Machine Translated by Google

TINJAUAN
diterbitkan: 05 Mei 2020 doi:
10.3389/fmed.2020.00149

Penyakit hati kolestatik anak:

Tinjauan Metabolisme Asam Empedu dan
Diskusi Saat Ini dan Yang Muncul
Terapi
1*
Alyssa Kriegermeier dan Richard Green2
1
Divisi Gastroenterologi, Hepatologi dan Nutrisi, Departemen Pediatri, Fakultas Kedokteran Feinberg, Ann &
2
Rumah Sakit Anak Robert H. Lurie Chicago, Universitas Northwestern, Chicago, IL, Amerika Serikat, Gastroenterologi Divisi dari

dan Hepatologi, Departemen Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Feinberg, Universitas Northwestern, Chicago, IL, Amerika Serikat

Penyakit hati kolestatik merupakan penyebab signifikan morbiditas dan mortalitas dan indikasi utama untuk
transplantasi hati pediatrik. Ini termasuk penyakit seperti atresia bilier, sindrom Alagille, entitas kolestasis
intrahepatik progresif, kelainan lempeng duktus termasuk sindrom Caroli dan fibrosis hati bawaan, kolangitis
sklerosis primer, cacat sintesis asam empedu, dan penyakit metabolik tertentu. Manajemen medis pasien ini
biasanya mencakup perawatan suportif untuk komplikasi kolestasis kronis termasuk malnutrisi, pruritus, dan
hipertensi portal. Namun, ada intervensi efektif yang terbatas untuk mencegah kerusakan hati progresif pada
penyakit ini, membuat dokter pada akhirnya bergantung pada transplantasi hati dalam banyak kasus.

Diedit oleh:
Shannon Glaser,
Pusat Ilmu Kesehatan A&M Texas,
Agen seperti asam ursodeoxycholic, sekuestran asam empedu, dan rifampisin telah menjadi andalan pengobatan
Amerika Serikat
selama bertahun-tahun dengan pemahaman bahwa mereka dapat menurunkan atau mengubah komposisi
Diperiksa oleh:
Saul Karpen,
kumpulan asam empedu, meskipun respons klinis terhadap obat-obatan ini seringkali tidak mencukupi dan efeknya
Universitas Emory, Amerika Serikat pada penyakit. perkembangannya tetap terbatas. Baru-baru ini, penelitian pada hewan dan manusia telah
Roberto Gramignoli,
mengidentifikasi target terapi baru yang potensial yang dapat mengganggu sirkulasi enterohepatik asam empedu,
Institut Karolinska (KI), Swedia
mengubah ekspresi transporter asam empedu atau menurunkan produksi asam empedu. Pada artikel ini, kami
*Korespondensi: Alyssa

Kriegermeier akan meninjau pembentukan empedu, sinyal asam empedu, dan relevansi untuk terapi saat ini dan yang lebih
akriegermeier@luriechildrens.org
baru untuk kolestasis pediatrik. Kami juga akan menyoroti area lebih lanjut dari target potensial untuk intervensi
medis untuk penyakit hati kolestatik pediatrik.
Bagian khusus:
Artikel ini dikirim ke

Gastroenterologi,
Kata kunci: pediatrik, kolestasis, asam empedu, reseptor asam empedu, pengobatan
bagian dari jurnal
Perbatasan dalam Kedokteran

Diterima: 08 November 2019

PENGANTAR
Diterima: 06 April 2020
Diterbitkan: 05 Mei 2020
Penyebab cedera hati kronis pada anak-anak termasuk berbagai penyakit bawaan dan
Kutipan:
didapat. Penyakit kolestatik primer pada masa bayi dan kanak-kanak seringkali bergejala
Kriegermeier A dan Green R (2020)
dan seringkali progresif cepat. Penyakit kolestatik kronis yang muncul pada masa kanak-
Penyakit hati kolestatik anak:
Tinjauan Metabolisme Asam Empedu dan
kanak termasuk atresia bilier (penyebab paling umum penyakit hati kolestatik pada anak-
Diskusi Terapi Saat Ini dan Yang Muncul.
anak), sindrom Alagille, penyakit kolestasis intrahepatik intrahepatik progresif (PFIC),
Depan. Med. 7:149. doi: 10.3389/ defek sintesis asam empedu, penyakit hati terkait fibrosis kistik, kelainan lempeng
fmed.2020.00149 duktus termasuk sindrom Caroli dan fibrosis hati kongenital, primary sclerosing cholangitis (PSC),

Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org 1 Mei 2020 | Jilid 7 | Pasal 149

Machine Translated by Google
Kriegermeier dan Green
Banyak pasien akhirnya memerlukan transplantasi hati dan
dalam populasi anak, penyakit hati kolestatik tetap menjadi
indikasi utama untuk transplantasi hati pediatrik di AS, terhitung
hampir setengah dari semua pasien anak yang terdaftar untuk
transplantasi hati (1). Untuk artikel ini, kami akan meninjau
pembentukan dan sekresi sinyal empedu dan asam empedu
dengan menyoroti penyakit yang menyebabkan mutasi, dan
meninjau perawatan saat ini dan yang muncul yang berpotensi
mengurangi cedera kolestatik dan mengubah perkembangan
penyakit dalam penyakit hati kolestatik pediatrik. Sebuah tinjauan
komprehensif manajemen suportif untuk pasien kolestatik seperti
manajemen defisiensi nutrisi dan manajemen simtomatik pruritus
berada di luar cakupan naskah ini, meskipun ini penting untuk
hasil pasien.
KOLESTASIS
Kolestasis menggambarkan gangguan aliran empedu yang
mengakibatkan akumulasi komponen empedu (asam empedu,
bilirubin, kolesterol, dan fosfolipid) yang sering menimbulkan
gejala klinis dan kelainan laboratorium serum. Produksi empedu
sangat dipengaruhi oleh sirkulasi enterohepatik dan daur ulang
asam empedu. Hambatan aliran empedu pada kolestasis dapat
disebabkan oleh penyebab obstruktif (misalnya, atresia bilier,
kista koledokus obstruktif, obstruksi duktus biliaris komunis)
atau sekunder akibat gangguan sintesis atau sekresi komponen
empedu yang tepat dari hepatosit dan kolangiosit. Pembentukan
empedu dan alirannya ke dalam lumen usus berfungsi baik
sebagai fungsi ekskresi hati dalam perannya untuk memetabolisme
dan mendetoksifikasi zat, dan sebagai bantuan dalam pencernaan
lemak dan vitamin yang larut dalam lemak. Ketika asam empedu
dipertahankan di dalam sel, sifat deterjennya dan jalur
pensinyalan yang diinduksi dapat menyebabkan kerusakan sel
yang signifikan. Mekanisme yang tepat dari cedera pada model
kolestasis manusia dan hewan kemungkinan multifaktorial (yaitu,
respons inflamasi yang berubah, peningkatan fibrinogenesis,
induksi apoptosis atau autophagy) dan mungkin berbeda
tergantung pada sifat cedera yang tepat, pengaturan cedera.
vivo vs. in vitro) dan spesies yang menyebabkan cedera; dan
mekanisme rinci cedera kolestatik ini telah ditinjau secara rinci
di tempat lain (2). Karena sintesis dan transpor asam empedu
terjadi terutama di dalam hepatosit dan kolangiosit, dengan
potensi konsentrasi asam empedu intraseluler yang tinggi, hati adalah tempat utama kerusakan dalam pengaturan kolestasis.
SINTESIS empedu
Kolesterol adalah prekursor untuk sintesis asam empedu.
Di dalam hepatosit, kolesterol diubah menjadi asam empedu
primer asam kolat (CA) dan asam chenodeoxycholic (CDCA)
pada manusia oleh jalur biokimia kompleks yang melibatkan
sejumlah enzim hati yang berbeda dalam jalur "netral" (klasik)
atau "asam" jalur sintesis asam empedu.
Pada tahap awal dan tahap pembatas dalam jalur netral,
kolesterol dimodifikasi dengan penambahan gugus hidroksil
pada posisi C-7 oleh enzim spesifik hati mikrosomal sitokrom
P450 kolesterol 7ÿ-hidroksilase (CYP7A1) (3,
Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org
Terapi Kolestasis Pediatrik Saat Ini dan yang Muncul
4). Dalam jalur asam, yang memberikan kontribusi signifikan
