Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Allergology International 68 (2019) 150e157

Daftar isi tersedia diSainsLangsung

Internasional Alergi
beranda jurnal:http://www.elsevier.com/locate/alit

Artikel Ulasan yang Diundang

Asma berat pada anak-anak: Evaluasi dan manajemen

Mehtap Haktanir Abulsebuah,b,1, Wanda Phipatanakulb,c,*,1
sebuahDivisi Penyakit Pernafasan, Rumah Sakit Anak Boston, Boston, MA, USA
bSekolah Kedokteran Harvard, Boston, MA, AS
cDivisi Alergi dan Imunologi, Rumah Sakit Anak Boston, Boston, MA, AS

info artikel abstrak

Sejarah artikel: Asma berat pada anak-anak dikaitkan dengan morbiditas yang signifikan. Anak-anak dengan asma berat berada
Diterima 18 November 2018 pada peningkatan risiko untuk hasil yang merugikan termasuk efek samping terkait pengobatan, eksaserbasi yang
Tersedia online 14 Januari 2019 mengancam jiwa, dan gangguan kualitas hidup. Penting untuk membedakan antara asma yang resisten terhadap
terapi berat dan asma yang sulit diobati karena penyakit penyerta. Masalah paling umum yang perlu disingkirkan
Kata kunci: sebelum diagnosis asma berat dapat dibuat adalah kepatuhan pengobatan yang buruk, teknik pengobatan yang
Evaluasi asma
buruk atau diagnosis asma yang salah. Sulit untuk mengobati asma adalah alasan yang jauh lebih umum untuk
Manajemen asma
gejala dan eksaserbasi yang persisten dan dapat dikelola jika komorbiditas ditangani dengan jelas.1,2, harus dirujuk
Sulit untuk mengobati asma
ke spesialis asma dengan keahlian dalam asma berat.
Asma berat pediatrik
Evaluasi asma berat

hak cipta©2018, Masyarakat Alergi Jepang. Produksi dan hosting oleh Elsevier BV Ini adalah akses terbuka
artikel di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

pengantar di Amerika Utara.6Asma berat merupakan beban kesehatan yang penting karena
anak-anak dengan asma berat rentan terhadap efek samping terkait pengobatan,
Asma adalah penyakit pernapasan kronis yang menyerang orang- eksaserbasi yang mengancam jiwa, dan gangguan kualitas hidup.7
orang dari segala usia dan ditandai dengan serangan mengi yang Keterbatasan aliran udara progresif juga merupakan ciri asma berat.8
episodik dan reversibel, sesak dada, sesak napas, dan batuk.3 Yang paling penting, kontrol asma yang buruk menyebabkan kualitas hidup yang buruk
Menurut laporan Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC) 2016, pada anak-anak dan pengasuh.9e11
prevalensi asma pada anak-anak berusia 5 tahune11 tahun 12e17 tahun
adalah masing-masing 9,6% dan 10,5%. Prevalensi keseluruhan asma pada
Pengertian asma berat
anak di bawah 18 tahun di AS dilaporkan sebesar 8,3%.4
Menurut kohort Program Penelitian Asma Parah (SARP) III, anak-anak
Menurut pedoman ATS/ERS,2Asma berat didefinisikan sebagai asma
dengan asma, terlepas dari tingkat keparahan asma, adalah laki-laki,
yang memerlukan pengobatan dengan kortikosteroid inhalasi dosis tinggi
dengan fungsi paru-paru normal dan indeks massa tubuh normal.
(ICS) ditambah pengontrol kedua (dan/atau kortikosteroid sistemik) untuk
Dibandingkan dengan orang dewasa, anak-anak dengan asma berat
mencegahnya menjadi "tidak terkontrol" atau tetap "tidak terkontrol"
memiliki jumlah eosinofil, sensitisasi alergen, dan kadar IgE yang lebih tinggi
meskipun dengan terapi ini.12Sebagian besar anak dengan asma mencapai
secara signifikan.5Sebagian besar anak dengan asma merespon dengan baik
kontrol gejala dengan kortikosteroid inhalasi (ICS) dosis rendah hingga
terhadap terapi standar, namun sebagian besar masih memiliki penyakit
sedang; namun, ada kelompok kecil namun signifikan dari anak-anak
parah yang resisten terhadap terapi konvensional. Menurut International
dengan asma berat yang memerlukan dosis ICS yang lebih tinggi dengan
Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), prevalensi global asma
obat pengontrol tambahan untuk mempertahankan kontrol gejala atau
berat di kalangan remaja adalah 6,9%, mulai dari 3,8% di Asia.ePasifik dan
mereka tetap tidak terkontrol meskipun terapi ini.1Sebuah kohort kelahiran
Eropa Utara dan Timur menjadi 11,3%
diikuti anak-anak di atas 10 tahun untuk pengembangan asma. Di antara
anak-anak yang didiagnosis dengan asma, 4,5% memiliki "asma berat" dan
prevalensi keseluruhan asma berat dalam kelompok kelahiran itu adalah
* Penulis yang sesuai. Departemen Pediatri, Sekolah Kedokteran Harvard, Pusat 0,5%.13
Penelitian Klinis Asma, Rumah Sakit Anak Boston, 300 Longwood Avenue, Boston, MA
Penting untuk membedakan antara asma berat dan asma yang sulit
02115, AS.
Alamat email:Wanda.Phipatanakul@childrens.harvard.edu (W.Phipatanakul). Peer
diobati. Sulit untuk mengobati asma adalah presentasi yang jauh lebih
review di bawah tanggung jawab Japanese Society of Allergology. umum untuk gejala persisten dan eksaserbasi. Menurut definisi, sulit
1MHA dan WP adalah penulis bersama untuk artikel ulasan ini. untuk mengobati asma dikaitkan dengan

