin).

 Beberaoa penelitian telah dilakukan dan menunjukkan perubahan aktivitas hipotalamus

sebagai respons terhadap hipoglikemia dan metabolisme glukosa.
 Sebagai respons terhadap hipoglikemia, hipotalamus menunjukkan peningkatan aliran
darah otak yang persisten, yang kemungkinan besar dimediasi oleh penurunan GABA
lokal.
 Dalam keadaan puasa, insulin intranasal menurunkan aliran darah otak regional dan
sinyal BOLD di hipotalamus 15 menit setelah pemberian. Penurunan ini juga diamati
pada keadaan postprandial, menunjukkan bahwa insulin intranasal meningkatkan efek
penghambatan konsumsi nutrisi.
 Efek insulin intranasal pada aktivitas hipotalamus lebih lemah pada orang dengan
obesitas dan berkorelasi dengan jumlah jaringan adiposa viseral.
 Studi menunjukkan bahwa gangguan modulasi jaringan perifer pada resistensi insulin
hipotalamus menyebabkan perubahan aliran energi postprandial yang pada akhirnya
menghasilkan akumulasi lemak di kompartemen viseral.

Kerja insulin di sirkuit mesocorticolimbic

Sirkuit mesokortikolimbik : termasuk bagian dari korteks prefrontal, insula, striatum (caudate,
putamen, dan nukleus accumbens), amigdala, hipokampus, dan area tegmental ventral

Efek insulin :

 insulin intranasal menunjukkan bahwa insulin menghambat konektivitas dari area

tegmental ventral ke nukleus accumbens dan memodulasi aktivitas regional dari sirkuit
mesocorticolimbic. Konektivitas fungsional ke bagian korteks prefrontal ditingkatkan oleh
insulin intranasal dan berkorelasi dengan ukuran keinginan makan dan rasa lapar.
 Meningkatkan aksi insulin di otak memiliki efek menguntungkan pada perilaku makan
dengan mengurangi keinginan makan

Resistensi insulin :

 Pada orang dengan resistensi insulin, aksi insulin sentral di sirkuit mesocorticolimbic
terganggu, yang dikaitkan dengan preferensi yang lebih tinggi untuk makanan enak
Kerja insulin di korteks prefrontal dan hipokampus

Hipokampus berperan dalam pembelajaran dan memori. Reseptor insulin pada hipokampus
mengatur plastisitas strukturan dan fungsional berhubungan dengan kognisi.

Hipokampus dapat mendeteksi sinyal interoseptif rasa lapar dan kenyang dan membentuk
memori makanan untuk menghambat asupan makanan berikutnya pada manusia

 Studi pemberian insulin intranasal pada pasien DM tipe 2 dan Alzheimer menunjukkan
peningkatan proses memori di hipokampus
 Tikus dengan resistensi insulin spesifik hipokampus memiliki berat badan dan
sensitivitas insulin perifer normal; namun, menunjukkan perubahan dalam plastisitas
saraf dan telah mengganggu pembelajaran spasial
 Peningkatan kognisi pada DM Tipe 2 dimodulasi oleh peningkatan insulin intranasal
yang diinduksi dari koneksi antara hipokampus dan korteks prefrontal
 Pemberian insulin intranasal mengurangi rasa lapar melalui koneksi korteks
hipokampus-prefrontal

Korteks prefrontal memainkan peran penting dalam perilaku manusia, terutama dalam kontrol
asupan makanan dan pilihan makanan. Korteks prefrontal sangat sensitif terhadap perubahan
hormonal, termasuk insulin

 Orang dengan resistensi insulin terkait obesitas menunjukkan resistensi insulin korteks
prefrontal sehingga meningkatkan kerentanan terhadap makan yang tidak terkontrol,
 Studi ekspresi gen di jaringan otak post-mortem telah menunjukkan hubungan antara
ekspresi gen yang terlibat dalam transduksi sinyal insulin dan gen yang penting untuk
pensinyalan dopamin di korteks prefrontal dorsolateral. Pada orang dengan obesitas,
memiliki ekspresi insulin dan gen pensinyalan dopamin yang secara signifikan lebih
rendah

5. Efek Kerja Insulin di Otak Terhadap Metabolisme Perifer

Efek terhadap sensitivitas insulin perifer

Pada manusia, efek kerja insulin sentral terhadap metabolisme perifer diuji baik dengan
pemberian insulin intranasal atau dengan memblokir kanal kalium spesifik secara farmakologis
yang diekspresikan dalam neuron yang terletak di area sensitif insulin di otak.

 Kebanyakan penelitian menunjukkan bahwa merangsang sinyal insulin yang diturunkan

dari otak meningkatkan sensitivitas insulin perifer.
 Pemberian insulin intranasal meningkatkan sensitivitas insulin perifer pada pria yang
sehat. Kerja insulin di hipotalamus dan striatum tampaknya terlibat dalam proses ini.
 Pada pria dengan obesitas dan tidak responsif terhadap insulin sentral, insulin intranasal
tidak meningkatkan sensitivitas insulin perifer. Temuan ini menunjukkan bahwa modulasi
sinyal insulin yang diturunkan dari otak mengalami gangguan pada pasien dengan
obesitas yang berhubungan dengan resistensi insulin.
 Sebuah studi bukti-konsep menunjukkan bahwa 8 minggu pengobatan insulin intranasal
secara signifikan mengurangi berat badan dan lemak tubuh pada pria yang sehat, tetapi
efek ini tidak terlihat pada wanita atau pria yang mengalami obesitas. Penyebab yang
 mendasari perbedaan jenis kelamin masih belum diketahui secara jelas dan diduga ada
peran penting pensinyalan estrogen yang mendasari fenomena tersebut

Efek terhadap Brain-Liver Axis

Keberadaan brain-liver axis menunjukkan bahwa aksi insulin di otak mempengaruhi jalur
metabolisme glukosa perifer seperti produksi glukosa endogen. Proses ini menjadi perhatian
khusus, karena perubahan dalam supresi produksi glukosa endogen yang diinduksi insulin
merupakan aspek penting dari diabetes tipe 2.