terhadap produksi asam chenodeoxycholic, enzim sitokrom P450
mitokondria (sterol 27-hidroksilase, CYP27A1), menyebabkan
oksidasi rantai samping awal kolesterol (5).
Setelah langkah-langkah awal dalam jalur netral atau asam,
modifikasi lanjutan terjadi yang berpuncak pada produk akhir
asam kolat atau asam kenodeoksikolat. Pada jalur netral, 12ÿ-
hidroksilasi produk (oleh sitokrom mikrosomal spesifik hati P450
12ÿ-hidroksilase, CYP8b1) mengarahkan zat antara pada produksi
asam kolat, dan oleh karena itu penting dalam menentukan rasio
produksi asam kolat terhadap asam kenodeoksikolat. (6).
Menariknya, rasio asam kolat dengan asam kenodeoksikolat
bervariasi selama perkembangan manusia. Secara khusus,
empedu janin memiliki dominasi asam chenodeoxycholic dengan
rasio cholic: asam chenodeoxycholic dilaporkan -0,85
menunjukkan aktivitas diubah dari enzim 12a-hidroksilase, atau
jalur alternatif produksi asam empedu selama kehidupan janin
(7). Neonatus dan orang dewasa memiliki dominasi asam kolat
tetapi rasio kolat: asam chenodeoxycholic yang berbeda dari 2,5
dan 1,6, masing-masing (7, 8).
Setelah asam empedu primer diproduksi, mereka terkonjugasi
menjadi glisin atau taurin sebagian besar dalam peroksisom (9).
Beberapa defisiensi kongenital enzim yang terlibat dalam jalur
sintesis asam empedu telah dijelaskan, secara luas disebut
defek sintesis asam empedu (BASD). BASD termasuk penyakit
yang ditandai dengan defek enzim tunggal (SED) dalam protein
jalur sintesis asam empedu, atau penyakit pembentukan
peroksisom, seperti gangguan spektrum Zellweger yang dapat
menyebabkan akumulasi zat antara asam empedu beracun dan
dapat muncul sebagai kolestasis yang signifikan dalam periode
baru lahir (10). Bayi yang baru lahir memiliki dominasi asam
empedu terkonjugasi taurin, sedangkan bayi yang lebih tua dan
orang dewasa memiliki dominasi asam empedu terkonjugasi
glisin (8, 11, 12). Selain itu, ada variasi spesies yang signifikan
sehubungan dengan biosintesis asam empedu spesifik,
metabolisme, dan proporsi konjugasi glisin atau taurin dari asam
empedu primer yang penting ketika mengevaluasi efek obat
pengubah asam empedu potensial pada model hewan. Sebagai
contoh, manusia memproduksi terutama CA dan CDCA seperti
dijelaskan di atas, namun tikus sebagian besar memproduksi
asam muricholic; dan manusia terutama membentuk asam
empedu terkonjugasi glisin (tetapi memiliki kemampuan untuk
membentuk konjugat taurin), namun, tikus membentuk konjugat
taurin hampir secara eksklusif (12, 13). Perbedaan ini
menyebabkan kolam asam empedu hidrofobik jauh lebih sedikit pada tikus (1
Setelah terkonjugasi, asam empedu harus disekresikan ke
dalam lumen kanalikuli untuk menjadi komponen empedu yang
pada akhirnya akan diekskresikan ke dalam lumen usus. Asam
empedu disekresikan melintasi membran kanalikuli melalui
transporter kaset ATP yang dikenal sebagai pompa ekspor garam
empedu (BSEP) yang dikodekan oleh gen ABCB11. Mutasi pada
ABCB11 menyebabkan penyakit PFIC tipe 2 pada manusia (16).
Setelah disekresikan, asam empedu dapat mengalami sirkulasi
“kolehepatik”, dimana asam empedu dapat diserap kembali
melintasi perbatasan kolangiosit dan diangkut kembali ke hepatosit atau sirk
Mekanisme yang diusulkan dari "pirau kolehepatik" ini mungkin terjadi
2 Mei 2020 | Jilid 7 | Pasal 149
Machine Translated by Google