https://doi.org/10.1016/j.alit.2018.11.007
1323-8930/Hak Cipta©2018, Masyarakat Alergi Jepang. Produksi dan hosting oleh Elsevier BV Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licens/by-nc-nd/4.0/).
 M. Haktanir Abul, W. Phipatanakul / Allergology International 68 (2019) 150e157
kontrol karena diagnosis yang salah atau komorbiditas terkait, kepatuhan
pengobatan yang buruk, faktor psikologis atau lingkungan.14Ini dapat
dikendalikan jika komorbiditas ditangani dengan jelas. Sebaliknya, asma
yang resistan terhadap pengobatan didefinisikan sebagai asma yang sulit
meskipun mengatasi dan mengelola faktor-faktor ini.
Masalah paling umum yang perlu disingkirkan sebelum diagnosis
asma berat dapat dibuat adalah kepatuhan pengobatan yang buruk,
teknik pengobatan yang buruk, diagnosis asma yang salah dengan
gejala karena disfungsi saluran napas bagian atas, gagal jantung atau
kebugaran yang buruk. Anak harus dievaluasi untuk kemungkinan
penyakit penyerta seperti rinosinusitis, refluks gastroesofageal,
obesitas atau apnea tidur obstruktif.Tabel 1).2Selain itu, kontrol alergen
lingkungan merupakan kontributor penting untuk kontrol asma yang
buruk. Paparan alergen atau iritan yang berkelanjutan di rumah atau
sekolah akan berakhir dengan asma yang sulit diobati.15
Asma menyebabkan morbiditas psikiatri yang tinggi. Penilaian
psikososial anak dan pengasuh adalah penting. Anak-anak dengan asma
berat memiliki kecemasan yang signifikan dan kesulitan dalam mengatasi
penyakit mereka,16,17yang dapat menyebabkan kepatuhan pengobatan
yang buruk dan kontrol asma. Selain itu, stres psikososial pengasuh
dikaitkan dengan morbiditas asma yang tinggi terlepas dari kepatuhan
pengobatan. Gejala depresi pada pengasuh penting dan terkait dengan
keyakinan dan sikap yang secara signifikan dapat mempengaruhi
manajemen asma dan kepatuhan terhadap obat asma,18
yang lagi-lagi dapat menyebabkan kontrol asma yang buruk.
Mengevaluasi anak dengan asma berat
Dokter harus memiliki kecurigaan yang tinggi mengenai diagnosis
asma dan mengevaluasi pasien jika gejala asma muncul. Kesalahan
diagnosis kondisi non-asma sebagai asma yang tidak terkontrol telah
dilaporkan setinggi 12e30%.12,19,20
Banyak kondisi lain yang dapat menyerupai asma (asthma masqueraders)
seperti disfungsi pita suara, kelainan anatomi misalnya
trakeobronkomalasia, dan penyakit paru obstruktif lainnya seperti cystic
fibrosis atau bronchiolitis obliterans (Meja 2).2,15Mengatasi komorbiditas,
kepatuhan yang buruk terhadap obat pengontrol asma, teknik pengobatan
yang tidak memadai, dan faktor psikologis dan lingkungan merupakan
langkah penting berikutnya untuk diagnosis definitif.21
Konfirmasi diagnosis
Langkah awal untuk memastikan diagnosis terdiri dari riwayat terperinci
termasuk garis besar gejala pernapasan, pemicu batuk, mengi, sesak napas,
dan sesak dada, perawatan yang telah dicoba sebelumnya dan respons
terhadap perawatan tersebut, dan riwayat keluarga terperinci yang
mempertanyakan gangguan pernapasan. masalah.21Setelah melakukan
pemeriksaan fisik secara detail, langkah selanjutnya adalah mendapatkan
spirometri dengan respon pre dan post bronkodilator. Bronkodilator
inhalasi shortacting tidak boleh digunakan dalam waktu 4 jam pengujian.
Bronkodilator beta agonis kerja lama (LABA) (misalnya salmeterol atau
formoterol) dan terapi oral dengan aminofilin atau agonis beta lepas lambat
harus dihentikan selama 12 jam sebelum tes.22Sangat penting untuk menilai
aliran inspirasiekurva volume untuk menyingkirkan obstruksi jalan napas
sentral tetap atau dinamis. Dia
Tabel 1
Komorbiditas yang mempengaruhi kontrol asma.
Rinosinusitis
Kegemukan
Penyakit refluks gastroesofageal
Disfungsi pita suara
Apnea tidur obstruktif
Gangguan psikologis
Obat-obatan (ACE inhibitor,bblocker, Aspirin dan NSAID lainnya)
151
Meja 2
Diagnosis banding asma berat pada anak.
Pernapasan disfungsional
Disfungsi pita suara (VCD)
Serangan panik
Disfungsi menelan dan aspirasi diam/mikro kronis
Abnormalitas anatomi/kompresi eksternal
Malformasi vaskular kongenital (misalnya cincin vaskular)
Tracheobronchomalacia
Massa mediastinum
Pembesaran kelenjar getah bening
Fistula trakeoesofageal
Fibrosis Kistik
Diskinesia silia primer Bronkitis bakterialis
yang berkepanjangan Defisiensi imun bawaan
atau didapat Bronkiektasis
Bronkiolitis obliterans
Penyakit Paru Interstisial
Penyakit Jaringan Ikat
Vaskulitis
Penyakit jantung bawaan
Aspirasi benda asing Displasia
bronkopulmonalis Massa/tumor
endobronkial Hipersensitivitas
Pneumonitis
Penting untuk diingat bahwa anak-anak dengan asma berat akan memiliki
fungsi paru normal atau mungkin menunjukkan obstruksi aliran udara
ringan pada awal, jika tidak menunjukkan eksaserbasi akut. Peningkatan
resistensi distal dengan keterlibatan jalan napas kecil, tanpa keterlibatan
jalan napas besar, kemungkinan menjelaskan FEV yang seringkali normal1
nilai-nilai. Parameter spirometri lainnya seperti FEV1/Kapasitas vital paksa
(FVC), FEF25e75%diprediksi, atau respons pasca bronkodilator pada FEV1
mungkin lebih mencerminkan keparahan asma.2,23e25Respon
postbronkodilator 12% dan peningkatan 200 mL pada FEV1
dibandingkan dengan FEV awal1menyarankan respons bronkodilator
"signifikan"26; namun 8% peningkatan FEV1setelah bronkodilator
mungkin lebih sensitif untuk mengevaluasi respon pada anak-anak.27
Jika tidak ada bukti obstruksi pada spirometri, maka pengujian
bronkoprovokasi dengan metakolin atau latihan tantangan perlu
dilakukan.2Radiografi dada juga diperlukan untuk menyingkirkan
kelainan anatomi saluran udara, parenkim paru dan jantung.
Pekerjaan tambahan untuk menyingkirkan diagnosis alternatif
harus dipandu oleh kecurigaan klinis atau presentasi atipikal.
Kegagalan perkembangan, penambahan berat badan yang buruk,
batuk produktif basah, stridor, penurunan fungsi paru dengan cepat,
tidak adanya atopi harus meningkatkan kecurigaan untuk diagnosis
lain.2Dalam kasus tersebut, computed tomography resolusi tinggi,
bronkoskopi dengan lavage bronchoalveolar (BAL), tes klorida keringat,
biopsi silia hidung atau saluran napas, pemeriksaan imun dasar
termasuk kadar imunoglobulin kuantitatif dengan respons antibodi,
probe pH/impedansi atau studi menelan fluoroskopi video perlu
dilakukan. dipertimbangkan untuk menyingkirkan bronkiektasis,
gangguan parenkim atau saluran napas, cystic fibrosis, diskinesia silia
primer, imunodefisiensi, refluks gastroesofagus dan gangguan
aspirasi.2,15,21Bronkoskopi dan BAL akan membantu menyingkirkan
bronkitis bakteri yang berkepanjangan. Selain itu, BAL akan membantu
membedakan antara berbagai fenotipe peradangan saluran napas
yang dijelaskan pada anak-anak dengan asma berat; inflamasi
eosinofilik, inflamasi paucigranulocytic, dan inflamasi neutrofilik.14
Setelah memastikan diagnosis asma, langkah selanjutnya adalah
membedakan antara asma yang sulit diobati yang tidak terkontrol dengan
baik karena penyakit penyerta, kepatuhan pengobatan yang buruk, dan
paparan lingkungan; dan asma berat yang tetap tidak terkontrol meskipun
penilaian dan pengendalian faktor-faktor ini. Hal ini menunjukkan bahwa
setelah evaluasi sistematis anak-anak yang disebut asma berat, 30e50% dari
mereka akhirnya didiagnosis sebagai asma yang sulit diobati.2,28
152 M. Haktanir Abul, W. Phipatanakul / Allergology International 68 (2019) 150e157
Faktor yang mempengaruhi pengendalian asma
Asma anak dikaitkan dengan penyakit penyerta yang menyebabkan
kontrol asma yang buruk. Mengatasi mereka sangat penting untuk kontrol
asma yang lebih baik.7Kohort SARP III pada anak-anak menunjukkan bahwa
peningkatan BMI, GERD, sinusitis secara signifikan terkait dengan frekuensi
eksaserbasi.29Evaluasi untuk gangguan tersebut harus dipertimbangkan.
Setelah konfirmasi diagnosis asma dan mengatasi penyakit penyerta
tersebut, langkah selanjutnya adalah penilaian kepatuhan minum obat,
teknik pemberian obat, faktor psikologis dan lingkungan. Kepatuhan yang
buruk sering terjadi, dan berhubungan dengan kontrol asma yang buruk.30
Penilaian objektif itu penting. Itu selalu menantang bahwa laporan diri
pasien jarang konsisten dengan penilaian objektif kepatuhan pengobatan.
31,32Setidaknya 80% kepatuhan pengobatan terhadap kortikosteroid inhalasi
terbukti optimal untuk menjaga gejala asma tetap terkendali.33Tinjauan
catatan farmasi, penghitung dosis, timbangan tabung, dan perangkat
pemantauan elektronik adalah contoh penilaian objektif kepatuhan
pengobatan. Berat tabung dan pengukuran dosis terbukti menjadi metode
yang paling dapat diandalkan untuk menilai kepatuhan pengobatan.32
Penting juga untuk diingat bahwa tingkat kepatuhan cenderung menurun
dari waktu ke waktu, dokter harus menilai kepatuhan pengobatan selama
setiap kunjungan klinis. Komunikasi dan diskusi tentang efisiensi
pengobatan antara pemberi perawatan, pasien, dokter dan tim perawatan
kesehatan penting untuk meningkatkan kepatuhan pengobatan. Kolaborasi
dengan perawat sekolah juga sangat berharga untuk meningkatkan
manajemen asma, terutama jika kepatuhan merupakan kontributor utama
untuk kontrol asma yang buruk.34Pemberian observasi langsung
kortikosteroid inhalasi dosis pagi di lingkungan sekolah telah terbukti
meningkatkan kontrol asma dan kualitas hidup keluarga yang lebih baik,
dan mengurangi pantangan sekolah terkait asma, keterbatasan fungsional,
gejala asma malam hari serta penggunaan obat penyelamat.35,36Teknik
pemberian obat yang tidak memadai juga merupakan kontributor utama
untuk kontrol asma yang buruk. Sebuah studi menilai anak-anak usia 8
sampai 16 dengan asma menunjukkan bahwa hanya 8,1% dari anak-anak
menyelesaikan langkah-langkah inhaler dosis terukur dengan benar.37
Meninjau langkah-langkah pemberian obat, mendemonstrasikan kepada
pasien dan meminta pasien untuk mengulangi langkah-langkah ini selama
setiap kunjungan klinis adalah penting untuk memastikan bahwa pasien
menerima obat dengan tepat.
Penilaian lingkungan rumah juga penting untuk manajemen asma. Studi
sebelumnya menunjukkan bahwa lebih dari 80% anak usia sekolah dengan
asma peka terhadap setidaknya satu alergen dalam ruangan.38Hampir
semua anak dengan asma berat terbukti memiliki sensitivitas terhadap
alergen.39Penilaian lingkungan rumah memberikan kesempatan untuk
menilai paparan alergen yang sedang berlangsung seperti tungau debu,
jamur, hewan peliharaan, tikus, kecoak, asap rokok atau polutan lainnya.40
Studi sebelumnya tentang paparan alergen dalam ruangan hanya berfokus
pada lingkungan rumah dan menemukan hubungan antara paparan
lingkungan di lingkungan rumah dalam kota dan morbiditas asma anak.
Penting untuk diingat bahwa anak-anak menghabiskan setidaknya 6e8 jam
sehari di sekolah. Mengingat hal ini, sekolah dapat diterima sebagai tempat
kerja bagi anak-anak. Studi terbaru menunjukkan bahwa lingkungan sekolah
merupakan sumber paparan alergen yang signifikan.41e43Tingkat
endotoksin di udara yang spesifik di kelas terbukti secara signifikan terkait
dengan peningkatan skor gejala pada anak-anak dengan asma.41Penilaian
klinis diperlukan terutama jika gejala memburuk selama tahun ajaran atau
membaik selama hari libur sekolah.15,42
Pengelolaan
Beberapa kohort asma telah direkrut selama bertahun-tahun untuk
memahami heterogenitas pada asma berat.29,44e46Pendekatan
klasifikasi telah mengarah pada identifikasi asma berat