 Pemberian insulin intranasal selama hiperinsulinemia sistemik menekan produksi

glukosa endogen (diukur dengan teknik pengenceran pelacak) dan meningkatkan
uptake glukosa ke perifer.
 Peningkatan metabolisme perifer sebagai respons terhadap insulin intranasal pada
individu yang sehat memerlukan peningkatan konsentrasi insulin yang bersirkulasi dan
oleh karena itu mungkin secara fisiologis hanya terjadi pada keadaan postprandial
ketika konsentrasi insulin di perifer dan di otak meningkat.
 produksi glukosa endogen tidak ditekan sebagai respons terhadap insulin intranasal
dalam keadaan puasa. Namun demikian, pemberian insulin intranasal meningkatkan
metabolisme energi liver dan mengurangi kandungan lemak liver pada orang sehat dan
sehat, tetapi tidak pada pasien dengan diabetes tipe 2.
 Peran insulin sentral dalam lipolisis masih memiliki hasil yang berbeda. Pada hewan
coba menunjukkan peran yang menguntungkan sedangkan pada manusia
menunjukkan hasil yang berkebalikan sehingga masih dibutuhkan studi lebih lanjut

Efek terhadap Sekresi Insulin:

Metabolisme glukosa bergantung pada sensitivitas insulin perifer dan diatur oleh sekresi insulin
dari sel pankreas.

 Knockdown gen yang berkaitan dengan reseptor insulin di hipotalamus pada hewan
coba menunjukkan gangguan sekresi insulin
 Pemberian insulin intranasal meningkatkan sekresi insulin fase kedua pada orang
dengan respon insulin hipotalamus yang kuat, sedangkan hormon pankreas lainnya
seperti glukagon dan somatostatin tetap tidak berubah.
 Karena insulin pankreas mengalir ke vena portal dan mencapai liver pada konsentrasi
tinggi, modulasi tambahan sinyal insulin dari otak post pandrial mampu berkontribusi
dalam supresi glukosa endogen.
 Kegagalan proses ini dapat berkontribusi pada perubahan aliran energi postprandial
dan distribusi lemak tubuh yang tidak menguntungkan -> obesitas

Peran Dopamin

Obesitas dikaitkan dengan disfungsi sistem dopamin di otak yang ditandai dengan berkurang
sensitivitas insulin perifer dan rendahnya konsentrasi dopamin di otak.

 Kerja insulin sentral yang rendah di striatum diamati pada orang yang secara genetik
rentan terhadap obesitas dan memiliki ketersediaan reseptor dopamin yang rendah
karena genotipe spesifik mereka. Pada kelompok ini terdapat peningkatan risiko
peningkatan adipositas perut dan resistensi insulin
  Sinyal insulin di hipotalamus, striatum, dan mungkin area otak dopaminergik tambahan,
berkontribusi pada modulasi metabolisme perifer pada orang yang sehat. Mekanisme ini
tampaknya terganggu pada obesitas dan pada mereka dengan resistensi insulin otak,
yang dapat berkontribusi pada patogenesis penyakit metabolik seperti diabetes tipe 2.
 Karena aksi insulin di otak memodulasi respon parasimpatis, interaksi insulin-dopamin
yang dilaporkan dapat sebagian dimediasi melalui saraf vagus.

Insulin & Obesitas

 Kerja insulin baik secara perifer maupun sentral dapat berefek pada obesitas
 Secara perifer, insulin berefek pada metabolisme lipid berupa peningkatan lipogenesis
dan menghambat lipolisis
 Pada metabolisme glukosa, insulin meningkatkan uptake glukosa, sintesis glikogen, dan
menghambat glukoneogenesis
 Pada metabolisme protein, insulin menginduksi sintesi protein melalui mTORC1
 Semakin tinggi rasio [insulin]:[GH], semakin rendah pengeluaran energi & semakin
banyak akumulasi lemak yang dapat menginduksi kondisi obesitas
 Aktivasi kerja reseptor insulin di central dapat mempengaruhi metabolisme , perilaku
makan, motivasi, dan fungsi kognitif.
 Efek insulin sentral di hipotalamus pasien obesitas lebih lemah
 Resistensi insulin hipotalamus meneyebabkan gangguan perubahan energi post
pandrial yang berhubungan dengan akumulasi lemak
 Kerja insulin sentral pada sirkuit mesokortikolimbik berhubungan dengan perilaku
makan. Pada aktivasi reseptor insulin, didapatkan penurunan keinginan makan.
Sebaliknya pada resistensi insulin, didapatkan preferensi yang lebih tinggi untuk makan
 Pemberian insulin intranasal (aktivasi insulin central) mengurangi rasa lapar melalui
koneksi korteks hipokampus-prefrontal
 Orang dengan resistensi insulin terkait obesitas menunjukkan resistensi insulin korteks
prefrontal sehingga meningkatkan kerentanan terhadap makan yang tidak terkontrol
 Gangguan aktivasi insulin sentral akibat resistensi juga dapat berimplikasi pada
sensitivitas insulin perifer, brain-liver axis, dan sekresi insulin
 Pada pasien dengan obesitas ditemukan disfungsi dopamin, interaksi insulin-dopamin
sangat penting untuk proses metabolisme dan apabila terjadi gangguan maka akan
meningkatkan risiko resistensi insulin dan peningkatan adipositas abdomen