Kriegermeier dan Green Terapi Kolestasis Pediatrik Saat Ini dan yang Muncul

sangat relevan untuk turunan asam empedu tertentu termasuk TABEL 1 | Penyakit kolestatik yang terkait dengan transportasi dan pensinyalan empedu.

asam nor-ursodeoxycholic (17-20).

Penyakit Protein yang terlibat Gen
Selain BSEP, ada beberapa transporter spesifik lainnya
(warisan)
pada membran kanalikuli yang bertanggung jawab untuk
mengekskresikan komponen lain dari empedu melintasi membranPFIC ini.1 (AR) FIC1 ATP8B1

Fosfolipid, terutama fosfatidilkolin (PC), disekresikan melalui PFIC 2 (AR) BSEP ABCB11

resistensi multiobat P-glikoprotein 3 pada manusia (MDR3, PFIC 3 (AR) MDR3 ABCB4

gen ABCB4) yang dikenal sebagai mdr2 pada tikus (21, 22). Penyakit PFIC karena mutasi TJP2 TJP2

Sementara mutasi homozigot dalam ABCB4 dapat TJP2 (PFIC4) (AR)

menyebabkan PFIC tipe 3, pasien dengan fenotipe ringan atau Penyakit PFIC karena mutasi FXR NR1H4

yang heterozigot untuk mutasi ABCB4 telah ditemukan dalam FXR (PFIC5) (AR)
*bervariasi berdasarkan
jumlah yang meningkat dalam beberapa kondisi kolestatik Cacat sintesis asam empedu *bervariasi (enzim tunggal,
(BASD) (AR) protein peroksisom) penyakit
dewasa termasuk sindrom kolelitiasis terkait fosfolipid rendah
Sitosterolemia (AR) sterolin ABCG5/G8
(LPAC) dan kolestasis intrahepatik kehamilan (ICP) (23, 24).
(ABCG5/ABCG8)
Penyakit PFIC tipe 1 pada manusia disebabkan oleh mutasi
Sindrom Dubin-Johnson (AR) MRP2 ABCC2
homozigot dengan protein FIC1 (dikodekan oleh gen ATPase
Sindrom rotor (AR) OATP1B1/ OATP1B3 SLCO1A2,
anggota ATP8B1) yang terletak di membran kanalikular SLCO1B3
hepatosit, dan membran apikal kolangiosit dan enterosit (25). CFTR CFTR
Penyakit hati terkait fibrosis
Mekanisme pasti yang mengakibatkan kolestasis sekunder kistik (AR)
akibat mutasi ATP8B1 masih belum jelas, namun bukti Sindrom Alagille (AD) *Jalur pensinyalan JAG1, NOTCH2
menunjukkan bahwa FIC1 adalah transporter aminofosfolipid takik
yang mengatur kandungan lipid dalam dan luar membran Sindrom Caroli/fibrosis hati fibrocystin PKHD1

plasma dan jika bermutasi dapat mengubah integritas kongenital (terkait dengan

membran kanalikuli; tambahan mutasi FIC1 dapat menyebabkan ARPKD) (AR)