fenotipe yang terkait dengan karakteristik klinis, patofisiologi, dan
mekanisme patobiologis yang berbeda. Fenotipe yang berbeda ini
dapat menjelaskan respons heterogen terhadap obat asma biasa yang
diamati pada asma berat dan memandu terapi tambahan yang lebih
baru.47
Program Penelitian Asma Parah dari Institut Jantung, Paru-Paru dan
Darah (SARP) telah menggambarkan fenotipe asma parah klinis pada orang
dewasa dan anak-anak yang dapat dievaluasi dalam pengaturan klinis.
23,29,45Analisis cluster di SARP mendefinisikan 4 kelompok asma fenotipik
pada anak-anak yang berbeda terutama menurut durasi asma, jumlah obat
pengontrol asma dan fungsi paru-paru.23Anak-anak di cluster 1 memiliki
fungsi paru-paru yang relatif normal dan kurang atopi. Anak-anak di cluster
2 memiliki fungsi paru-paru yang sedikit lebih rendah, lebih banyak atopi,
dan gejala serta penggunaan obat yang meningkat. Cluster 3 memiliki
komorbiditas yang lebih besar, peningkatan respons bronkial, dan fungsi
paru-paru yang lebih rendah. Cluster 4 memiliki fungsi paru-paru terendah
dan gejala dan penggunaan obat terbesar.23
Meskipun Cluster 3 dan 4 tidak sepenuhnya sesuai dengan definisi keparahan
asma yang diusulkan oleh pedoman pengobatan saat ini, mereka dikaitkan
dengan respons yang berbeda dan terbatas terhadap terapi asma.48Dapat
dikatakan, anak-anak di Klaster 4 memiliki respons terbaik dengan flutikason/
salmeterol tetapi anak-anak di klaster 3 memiliki respons yang buruk terhadap
pengobatan asma berbasis pedoman.48Studi pada orang dewasa dan anak-anak
telah menunjukkan bahwa fenotipe klinis memberikan gambaran tentang
heterogenitas asma, tetapi mereka tidak cukup tepat untuk memandu terapi
imunomodulator yang ditargetkan tanpa penanda biologis untuk menentukan
heterogenitas patogen yang mendasari dan memprediksi respons terhadap
terapi.45,49e51
Ada dua endotipe utama yang berbeda yang didefinisikan untuk
asma: asma tipe 2 (T2)-tinggi dan asma T2-rendah, berdasarkan jenis
peradangan yang dimediasi kekebalan saluran napas yang
mendasarinya.50Asma tinggi T2 biasanya ditandai dengan peradangan
eosinofilik, dipicu oleh sitokin seperti interleukin-25 (IL-25), IL-33, dan
limfopoietin stroma timus, dan kemudian ditopang oleh IL-4, IL-5, dan
IL-13 dari sel-sel sistem imun bawaan dan adaptif, termasuk sel
Helper2 (Th2), sel T invarian, sel pembunuh alami, sel progenitor
eosinofil/basofil, dan sel limfoid bawaan tipe 2.50Endotipe eosinofilik ini
adalah yang paling umum di masa kanak-kanak; secara klinis cocok
dengan asma berat onset dini, ditandai dengan gejala yang tidak
terkontrol, lebih banyak atopi, gangguan fungsi paru, peningkatan
AHR, peningkatan jumlah eksaserbasi, dan respons steroid
dibandingkan dengan fenotipe lainnya.11,50Sebagai contoh; Kohort
SARP III menunjukkan bahwa anak-anak dengan jumlah eosinofil darah
tinggi dan kadar FeNO menunjukkan respons klinis yang lebih baik
terhadap terapi triamsinolon sistemik.52Sebaliknya, asma T2-rendah
hadir dengan peradangan neutrofilik atau, lebih jarang,
paucigranulocytic, ditopang oleh IL-8, IL-17A, IL-2, dan sitokin terkait
sel T lainnya, serta sitokin yang diturunkan dari sel epitel.53e55Endotipe
asma T2-rendah jarang terlihat pada anak-anak, muncul dengan asma
berat, menunjukkan insensitivitas kortikosteroid.50,54,56
Biomarker yang terkait dengan fenotipe klinis
BAL dengan bronkoskopi dan biopsi bronkial adalah standar emas
untuk menilai peradangan saluran napas dan remodeling pada asma;
namun, teknik non-invasif lebih ideal, terutama pada anak-anak,
mengingat perlunya pengukuran yang aman dan berulang untuk
memantau kemanjuran pengobatan dan perkembangan penyakit.50,57
Teknik induksi sputum juga dipertimbangkan untuk menilai
peradangan saluran napas,58namun kompleksitas teknik membatasi
penggunaannya pada anak-anak yang lebih muda. Biomarker yang
paling mapan pada asma terkait dengan peradangan eosinofilik dan/
atau respons imun tipe 2.59Biomarker yang umum digunakan dalam
praktik klinis adalah eosinofil darah atau sputum, IgE serum, periostin
serum, dan oksida nitrat yang dihembuskan fraksional (FeNO).50
 M. Haktanir Abul, W. Phipatanakul / Allergology International 68 (2019) 150e157
Eosinofilia serum tidak selalu berkorelasi dengan eosinofilia saluran
napas pada anak dengan asma berat. Namun, terbukti memiliki
korelasi tertinggi dengan eosinofilia sputum bila dibandingkan dengan
penanda lain seperti FeNO atau periostin.60,61
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa jumlah eosinofil serum
berkorelasi baik dengan tingkat keparahan asma pada anak-anak dan
respon steroid.50,52,62,63Anak-anak dengan jumlah eosinofil darah yang lebih
tinggi mengalami lebih banyak serangan asma dibandingkan dengan jumlah
eosinofil yang lebih rendah.64Hitung eosinofil darah juga diterima sebagai
penanda untuk mengikuti respon terapi omalizumab pada anak dengan
asma berat.65Jika tersedia, analisis sputum untuk eosinofil dapat
memberikan bukti untuk jenis peradangan saluran napas dan sitokin yang
terlibat dalam proses penyakit. Eosinofilia dahak terbukti berkorelasi dengan
hiperreaktivitas saluran napas dan berbanding terbalik dengan FEV1 pada
anak-anak.50Pemantauan eosinofilia sputum juga membantu memantau
respons kortikosteroid.66,67Sebuah tinjauan Cochrane menunjukkan bahwa
memandu terapi asma berdasarkan eosinofil sputum bermanfaat dalam
mengurangi frekuensi eksaserbasi asma.68
Oksida nitrat telah didefinisikan dalam patofisiologi penyakit paru-paru,
termasuk asma. NO bertindak sebagai vasodilator, bronkodilator,
neurotransmitter, dan mediator inflamasi.69Pengukuran NO yang
dihembuskan telah distandarisasi untuk penggunaan klinis terutama pada
anak usia sekolah.70FeNO berkorelasi dengan peradangan eosinofilik dan
direkomendasikan dalam diagnosis peradangan saluran napas eosinofilik.
FeNO direkomendasikan untuk mengidentifikasi anak-anak dengan asma
alergi yang mungkin merespon pengobatan ICS dan menindaklanjuti
respons terhadap terapi ICS.70e74Sebuah tinjauan Cochrane menunjukkan
bahwa memodifikasi obat asma berdasarkan kadar FeNO dibandingkan
dengan manajemen berbasis pedoman secara signifikan menurunkan
jumlah eksaserbasi tetapi tidak mempengaruhi dosis kortikosteroid inhalasi
harian. Penggunaan FeNO untuk memandu terapi asma pada anak mungkin
bermanfaat pada sebagian anak, namun tidak direkomendasikan untuk
semua anak dengan asma.50,70,75
Peningkatan total serum imunoglobulin E (Ig E) dan kadar Ig E
spesifik alergen konsisten dengan asma T2-tinggi. Sebuah kohort
kelahiran dari Selandia Baru menunjukkan bahwa asma sangat terkait
dengan kadar IgE serum. Mereka menemukan bahwa tidak ada anak
dengan kadar IgE kurang dari 32 IU/mL yang menderita asma,
sedangkan 36% anak dengan kadar IgE minimal 1000 IU/mL menderita
asma. Selain itu, kohort menunjukkan korelasi signifikan kadar IgE
dengan hiperresponsif bronkus terhadap tantangan metakolin.76
Omalizumab adalah terapi biologis pertama yang disetujui untuk asma
berat. Omalizumab mengikat molekul IgE, mencegah IgE bebas
berinteraksi dengan reseptor IgE pada sel mast, basofil dan sel
imunologi lainnya, dan mencegah peradangan alergi. Anak-anak di atas
usia 6 tahun dengan kadar IgE serum total di atas 30 unit/mL adalah
kandidat untuk terapi anti IgE. Kadar IgE total harus diperiksa untuk
menilai terapi Omalizumab juga.
Periostin adalah biomarker baru, disekresikan oleh sel epitel saluran
napas dan fibroblas paru setelah induksi oleh IL-4 dan IL-13.77Ini
terbukti terlibat dalam banyak proses patogenik pada asma, seperti
remodeling saluran napas, fibrosis subepitel, rekrutmen eosinofil, dan
regulasi produksi lendir dari sel goblet. Studi pada anak-anak
menunjukkan bahwa kadar periostin berkorelasi dengan AHR.78Namun
pada anak-anak, proses penyakit lain seperti dermatitis atopik atau
rinosinusitis kronis juga dapat menyebabkan kadar periostin yang
tinggi, sehingga sulit digunakan sebagai penanda diagnostik asma
berat pada anak.50
Perlakuan
Anak-anak dengan gejala persisten dan eksaserbasi yang sering
meskipun teknik inhaler yang tepat dan kepatuhan yang baik terhadap
pengobatan asma Langkah 4 standar harus dirujuk ke spesialis asma
dengan keahlian dalam pengelolaan asma berat.1,2,79SEBUAH
153
terapi step-up direkomendasikan jika gejala dipastikan karena asma,
teknik inhaler dan kepatuhan memuaskan, dan faktor risiko yang dapat
dimodifikasi seperti alergen atau paparan asap telah diatasi.2Menurut
pedoman Global Initiative on Asthma (GINA) 2018,1perawatan
tambahan yang mungkin dipertimbangkan pada terapi Langkah 5
tercantum dalam:Tabel 3.
Antagonis muskarinik kerja lama
Tiotropium, bronkodilator antikolinergik kerja lama, telah diindikasikan untuk
pengobatan penyakit paru obstruktif kronik selama lebih dari 10 tahun. Pedoman
GINA mencakup tiotropium yang diberikan oleh inhaler kabut sebagai pilihan
terapi tambahan pada Langkah 4 dan 5 pada pasien berusia di atas 12 tahun
dengan asma yang tidak terkontrol meskipun telah diobati dengan ICS dan LABA.
80,81Tiotropium adalah satu-satunya antagonis muskarinik kerja lama (LAMA) yang
disetujui untuk asma di AS (pasien -6 tahun), Jepang (pasien -15 tahun), dan di
Singapura dan Uni Eropa (pasien-18 tahun). Pada orang dewasa dengan asma
yang tidak terkontrol dengan baik meskipun menggunakan ICS dan LABA,
penambahan tiotropium secara signifikan meningkatkan waktu untuk eksaserbasi
parah pertama dan memberikan peningkatan FEV11.80Dalam sebuah penelitian
pada remaja, ditunjukkan bahwa terapi tambahan tiotropium meningkatkan
fungsi paru-paru pada pasien dengan asma sedang, menunjukkan peningkatan
FEV1 yang signifikan secara statistik.1pada minggu ke 24 terapi.81,82
Kortikosteroid oral
Meskipun terapi kortikosteroid sistemik terdaftar sebagai pilihan
pengobatan untuk manajemen asma berat, tidak ada protokol untuk
memandu terapi ini pada anak-anak. Kortikosteroid sistemik jangka
pendek dapat digunakan untuk mencapai kontrol asma. Dosis efektif
terendah harus digunakan, dan dosis harus diturunkan secara
bertahap ke dosis terendah yang dapat mempertahankan kontrol
asma. Sementara itu, obat nonsteroid lain seperti terapi biologis atau
obat antikolinergik kerja lama perlu dipertimbangkan untuk
manajemen asma berat. Penggunaan steroid sistemik yang sering
meningkatkan risiko efek samping termasuk supresi adrenal, obesitas,
tekanan darah tinggi, patah tulang, dan osteoporosis.15,83e85
Terapi biologis
Terapi biologis semakin dipertimbangkan pada pasien dengan
asma berat. Terapi biologis saat ini di pasar menargetkan asma T2-
tinggi, yang ditandai dengan efek signifikan dari Ig E, IL-4, IL-5 dan
IL-13. Omalizumab, antibodi monoklonal (mAb) terhadap
imunoglobulin E (anti-IgE), adalah biologis pertama yang
dikembangkan untuk pengobatan asma alergi parah. Mepolizumab,
Reslizumab, Benralizumab dan Dupilumab adalah obat biologis baru
yang disetujui dan saat ini digunakan pada pasien dengan asma berat (
Tabel 4).86,87
Tabel 3
Penatalaksanaan asma berat.
Optimalisasi dosis ICS/LABA
Kortikosteroid oral
Antagonis muskarinik kerja lama
Tiotropium
Perawatan terpandu sputum Terapi
tambahan dengan panduan fenotipe
Terapi anti IgE
Terapi anti-IL5
Terapi reseptor anti-IL5
Terapi anti-IL4/IL13
Terapi nonfarmakologis
Termoplasti Bronkial
154 M. Haktanir Abul, W. Phipatanakul / Allergology International 68 (2019) 150e157

Tabel 4
Obat biologis saat ini disetujui untuk anak-anak dengan asma berat.

Obat Target Cara Pemberian & Dosis Efek Klinis Dampak buruk
Efek biologis Populasi
Nama merk

omalizumab - 6 tahun SC setiap 2e4 minggu kamuEksaserbasi asma,kamugejala, [FEV1 Anafilaksis (<0,2%)
Anti-IgE mAb [QOL,kamudosis ICS,kamurawat inap, kamu Sakit kepala
Xolair eksaserbasi musiman Faringitis
Reaksi di tempat suntikan

Mepolizumab - 12 tahun SC setiap 4 minggu kamuEksaserbasi asma,kamugejala, [FEV1 Sakit kepala

Anti-IL5 mAb [QOL,kamudosis ICS Faringitis
Nucala Reaksi hipersensitivitas

Reslizumab - 18 tahun IV setiap 4 minggu kamuEksaserbasi asma,kamugejala, [FEV1 [BPK (20%),

Anti-IL5 mAb [QOL,kamudosis ICS Mialgia (1%)
Cinqair Faringitis
Anafilaksis (<1%)

Benralizumab - 12 thn SC setiap 4 atau 8 minggu kamuEksaserbasi asma,kamugejala, [FEV1 Reaksi hipersensitivitas Sakit
Anti-IL5 mAb [QOL,kamudosis ICS kepala,
Fasenra Faringitis
Reaksi di tempat suntikan

dupilumab - 12 thn SC sekali seminggu kamuEksaserbasi asma, [FEV1] Anafilaksis

Reseptor anti-IL4sebuahmAb Reaksi hipersensitivitas
(blok IL-4 & IL-13) Faringitis
Dupixent

CPK, Kreatinin Fosfokinase; FEV1, Aliran ekspirasi paksa dalam 1 detik; IgE, Imunoglobulin E; ICS, kortikosteroid inhaler; IL, interleukin; IV, intravena; mAb, antibodi monoklonal; SC,
subkutan; QOL, kualitas hidup; tahun, tahun.

Anti-imunoglobulin E antibodi monoklonal manusiawi terhadap IL-5. Benralizumab adalah