perubahan dalam aktivitas reseptor farnesoid X (FXR), reseptor nuklir penting
AR, resesif untuk
autosomal; AD, homeostasis
autosomal dominan. asam empedu (26, 27).
* Banyak.
Mutasi tambahan baru-baru ini ditemukan pada protein
persimpangan ketat 2 (TJP2, gen TJP2), juga dikenal sebagai
zona-oklusi 2, dapat menyebabkan kolestasis intrahepatik mirip dengan penyakit hati kolestatik dewasa, primary biliary
progresif dan telah disebut sebagai PFIC4, namun karena cholanigitis (PBC) (34). Aliran empedu dan komposisi air
penyebab kolestasis progresif yang lebih baru ditemukan dibantu oleh saluran air atau aquaporins (AQP) di dalam
adalah ditemukan, penamaan penyakit kolestasis intrahepatik membran kolangiosit juga (33).
berdasarkan gen yang bermutasi daripada sistem penomoran Selain itu, mutasi yang menyebabkan kelainan pada
yang awalnya dikembangkan pada waktu sebelum identifikasi mutasi perkembangan
yang bertanggung normal jawab
sistemlebih bilierunggul.
dapat menyebabkan
Kolesterol disekresikan melalui transporter heterodimer kolestasis seperti yang terjadi pada sindrom Alagille dan
ABCG5/ABCG8 (gen ABCG5/ABCG8) yang juga disebut malformasi pelat duktus. Sindrom Alagille adalah kelainan
sterolin, dan mutasi pada gen ABCG5/ABCG8 dapat autosomal dominan, multisistem yang sering melibatkan hati,
menyebabkan sitosterolemia, yang memiliki presentasi klinis secara klasik ditandai dengan kekurangan saluran empedu
bervariasi termasuk penyakit hati terkait (28, 29). Bilirubin pada patologi, dan disebabkan oleh mutasi pada Jagged1
terkonjugasi dan molekul glukoronidasi lainnya disekresikan (JAG1) atau Notch2. Malformasi lempeng duktus mengacu
melalui protein 2 terkait resistensi multiobat (MRP2, gen pada cholangiopathies yang terkait dengan kurangnya
ABCC2), dan mutasi pada ABCC2 menyebabkan sindrom perkembangan normal dan remodeling saluran empedu
Dubin-Johnson (30). Sindrom Rotor adalah penyakit lain yang intrahepatik yang terjadi di sepanjang cabang vena portal
ditandai dengan peningkatan jinak bilirubin terkonjugasi, yang yang sedang berkembang. Ini termasuk entitas seperti sindrom
disebabkan oleh mutasi simultan pada dua anggota keluarga Caroli dan fibrosis hati kongenital yang paling sering dikaitkan
OATP (OATP1B1, gen SLCO1A2 dan OATP1B3, gen SLCO1B3) dengan penyakit ginjal polikistik resesif autosomal (ARPKD),
sekunder
yang terletak di membran sinusoid hepatosit yang berfungsi untuk menyerap untuk
kembali mutasi pada terkonjugasi
bilirubin gen PKHD1 yang (31 ).mengkodekan
Komponen lain dari empedu seperti air, bikarbonat, klorida, fibrocystin (35). Daftar penyakit kolestatik yang dibahas terkait
dengan transportasi empedu dan pensinyalan dapat ditemukan pada Tabe
dan elektrolit lainnya memiliki peran penting dalam
homeostasis empedu dan diatur dalam kolangiosit (32).
Protein membran cystic fibrosis transmembrane conductance SIRKULASI ENTEROHEPATIS
regulator (CFTR, gen CFTR), saluran klorida yang penting
untuk sekresi bikarbonat ke dalam empedu, terletak di Setelah produksi dan konjugasi asam empedu primer di dalam
membran apikal kolangiosit, dan penukar klorida/bikarbonat hepatosit, senyawa ini kemudian disekresikan bersama
AE2 (gen SLC4A2) ada di membran apikal kolangiosit dan dengan komponen empedu lainnya ke dalam usus di mana
pada permukaan membran kanalikuli (33). Mutasi dalam CFTR mereka akhirnya dimetabolisme oleh enzim bakteri menjadi
menyebabkan cystic fibrosis dan cystic fibrosis related liver asam empedu sekunder. Asam kolat dan asam kenodeoksikolat
disease (CFRLD). Tikus knock-out AE2 mengembangkan fenotipe didekonjugasi dan kemudian dapat didehidroksilasi menjadi deoksikolat

Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org 3 Mei 2020 | Jilid 7 | Pasal 149

Machine Translated by Google

Kriegermeier dan Green Terapi Kolestasis Pediatrik Saat Ini dan yang Muncul

GAMBAR 1 | Sirkulasi enterohepatik komponen empedu.

(DCA) dan asam lithocholic (LCA), masing-masing, yang saluran empedu besar dan kantong empedu (33). ASBT
merupakan mayoritas asam empedu diekskresikan ke dalam tinja mengangkut garam empedu terkonjugasi ke dalam enterosit, yang
pada manusia (33, 36, 37). Asam ursodeoxycholic (UDCA) juga berinteraksi dengan protein pengikat asam empedu ileum (I-BABP) di dalam si
dapat diproduksi dari epimerisasi CDCA, tetapi umumnya Asam empedu kemudian diekspor melintasi membran basolateral
ditemukan pada konsentrasi rendah pada manusia (38, 39). melalui transporter heteromer, transporter zat terlarut organik alfa
Sementara 3-5% asam empedu diekskresikan dalam feses, dan beta (OSTÿ-OSTÿ). Selain enterosit ileum terminal, OSTÿ-OSTÿ
sebagian besar asam empedu primer dan sekunder direabsorbsi terletak di membran basolateral hepatosit dan kolangiosit serta
di ileum terminal dan kembali ke hati melalui vena portal di mana beberapa jaringan lain dan dapat berfungsi untuk mengekspor
asam empedu kembali diekskresikan melalui proses yang dikenal asam empedu dari hepatosit kembali ke darah sinusoidal jika
sebagai sirkulasi enterohepatik . 40). Hidrofobisitas asam empedu diperlukan (33, 46 ). Pada membran basolateral hepatosit, asam
mempengaruhi sifat kelarutannya (efek deterjen) dan karena itu empedu kemudian diangkut dari darah sinusoidal ke dalam sel
efek merusaknya pada membran sel, pensinyalan sel, serta melalui sodium-taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP)
pengaruhnya pada koleresis (41). Asam empedu hidrofilik UDCA terutama pada manusia, tetapi juga oleh anggota keluarga
dan konjugat taurinnya, asam tauroursodeoxycholic (TUDCA), polipeptida pengangkut anion (OATP) pada tikus . 48). Mereka
adalah deterjen yang lebih lemah dan tidak menyebabkan kemudian diekskresikan sekali lagi ke dalam empedu, sehingga
toksisitas membran/seluler yang signifikan sedangkan LCA sangat hidrofobik dansirkuit
melengkapi sitotoksik (42).
enterohepatik (Gambar 1). Selama kondisi
Serapan asam empedu terjadi di enterosit melalui apikal kolestatik, membran basolateral hepatosit juga memiliki pompa
sodium-dependent bile salt transporter (ASBT) juga dikenal yang berfungsi untuk mengeluarkan asam empedu kembali ke
sebagai ileal bile acid transporter (IBAT) yang dikodekan oleh gen dalam darah sinusoidal termasuk MRP3 (dikodekan oleh gen
SLC10A2 (43, 44). ASBT juga ditemukan pada membran luminal ABCC3) dan MRP4 (dikodekan oleh gen

Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org 4 Mei 2020 | Jilid 7 | Pasal 149