antibodi monoklonal manusiawi terhadap reseptor IL-5.87
Omalizumab adalah antibodi anti-IgE monoklonal IgG1 rekombinan
injeksi subkutan yang diberikan setiap 2e4 minggu untuk pasien
Mepolizumab
dengan asma alergi kronis dan dengan sensitisasi terhadap setidaknya
Mepolizumab adalah antibodi monoklonal manusiawi, yang secara
satu aeroallergen dan peningkatan kadar IgE serum (>30 unit/mL).
langsung mengikat IL-5. Dengan mengikat IL-5 yang bersirkulasi,
Omalizumab menurunkan kadar IgE bebas yang bersirkulasi dengan
mepolizumab mencegah pengikatan IL-5 ke IL-5R pada eosinofil dan
mengikat daerah konstan molekul IgE, mencegah IgE bebas
mencegah aksinya.94Mepolizumab terbukti mengurangi eksaserbasi asma
berinteraksi dengan reseptor IgE pada sel mast, basofil, dan sel
sekitar setengah pada peserta dengan asma eosinofilik berat, meningkatkan
imunologi lainnya.88Dosis dan frekuensi pemberian dosis ditentukan
kualitas hidup, dan menghasilkan kontrol asma yang lebih baik pada pasien
berdasarkan kadar IgE serum total dan berat badan sebelum memulai
yang diobati dengan glukokortikoid oral inhalasi dosis tinggi.95
terapi. Studi pada anak-anak dengan asma berat menunjukkan efek
Studi juga menunjukkan peningkatan signifikan secara statistik pada
yang signifikan dari Omalizumab pada pengurangan tingkat
FEV prebronkodilator1dengan terapi mepolizumab. Tidak ada efek
eksaserbasi parah dan rawat inap, dengan peningkatan kontrol asma
samping yang serius dengan mepolizumab, memang pengurangan
dan kualitas hidup pada anak-anak yang terkena. Studi juga
efek samping yang serius dicatat mendukung mepolizumab yang dapat
menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam fungsi paru-paru
disebabkan oleh efek menguntungkan pada efek samping yang serius
serta kebutuhan steroid yang lebih sedikit setelah 1 tahun terapi
terkait asma.95e98Mepolizumab juga terbukti meningkatkan kualitas
Omalizumab.89,90Sebuah tinjauan Cochrane juga menunjukkan bahwa
hidup terkait kesehatan pada pasien dengan asma eosinofilik berat.98
Omalizumab secara signifikan efektif dalam mengurangi dosis steroid
Mepolizumab disetujui untuk pasien di atas 12 tahun, dengan jumlah
inhalasi.91Studi PROSE (Preventative Omalizumab atau Terapi Langkah
eosinofil absolut -150 sel/mL saat presentasi atau
untuk Eksaserbasi Jatuh) oleh Teach dkk.menemukan bahwa
- 300 sel/mL dalam 12 bulan sebelum inisiasi. Dosis untuk asma adalah
penggunaan omalizumab dimulaie6 minggu sebelum kembali ke
100 mg diberikan secara subkutan setiap 4 minggu.99
sekolah mengurangi eksaserbasi asma musim gugur, terutama pada
anak-anak dengan asma berat yang memerlukan pengobatan langkah
5 seperti yang didefinisikan oleh pedoman.79,92,93 Reslizumab
Reslizumab adalah antibodi monoklonal manusiawi lainnya terhadap
IL-5, memblokir pengikatan IL-5 ke IL-5R, seperti Mepolizumab. Saat ini
Obat anti-IL-5 disetujui untuk pasien dengan asma berat yang berusia minimal 18 tahun
dan dengan jumlah eosinofil -400 sel/mL94Regimen dosis yang dianjurkan
IL-5 adalah sitokin pro-eosinofilik yang merekrut eosinofil dari adalah 3 mg/kg setiap 4 minggu sekali yang diberikan melalui infus
sumsum tulang, mendukung aktivasi dan daya tahan sel-sel ini, intravena.100Studi tentang Reslizumab termasuk pasien berusia 12 tahune75
menghasilkan peradangan eosinofilik di saluran udara. Ada 3 terapi tahun, dengan asma eosinofilik dan menunjukkan eksaserbasi asma yang
biologis anti-IL-5 yang telah dicoba pada asma remaja dan dewasa; kurang signifikan secara klinis, meningkatkan FEV1, meningkatkan kualitas
mepolizumab, reslizumab, dan benralizumab. Tak satu pun dari terapi hidup terkait kesehatan dibandingkan dengan plasebo. Tidak ada
biologis ini telah diujicobakan pada anak-anak di bawah usia 12 tahun. perbedaan yang signifikan dalam jumlah efek samping serius yang terjadi
Mepolizumab dan reslizumab adalah dibandingkan dengan plasebo.97.101.102
 M. Haktanir Abul, W. Phipatanakul / Allergology International 68 (2019) 150e157
Benralizumab
Benralizumab adalah manusiawi, antibodi monoklonal anti-
eosinofilik terhadap IL-5 reseptor alfa, yang diekspresikan pada
permukaan eosinofil dan basofil. Dua RDBPCT (fase 3) menunjukkan
bahwa benralizumab secara signifikan meningkatkan tingkat
eksaserbasi dan gejala asma pada remaja dan orang dewasa berusia 12
tahun.e75 tahun dengan asma parah yang tidak terkontrol pada ICS
dosis tinggi dan terapi LABA.103.104Kualitas hidup terkait kesehatan juga
meningkat secara signifikan pada pasien yang diobati dengan
benralizumab.97.103Efek samping yang sering dilaporkan adalah asma
yang memburuk, infeksi saluran pernapasan atas, dan nasofaringitis.
103.104Dosis yang dianjurkan adalah 30 mg diberikan setiap 4 minggu
sekali untuk 3 dosis pertama, dan kemudian setiap 8 minggu sekali
dengan injeksi subkutan.94.105
Terapi anti-IL-4/IL-13
dupilumab
Dupilumab adalah antibodi monoklonal manusiawi terhadap reseptor IL-4
sebuah,memblokir reseptor yang digunakan bersama oleh IL-4 dan IL-13 dan
penting dalam transduksi sinyal. Sebuah studi RDBPCT termasuk pasien berusia
12 tahun atau lebih tua dengan asma sedang hingga berat yang tidak terkontrol
menunjukkan bahwa Dupilumab mengurangi jumlah eksaserbasi asma berat,
meningkatkan FEV11menghasilkan kontrol asma yang lebih baik secara
keseluruhan (P <0,001).106Studi lain pada orang dewasa dengan asma berat
tergantung glukokortikoid menunjukkan bahwa pengobatan Dupilumab secara
signifikan mengurangi penggunaan glukokortikoid oral sambil mengurangi
tingkat eksaserbasi parah dan meningkatkan FEV1.1
(P < 0,001).107Dupilumab baru-baru ini disetujui oleh FDA sebagai
pengobatan pemeliharaan tambahan pada pasien dengan asma sedang
hingga berat berusia 12 tahun dan lebih tua dengan fenotipe eosinofilik
atau dengan asma yang bergantung pada kortikosteroid oral. Dosis yang
dianjurkan adalah 400e600 mg sebagai dosis awal, diikuti oleh 200e300 mg
diberikan setiap minggu.108
Biologi baru sedang diselidiki
CRTh2 adalah reseptor prostaglandin D2 (PGD2), diekspresikan
pada sel imun adaptif dan bawaan. Pengikatan reseptor PGD2 ke
CRTh2 memediasi kemotaksis sel ILC2s dan Th2, yang menyebabkan
pelepasan sitokin tipe 2 IL-4, IL-5, dan IL-13. Fevipiprant adalah
antagonis CRTh2. Studi fase 3 Fevipiprant menunjukkan peningkatan
FEV1, meningkatkan kontrol asma dan penurunan jumlah eosinofil
dahak, terutama pada pasien dengan asma T2-Tinggi tinggi.109.110
Thymic stromal Lymphopoietin (TSLP) adalah sitokin yang berasal dari
saluran napas yang bertanggung jawab dari peradangan saluran
napas. TSLP bekerja pada sel dendritik, sel mast, sel ILC-2, dan
eosinofil. TSLP memicu sekresi IL-4, IL-5, dan IL-13 dari sel Th2.
Tezepelumab adalah antibodi monoklonal anti-TLSP baru. Dalam
percobaan fase 3, tezepelumab menurunkan frekuensi eksaserbasi dan
meningkatkan FEV prabronkodilator1signifikan pada populasi orang
dewasa.111Bukti terkini tentang terapi biologis ini hanya pada populasi
orang dewasa, studi yang diselesaikan tidak termasuk anak-anak.
Termoplasti bronkus
Termoplasti bronkial adalah terapi bronkoskopi yang memberikan
energi frekuensi radio ke saluran udara. Termoplasti bronkial
mengurangi massa otot polos saluran napas dan hipertrofi otot polos.
Asosiasi Makanan dan Obat-obatan AS menyetujui termoplasti bronkial
untuk pengobatan orang dewasa dengan asma berat, dengan gejala
yang tidak terkontrol meskipun pengobatan dengan kortikosteroid
inhalasi dan bronkodilator kerja lama. Prognosis thermoplasty bronkial
pada pasien dengan asma berat tidak jelas. Ini meningkatkan kualitas
hidup, mengurangi bolos sekolah/hari kerja,
155
namun hal itu menyebabkan risiko rawat inap dan efek samping yang lebih tinggi serta
biaya yang lebih tinggi. Sastra saat ini hanya tentang orang dewasa. Hal ini tidak
dianjurkan sebagai pilihan pengobatan untuk anak-anak.1,2
Kesimpulan
Asma berat pediatrik merupakan tantangan klinis dan
membutuhkan pendekatan multidisiplin. Manajemen memerlukan
evaluasi yang cermat untuk memastikan diagnosis, menyingkirkan
penyamar asma, mengatasi dan mengobati penyakit penyerta,
mengoptimalkan kepatuhan pengobatan dan mengatasi faktor
lingkungan dan psikososial yang mempengaruhi pengendalian asma.
Setelah diagnosis hati-hati, mengoptimalkan kepatuhan pengobatan
dan mengatasi penyakit komorbiditas, manajemen memerlukan terapi
individual dan bertarget seperti antagonis muskarinik kerja lama dan
terapi biologis. Mendefinisikan fenotipe asma pediatrik dengan jelas
dan akhirnya tepat terapi bertarget fenotipe diharapkan akan
meningkatkan hasil asma di masa depan.
Ucapan Terima Kasih
WP didanai oleh hibah NIH K24AI106822 dan UG1HL139124, dan
The Allergy and Asthma Awareness Initiative, Inc., USA.
Konflik kepentingan
Para penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk dideklarasikan.
Referensi
1. Inisiatif Global untuk Asma (GINA).Strategi Global untuk Manajemen dan
Pencegahan Asma.2018. Tersedia dari:http://www.ginasthma.org. [Diakses 11
Oktober 2018].
2.Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, dkk. Pedoman ERS/ATS
internasional tentang definisi, evaluasi, dan pengobatan asma berat. Eur Respir J
2014;43:343e73.
3.Kliegman R, Stanton B, St. Geme JW, Schor NF, Behrman RE.Buku teks pediatri Nelson
(Edisi 20.).Pialdelphia, PA: Elsevier; 2016.
4.Zahran HS, Bailey CM, Damon SA, Garbe PL, Breysse PN. Tanda-tanda vital: asma
pada anak-anakeAmerika Serikat, 2001-2016.MMWR Morb Mortal Wkly Rep2018;67:
149e55.
5.Teague WG, Phillips BR, Fahy JV, Wenzel SE, Fitzpatrick AM, Moore WC, dkk. Fitur
dasar dari kohort program Penelitian asma berat (SARP III): perbedaan dengan
usia.J Alergi Klinik Imunol Praktek2018;6:545e54. e4.
6.Lai CK, Beasley R, Crane J, Foliaki S, Shah J, Weiland S. Variasi global dalam prevalensi
dan tingkat keparahan gejala asma: fase tiga dari Studi Internasional Asma dan
Alergi pada Anak (ISAAC).dada2009;64:476e83.
7.Fleming L, Wilson N, Bush A. Sulit mengontrol asma pada anak.Curr Opin Alergi
Klinik Imunol2007;7:190e5.
8.Fitzpatrick AM, Teague WG. Keterbatasan aliran udara progresif adalah ciri anak-
anak dengan asma berat.J Alergi Klinik Imuno2011;127:282e4.
9.Bellin MH, Osteen P, Kub J, Bollinger ME, Tsoukleris M, Chaikind L, dkk. Stres dan
kualitas hidup pada pengasuh perkotaan anak-anak dengan asma yang tidak
terkontrol: analisis longitudinal.J Pediatr Health Care2015;29:536e46.
10.Hossny E, Caraballo L, Casale T, El-Gamal Y, Rosenwasser L. Asma parah dan kualitas
hidup.Organ Alergi Dunia J2017;10:28.
11.Fleming L, Murray C, Bansal AT, Hashimoto S, Bisgaard H, Bush A, dkk. Beban asma
parah pada masa kanak-kanak dan remaja: hasil dari kohort U-BIOPRED pediatrik.
Eur Respir J2015;46:1322e33.
12. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, dkk. Pedoman ERS/ATS
internasional tentang definisi, evaluasi, dan pengobatan asma berat.
Eur Respir J2014;43:343e73.Eur Respir J2018;52.https://doi.org/10.1183/
13993003.52020-2013.
13.Lang A, Carlsen KH, Haaland G, Devulapalli CS, Munthe-Kaas M, Mowinckel P, dkk. Asma
berat di masa kanak-kanak: dinilai pada anak berusia 10 tahun dalam studi kohort
kelahiran.Alergi2008;63:1054e60.
14.Guilbert TW, Bacharier LB, Fitzpatrick AM. Asma berat pada anak.J Alergi Klinik
Imunol Praktek2014;2:489e500.
15.Barsky EE, Giancola LM, Baxi SN, Gaffin JM. Pendekatan praktis untuk asma berat
pada anak-anak.Ann Am Thorac Soc2018;15:399e408.
16.Gillaspy SR, Hoff AL, Mullins LL, Van Pelt JC, Chaney JM. Tekanan psikologis pada
remaja berisiko tinggi dengan asma.J Pediatr Psychol2002;27:363e71.
17.Lavoie KL, Bouthillier D, Bacon SL, Lemiere C, Martin J, Hamid Q, dkk. Tekanan
psikologis dan gaya koping maladaptif pada pasien dengan asma berat vs sedang.
Dada2010;137:1324e31.
156 M. Haktanir Abul, W. Phipatanakul / Allergology International 68 (2019) 150e157
18.Bartlett SJ, Krishnan JA, Riekert KA, Butz AM, Malveaux FJ, Rand CS. Gejala depresi ibu
dan kepatuhan terhadap terapi pada anak-anak dalam kota dengan asma.Pediatri
2004;113:229e37.
19.Robinson DS, Campbell DA, Durham SR, Pfeffer J, Barnes PJ, Chung KF. Penilaian
sistematis asma yang sulit diobati.Eur Respir J2003;22:478e83.
20.Aaron SD, Vandemheen KL, Boulet LP, McIvor RA, Fitzgerald JM, Hernandez P, dkk.
Overdiagnosis asma pada orang dewasa obesitas dan nonobesitas.CMAJ2008;179:
1121e31.
21.Ramratnam SK, Bacharier LB, Guilbert TW. Asma berat pada anak.J Alergi Klinik
Imunol Praktek2017;5:889e98.
22.Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A, dkk. Standarisasi
spirometri.Eur Respir J2005;26:319e38.
23.Fitzpatrick AM, Teague WG, Meyers DA, Peters SP, Li X, Li H, dkk. Heterogenitas asma
parah di masa kanak-kanak: konfirmasi dengan analisis klaster anak-anak di
Institut Kesehatan Nasional / Program Penelitian asma parah Institut Nasional
jantung, paru-paru, dan darah.J Alergi Klinik Imuno2011;127: 382e9. e1-13.
24.Bacharier LB, Strunk RC, Mauger D, White D, Lemanske Jr RF, Sorkness CA. Klasifikasi
keparahan asma pada anak: ketidaksesuaian antara gejala, penggunaan obat, dan
fungsi paru.Am J Respir Crit Care Med2004;170: 426e32.
25.Kanchongkittiphon W, Gaffin JM, Kopel L, Petty CR, Bollinger ME, Miller RL, dkk.
Asosiasi FEF25%-75% dan reversibilitas bronkodilator dengan kontrol asma dan
morbiditas asma pada anak-anak dalam kota dengan asma.Ann Alergi Asma Imun
2016;117:97e9.
26.Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, dkk. Strategi
interpretatif untuk tes fungsi paru-paru.Eur Respir J2005;26:948e68.
27.Tse SM, Gold DR, Sordillo JE, Hoffman EB, Gillman MW, Rifas-Shiman SL, dkk. Akurasi
diagnostik respons bronkodilator pada anak-anak.J Alergi Klinik Imuno2013;132:
554e9. e5.
28.Bracken M, Fleming L, Hall P, Van Stiphout N, Bossley C, Biggart E, dkk. Pentingnya
kunjungan rumah yang dipimpin perawat dalam penilaian anak-anak dengan asma
bermasalah.Arch Dis Child2009;94:780e4.
29.Denlinger LC, Phillips BR, Ramratnam S, Ross K, Bhakta NR, Cardet JC, dkk. Fitur
inflamasi dan komorbiditas pasien dengan asma berat dan sering eksaserbasi.Am J
Respir Crit Care Med2017;195:302e13.
30.Chan AH, Stewart AW, Foster JM, Mitchell EA, Camargo Jr CA, Harrison J. Faktor yang
terkait dengan kepatuhan pengobatan pada anak usia sekolah dengan asma.ERJ
Buka Res2016;2.
31.Krishnan JA, Bender BG, Waboldt FS, Szefler SJ, Adkinson Jr NF, Zeiger RS, dkk.
Kepatuhan terhadap kortikosteroid inhalasi: studi tambahan dari uji klinis Program
Manajemen Asma Anak.J Alergi Klinik Imuno 2012;129:112e8.
32.Jentzsch NS, Camargos PA, Colosimo EA, Bousquet J. Pemantauan kepatuhan
terhadap beklometason pada anak-anak asma dan remaja melalui empat metode
yang berbeda.Alergi2009;64:1458e62.
33.Lasmar L, Camargos P, Champs NS, Fonseca MT, Fontes MJ, Ibiapina C, dkk. Tingkat
kepatuhan terhadap kortikosteroid inhalasi dan dampaknya terhadap pengendalian asma.
Alergi2009;64:784e9.
34.Lemanske Jr RF, Kakumanu S, Shanovich K, Antos N, Cloutier MM, Mazyck D, dkk.
Pembuatan dan implementasi SAMPRO: program manajemen asma berbasis
sekolah.J Alergi Klinik Imuno2016;138:711e23.
35.Harrington CB, Langhans E, Shelef DQ, Savitz M, Whitmore C, Teach SJ. Uji coba
percontohan secara acak dari pemberian kortikosteroid inhalasi berbasis sekolah
untuk anak-anak berisiko dengan asma.J asma2018;55:145e51.
36.Normansell R, Kew KM, Stovold E. Intervensi untuk meningkatkan kepatuhan terhadap
steroid inhalasi untuk asma.Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane2017;4:Cd012226.
37.Sleath B, Ayala GX, Gillette C, Williams D, Davis S, Tudor G, dkk. Demonstrasi
penyedia dan penilaian teknik perangkat anak selama kunjungan asma pediatrik.
Pediatri2011;127:642e8.
38.Sporik R, Holgate ST, Platts-Mills TA, Cogswell JJ. Paparan alergen tungau debu
rumah (Der p I) dan perkembangan asma di masa kanak-kanak. Sebuah studi
prospektif.N Engl J Med1990;323:502e7.
39.Fitzpatrick AM, Gaston BM, Erzurum SC, Teague WG. Fitur asma parah pada anak usia
sekolah: atopi dan peningkatan oksida nitrat yang dihembuskan.
J Alergi Klinik Imuno2006;118:1218e25.
40.Emas DR, Adamkiewicz G, Arshad SH, Celedon JC, Chapman MD, Chew GL, dkk.
Laporan Lokakarya NIAID, NIEHS, NHLBI, dan MCAN: lingkungan dalam ruangan
dan asma anak-implikasi untuk intervensi lingkungan rumah dalam pencegahan
dan manajemen asma.J Alergi Klinik Imuno 2017;140:933e49.
41.Lai PS, Sheehan WJ, Gaffin JM, Petty CR, Coull BA, Gold DR, dkk. Paparan endotoksin
sekolah dan morbiditas asma pada anak-anak dalam kota.Dada 2015;148:1251e8.
42.Esty B, Phipatanakul W. Paparan sekolah dan asma.Ann Alergi Asma Imun2018;120:
482e7.
43.Sheehan WJ, Permaul P, Petty CR, Coull BA, Baxi SN, Gaffin JM, dkk. Hubungan antara
paparan alergen di sekolah dalam kota dan morbiditas asma di kalangan siswa.
JAMA Pediatri2017;171:31e8.
44.Moore WC, Bleecker ER, Curran-Everett D, Erzurum SC, Ameredes BT, Bacharier L,
dkk. Karakterisasi fenotipe asma parah oleh program Penelitian asma parah
National heart, lung, and blood Institute.
J Alergi Klinik Imuno2007;119:405e13.
45.Fitzpatrick AM, Moore WC. Fenotipe Asma Parahebagaimana seharusnya mereka
memandu evaluasi dan pengobatan?J Alergi Klinik Imunol Praktek2017;5:901e8.
46.Gibson PG, Henry RL, Thomas P. Penilaian noninvasif peradangan saluran napas
pada anak-anak: dahak yang diinduksi, oksida nitrat yang dihembuskan, dan
kondensat napas.Eur Respir J2000;16:1008e15.
47.Opina MT, Moore WC. Terapi berbasis fenotipe pada asma berat.Curr Alergi Asma
Rep2017;17:10.
48.Chang TS, Lemanske Jr RF, Mauger DT, Fitzpatrick AM, Sorkness CA, Szefler SJ, dkk.
Cluster asma masa kanak-kanak dan respons terhadap terapi dalam uji klinis.
J Alergi Klinik Imuno2014;133:363e9.
49.Hastie AT, Moore WC, Meyers DA, Vestal PL, Li H, Peters SP, dkk. Analisis fenotipe
keparahan asma dan protein inflamasi pada subjek yang dikelompokkan
berdasarkan granulosit dahak.J Alergi Klinik Imuno2010;125: 1028e36. e13.
50.Licari A, Castagnoli R, Brambilla I, Marseglia A, Tosca MA, Marseglia GL, dkk. Endotipe
asma dan biomarker pada asma anak.Pediatr Alergi Immunol Pulmonol2018;31:44
e55.
51.Moore WC, Hastie AT, Li X, Li H, Busse WW, Jarjour NN, dkk. Jumlah neutrofil dahak
dikaitkan dengan fenotipe asma yang lebih parah menggunakan analisis klaster.J
Alergi Klinik Imuno2014;133:1557e63. e5.
52.Phipatanakul W, Mauger DT, Sorkness RL, Gaffin JM, Holguin F, Woodruff PG, dkk.
Efek usia dan keparahan penyakit pada respon kortikosteroid sistemik pada asma.
Am J Respir Crit Care Med2017;195:1439e48.
53.Robinson D, Humbert M, Buhl R, Cruz AA, Inoue H, Korom S, dkk. Meninjau kembali
peradangan saluran napas tipe 2-tinggi dan tipe 2-rendah pada asma:
pengetahuan saat ini dan implikasi terapeutik.Clin Exp Alergi2017;47:161e75.
54.Hirose K, Iwata A, Tamachi T, Nakajima H. Peradangan saluran napas alergi: pemain
kunci di luar jalur sel Th2.Immunol Rev2017;278:145e61.
55.Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, Jia G, Abbas AR, Ellwanger A, dkk. Peradangan
yang digerakkan oleh T-helper tipe 2 mendefinisikan subfenotipe utama asma.Am J
Respir Crit Care Med2009;180:388e95.
56.Samitas K, Zervas E, Gaga M. T2-rendah asma: pendekatan saat ini untuk diagnosis
dan terapi.Curr Opin Pulm Med2017;23:48e55.
57.Kim CK, Koh YY, Callaway Z. Validitas induksi sputum dan lavage bronchoalveolar
pada asma anak.J asma2009;46:105e12.
58.Eller MCN, Vergani KP, Saraiva-Romanholo BM, Antonangelo L, Leone C, Rodrigues
JC. Dapatkah penanda inflamasi pada sputum yang diinduksi digunakan untuk
mendeteksi fenotipe dan endotipe asma resisten terapi berat pada anak? Pediatr
Pulmonol2018;53:1208e17.
59.Agache I, Rogozea L. Biomarker Asma: apakah Mereka membawa obat presisi lebih
dekat ke klinik?Alergi Asma Imunol Res2017;9:466e76.
60.Wagener AH, de Nijs SB, Lutter R, Sousa AR, Weersink EJ, Bel EH, dkk. Validasi
eksternal eosinofil darah, FE(NO) dan periostin serum sebagai pengganti eosinofil
dahak pada asma.dada2015;70:115e20.
61.Ullmann N, Bossley CJ, Fleming L, Silvestri M, Bush A, Saglani S. Jumlah eosinofil
darah jarang mencerminkan eosinofilia saluran napas pada anak-anak dengan
asma berat.Alergi2013;68:402e6.
62.Casciano J, Krishnan JA, Small MB, Buck PO, Gopalan G, Li C, dkk. Nilai penanda
eosinofil darah tepi untuk memprediksi keparahan asma.BMC Pulm Med2016;16:
109.
63.Akar HH, Tahan F, Gungor HE. Hubungan volume ekspirasi paksa dalam satu detik
dan aliran ekspirasi paksa pada 50% dari kapasitas vital, parameter aliran ekspirasi
puncak, dan jumlah eosinofil darah pada bronkospasme yang diinduksi olahraga
pada anak-anak dengan asma ringan.Alergi Asia Pac2015;5: 98e102.
64.Tran TN, Khatry DB, Ke X, Ward CK, Gossage D. Jumlah eosinofil darah yang tinggi
dikaitkan dengan serangan asma yang lebih sering pada pasien asma.Ann Alergi
Asma Imun2014;113:19e24.
65.Massanari M, Holgate ST, Busse WW, Jimenez P, Kianifard F, Zeldin R. Pengaruh
omalizumab pada eosinofilia darah tepi pada asma alergi.Respir Med 2010;104:188
e96.
66.van Rensen EL, Straathof KC, Veselic-Charvat MA, Zwinderman AH, Bel EH, Sterk PJ.
Pengaruh steroid inhalasi pada hiperresponsif saluran napas, eosinofil sputum,
dan kadar oksida nitrat yang dihembuskan pada pasien asma.dada 1999;54:403e8.
67.Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Mahony J, Dolovich J, dkk. Dahak
pada eksaserbasi asma yang parah: kinetika indeks inflamasi setelah pengobatan
prednison.Am J Respir Crit Care Med1997;155:1501e8.
68.Petsky HL, Li A, Chang AB. Intervensi yang disesuaikan berdasarkan eosinofil dahak versus
gejala klinis asma pada anak-anak dan orang dewasa.Pembaruan Sistem Basis Data
Cochrane2017;8:Cd005603.
69.Dweik RA, Comhair SA, Gaston B, Thunnissen FB, Farver C, Thomassen MJ, dkk. NO
peristiwa kimia di saluran napas manusia selama respons asma yang diinduksi
antigen langsung dan lambat.Proc Natl Acad Sci USA2001;98: 2622e7.
70.Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, Irvin CG, Leigh MW, Lundberg JO, dkk. Pedoman
praktik klinis ATS resmi: interpretasi kadar oksida nitrat yang dihembuskan (FENO)
untuk aplikasi klinis.Am J Respir Crit Care Med2011;184: 602e15.
71.Malinovschi A, Janson C, Borres M, Alving K. Secara bersamaan peningkatan fraksi
tingkat oksida nitrat yang dihembuskan dan jumlah eosinofil darah berhubungan
dengan peningkatan morbiditas asma.J Alergi Klinik Imuno2016;138:1301e8. e2.
72.Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Filsell S, McLachlan C, Monti-Sheehan G, dkk.
Oksida nitrat yang dihembuskan: prediktor respons steroid.Am J Respir Crit Care
Med2005;172:453e9.
73.Price DB, Buhl R, Chan A, Freeman D, Gardener E, Godley C, dkk. Oksida nitrat fraksional yang
dihembuskan sebagai prediktor respons terhadap kortikosteroid inhalasi di
 M. Haktanir Abul, W. Phipatanakul / Allergology International 68 (2019) 150e157
pasien dengan gejala pernapasan non-spesifik dan reversibilitas bronkodilator
yang tidak signifikan: uji coba terkontrol secara acak.Lancet Respir Med2018;6: 29e
39.
74.Rao DR, Phipatanakul W. Gambaran fraksional oksida nitrat yang dihembuskan dan
anak-anak dengan asma.Pakar Rev Clin Immunol2016;12:521e30.
75.Petsky HL, Kew KM, Chang AB. Tingkat oksida nitrat yang dihembuskan untuk memandu pengobatan
untuk anak-anak dengan asma.Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane2016;11:Cd011439.
76.Sears MR, Burrows B, Flannery EM, Herbison GP, Hewitt CJ, Holdaway MD.
Hubungan antara respon saluran napas dan IgE serum pada anak-anak dengan
asma dan pada anak-anak yang tampaknya normal.N Engl J Med1991;325:1067e71.
77.Takayama G, Arima K, Kanaji T, Toda S, Tanaka H, Shoji S, dkk. Periostin: komponen
baru fibrosis subepitel asma bronkial di hilir sinyal IL-4 dan IL-13.J Alergi Klinik
Imuno2006;118:98e104.
78.Lagu JS, You JS, Jeong SI, Yang S, Hwang IT, Im YG, dkk. Kadar periostin serum
berkorelasi dengan hiper-responsif saluran napas terhadap metakolin dan manitol
pada anak-anak dengan asma.Alergi2015;70:674e81.
79.Laporan Panel Ahli 3 (EPR-3): pedoman untuk diagnosis dan pengelolaan laporan
ringkasan asma 2007.J Alergi Klinik Imuno2007;120:S94e138.
80.Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, Paggiaro P, Beck E, Vandewalker M, dkk. Tiotropium
pada asma kurang terkontrol dengan terapi kombinasi standar.
N Engl J Med2012;367:1198e207.
81.Hamelmann E, Szefler SJ. Khasiat dan keamanan tiotropium pada anak-anak dan
remaja.Narkoba2018;78:327e38.
82.Hamelmann E, Bateman ED, Vogelberg C, Szefler SJ, Vandewalker M, Moroni-Zentgraf
P, dkk. Terapi tambahan Tiotropium pada remaja dengan asma sedang: uji coba
terkontrol secara acak selama 1 tahun.J Alergi Klinik Imuno 2016;138:441e50. e8.
83.Allen DB. Efek steroid inhalasi pada pertumbuhan, metabolisme tulang dan fungsi
adrenal.Ahli Rev Respir Med2007;1:65e74.
84.Pedersen S. Apakah kortikosteroid inhalasi menghambat pertumbuhan pada anak?Am J
Respir Crit Care Med2001;164:521e35.
85.van Staa TP, Cooper C, Leufkens HG, Bishop N. Anak-anak dan risiko patah tulang
yang disebabkan oleh kortikosteroid oral.J Bone Miner Res2003;18:913e8.
86.Bousquet J, Brusselle G, Buhl R, Busse WW, Cruz AA, Djukanovic R, dkk. Jalur
perawatan untuk pemilihan biologis pada asma berat.Eur Respir J2017;50.
87.Abrams EM, Becker AB, Szefler SJ. Keadaan saat ini dan masa depan terapi biologis
dalam pengobatan asma pada anak-anak.Pediatr Alergi Immunol Pulmonol 2018;
31:119e31.
88.Licari A, Castagnoli R, Panfili E, Marseglia A, Brambilla I, Marseglia GL. Pembaruan
terapi anti-IgE pada penyakit pernapasan anak.Curr Respir Med Rev2017;13:22e9.
89.Kopel LS, Phipatanakul W. Add-on omalizumab pada anak-anak dengan asma alergi
parah: survei kehidupan nyata 1 tahun.Pediatri2014;134(Suppl 3): S179e80.
90.Deschildre A, Marguet C, Langlois C, Pin I, Rittie JL, Derelle J, dkk. Terapi omalizumab
jangka panjang kehidupan nyata pada anak-anak dengan asma alergi parah.Eur
Respir J2015;46:856e9.
91.Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab untuk asma pada orang
dewasa dan anak-anak.Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane2014;1:Cd003559.
92.Ajarkan SJ, Gill MA, Togias A, Sorkness CA, Arbes Jr SJ, Calatroni A, dkk. Pengobatan
pramusim dengan omalizumab atau kortikosteroid inhalasi untuk mencegah
eksaserbasi asma jatuh.J Alergi Klinik Imuno2015;136: 1476e85.
93.Pike KC, Akhbari M, Kneale D, Harris KM. Intervensi untuk eksaserbasi asma musim
gugur pada anak-anak.Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane2018;3:Cd012393.
94.Generoso A, Muglia-Chopra C, Oppenheimer J. Prospek untuk terapi antibodi
monoklonal pada asma anak.Curr Alergi Asma Rep2018;18:45.
157
95.Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Brusselle GG, FitzGerald JM, Chetta A, dkk.
Pengobatan mepolizumab pada pasien dengan asma eosinofilik berat.N Engl J Med
2014;371:1198e207.
96.Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, Keene ON, dkk. Mepolizumab
untuk asma eosinofilik berat (DREAM): uji coba multisenter, double-blind, terkontrol
plasebo.Lanset2012;380:651e9.
97.Farne HA, Wilson A, Powell C, Bax L, Milan SJ. Terapi anti-IL5 untuk asma. Pembaruan
Sistem Basis Data Cochrane2017;9:Cd010834.
98.Chupp GL, Bradford ES, Albers FC, Bratton DJ, Wang-Jairaj J, Nelsen LM, dkk.
Kemanjuran terapi tambahan mepolizumab pada kualitas hidup yang
berhubungan dengan kesehatan dan penanda kontrol asma pada asma eosinofilik
berat (MUSCA): percobaan acak, double-blind, terkontrol plasebo, kelompok
paralel, multisenter, fase 3b.Lancet Respir Med2017;5:390e400.
99. Nucala [informasi resep]. Taman Segitiga Penelitian, NC: GlaxoSmithKline; 2015.
Tersedia dari:https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/
US/en/Prescribing_Information/Nucala/pdf/NUCALA-PI-PIL.PDF. Tanggal terakhir
diakses: 30 Agustus 2018.
100. CINQAIR® (reslizumab) [Informasi Peresepan], Teva Respiratory, LLC Frazer, PA,
Tersedia dari:https://www.cinqair.com/globalassets/cinqair/
prescribinginformation.pdf. Tanggal terakhir diakses: 11 November 2018.
101.Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED, Brusselle GG, Bardin P, dkk.
Reslizumab untuk asma yang tidak terkontrol secara memadai dengan
peningkatan jumlah eosinofil darah: hasil dari dua percobaan fase 3 multisenter,
paralel, double-blind, acak, terkontrol plasebo.Lancet Respir Med2015;3:355e66.
102.Bjermer L, Lemiere C, Maspero J, Weiss S, Zangrilli J, Germinaro M. Reslizumab untuk
asma yang tidak cukup terkontrol dengan peningkatan kadar eosinofil darah: studi
fase 3 secara acak.Dada2016;150:789e98.
103.FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, Korn S, Ohta K, Lommatzsch M, dkk. Benralizumab,
antibodi monoklonal alfa reseptor anti-interleukin-5, sebagai pengobatan
tambahan untuk pasien dengan asma eosinofilik parah, tidak terkontrol, (CALIMA):
uji coba fase 3 acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Lanset2016;388:2128e41.
104.Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, Papi A, Weinstein SF, Barker P, dkk. Khasiat dan
keamanan benralizumab untuk pasien dengan asma berat yang tidak terkontrol
dengan kortikosteroid inhalasi dosis tinggi dan agonis beta2 kerja lama (SIROCCO):
uji coba fase 3 acak, multisenter, terkontrol plasebo. Lanset2016;388:2115e27.
105. Fasenra (Benralizumab) [Informasi Peresepan], AstraZeneca Pharmaceuticals LP,
Wilmington, DE. Tersedia dari:https://www.azpicentral.com/ fasenra/
fasenra_pi.pdf#page¼1. Tanggal terakhir diakses: 11 November 2018.
106.Castro M, Corren J, Pavord ID, Maspero J, Wenzel S, Rabe KF, dkk. Kemanjuran dan
keamanan dupilumab pada asma tidak terkontrol sedang hingga berat.N Engl J
Med 2018;378:2486e96.
107.Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L, dkk. Khasiat dan
keamanan dupilumab pada asma berat yang bergantung pada glukokortikoid.N
Engl J Med 2018;378:2475e85.
108. Dupixent (Dupilumab) [Informasi Peresepan], Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
Tarrytown, NY. Tersedia dari:https://www.regeneron.com/sites/ default/files/
Dupixent_FPI.pdf. Tanggal terakhir diakses: 11 November 2018.
109.Gonem S, Berair R, Singapuri A, Hartley R, Laurencin MFM, Bacher G, dkk.
Fevipiprant, antagonis reseptor 2 prostaglandin D2, pada pasien dengan asma
eosinofilik persisten: uji coba terkontrol plasebo pusat tunggal, acak, tersamar
ganda, kelompok paralel.Lancet Respir Med2016;4:699e707.
110.Farne H, Jackson DJ, Johnston SL. Apakah antagonis PGD2 yang muncul merupakan kelas
terapi yang menjanjikan untuk mengobati asma?Opini Ahli Obat Muncul2016;21:359e64.
111.Corren J, Parnes JR, Wang L, Mo M, Roseti SL, Griffiths JM, dkk. Tezepelumab pada orang
dewasa dengan asma yang tidak terkontrol.N Engl J Med2017;377:936e46.