Machine Translated by Google
Kriegermeier dan Green
ABCC4), selain OSTÿ-OSTÿ seperti yang disebutkan di atas (49).
Sebuah tinjauan mendalam tentang sirkulasi enterohepatik asam
empedu dengan fokus yang signifikan pada metabolisme usus asam
empedu dapat ditemukan di tempat lain (50).
RESEPTOR YANG DIAKTIFKAN ASAM BILE DAN
PERATURAN SINTESIS ASAM BILE
DAN FLUX
Selain pemahaman yang lebih besar tentang resirkulasi asam empedu,
selama 20 tahun terakhir ada beberapa reseptor yang diidentifikasi
sebagai reseptor yang diaktifkan asam empedu (BAR) yang diaktifkan
oleh asam empedu dan yang memiliki efek signifikan pada regulasi
sintesis asam empedu. dan metabolisme. Terutama, penemuan BAR
pertama, reseptor farnesoid X (FXR), telah menyebabkan pembentukan
kembali pemahaman tentang regulasi ketat dari proses ini. FXR
(dikodekan oleh gen NR1H4-reseptor nuklir subfamili 1, grup H, anggota
4) adalah reseptor hormon nuklir yang mempengaruhi sintesis asam
empedu dengan membentuk heterodimer dengan reseptor retinoid X
(RXR) dan mengikat langsung ke elemen regulasi (FXR- elemen
responsif, FXR-RE) dari gen targetnya, serta dengan mengatur faktor
transkripsi hilir mitra heterodimer kecil (SHP) (51-54). Mutasi pada
NR1H4 dapat menyebabkan fenotipe lain dari kolestasis intrahepatik
progresif pada anak-anak yang telah dirujuk sebagai PFIC5 sebelumnya,
tetapi lebih baik digambarkan sebagai kolestasis sekunder dari mutasi
NR1H4 (55).
Setelah aktivasi oleh asam empedu, FXR mengatur beberapa aspek
perdagangan dan produksi asam empedu. FXR menginduksi ekspresi
SHP yang mengikat reseptor lain, LRH-1 (reseptor hati homolog 1),
mencegahnya berinteraksi dengan daerah promotor pada CYP7A1 dan
CYP8B1, oleh karena itu secara negatif mengatur sintesis asam empedu
dalam hepatosit (56). FXR juga mengatur pelepasan fibroblast growth
factor-19 (FGF 19) (FGF-15 pada tikus) dari enterosit ileum yang berjalan
melalui sirkulasi portal ke hepatosit dan mengikat reseptor FGF FGFR4
dan -Klotho (KLB), transmembran lain protein yang berfungsi sebagai
koreseptor yang diperlukan untuk pengikatan FGF-19 di hati (57). Di
dalam hati, pensinyalan FGF19 menekan sintesis asam empedu dengan
menekan ekspresi CYP7A1 (58). Dengan adanya aktivasi FXR yang
dimediasi asam empedu di ileum, aktivasi SHP menyebabkan penurunan
ekspresi ASBT, melalui represi LRH-1 yang mengakibatkan penurunan
pembaruan asam empedu oleh ileum (59).
FXR, melalui SHP, menekan ekspresi NTCP dan OATP yang
akibatnya mengurangi pengambilan kembali asam empedu dari sirkulasi
portal kembali ke hepatosit (60).
Selain itu, FXR meningkatkan transkripsi gen BSEP ABCB11 (61, 62).
Oleh karena itu, efek bersih dari aktivasi FXR adalah untuk meningkatkan
ekskresi asam empedu dan mengurangi pembaruan asam empedu,
membantu mempertahankan homeostasis dalam hepatosit. Pada sisi
basolateral hepatosit, aktivasi FXR menyebabkan peningkatan ekspresi
OSTÿ/ÿ, MRP3, dan MRP4 yang pada keadaan kolestasis dapat
mengeluarkan garam empedu dari permukaan basolateral
hepatosit untuk mengurangi konsentrasi asam empedu intraseluler dan
oleh karena itu mengurangi efek toksik asam empedu ke sel (46, 63).
Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org
Terapi Kolestasis Pediatrik Saat Ini dan yang Muncul
Selain FXR, ada beberapa reseptor teraktivasi asam empedu lainnya
termasuk reseptor X hati (LXR), reseptor pregnenolon X (PXR; dikenal
sebagai reseptor steroid dan xenobiotik atau SXR pada manusia),
reseptor vitamin D (VDR), dan reseptor androstane konstitutif (CAR).
PXR diaktifkan oleh LCA dan kemungkinan berfungsi untuk mengurangi
toksisitas asam empedu melalui regulasi CYP7a1 dan enzim sitokrom
p450 lainnya, OATP2, dan MRP2 (64-66).
Keluarga reseptor alternatif yang dikenal sebagai keluarga reseptor
berpasangan G-protein, yang paling terkenal adalah GPBAR1 juga
dikenal sebagai TGR5 (sebelumnya juga disebut sebagai M-BAR), juga
mampu mengikat asam empedu (khususnya asam empedu sekunder)
(67–69). TGR5 (GPBAR1) memiliki beberapa pensinyalan sel dan efek
imunoregulasi dalam penyakit hati karena kehadirannya pada sel
Kupffer dan sel pembunuh alami (NK). Selain itu, melalui ekspresinya
pada saraf sensorik, TGR5 (GPBAR1) mungkin memiliki peran dalam
mengatur pruritus (70-72).
Struktur dan konjugasi masing-masing asam empedu mempengaruhi
hidrofobisitasnya yang mempengaruhi kemampuan untuk mengaktifkan
berbagai reseptor yang dibahas di atas. CDCA adalah ligan FXR yang
paling kuat yang terjadi secara alami diikuti dengan kekuatan DCA =
LCA > CA (69, 73, 74). Asam empedu sekunder (LCA dan DCA) adalah
aktivator kuat TGR5 (GPBAR1) (68, 69).
Selain regulasi reseptor asam empedu sintesis asam empedu, jalur
lain yang mengatur sintesis asam empedu telah ditemukan baru-baru
ini. Unfolded protein response (UPR) merupakan jalur respon seluler
adaptif terhadap stres retikulum endoplasma (ER) yang berfungsi untuk
mengatur homeostasis protein, tetapi juga dapat memicu apoptosis.
Aktivasi UPR telah dijelaskan pada beberapa penyakit hati termasuk
penyakit hati berlemak, hepatitis virus, dan kolestasis (75, 76). Namun,
baru-baru ini data hewan dan in vitro telah menunjukkan bahwa jalur
UPR berfungsi untuk mengurangi stres ER dan cedera hati serta
mengatur sintesis dan transportasi asam empedu, dan bahwa aktivasi
FXR pada gilirannya juga mempengaruhi UPR (77). Stres ER telah
ditunjukkan untuk menekan produksi asam empedu yang bergantung
pada CYP7A1 secara independen dari jalur yang diatur FXR, dan untuk
mengubah ekspresi pengangkut asam empedu BSEP dan MRP3 (78, 79).
MANAJEMEN MEDIS PEDIATRI
KOLESTASIS
Secara historis, kolestasis kronis pediatrik karena semua penyebab
terutama dikelola secara simtomatik. Pasien anak dengan penyakit hati
kolestatik sering menderita gejala dan komplikasi yang signifikan
termasuk pertumbuhan yang buruk akibat malabsorpsi lemak, defisiensi
vitamin larut lemak, osteodistrofi hati, dan komplikasi yang berhubungan
dengan hipertensi portal progresif seperti asites dan perdarahan
gastrointestinal.
Pruritus kronis yang signifikan sering terjadi pada beberapa sindrom
genetik dan merupakan penyebab signifikan morbiditas utama.
Agen seperti asam ursodeoxycholic, sekuestran asam empedu, dan
rifampisin telah menjadi andalan pengobatan selama bertahun-tahun
dengan pemahaman bahwa mereka dapat mempromosikan koleresis
atau mengubah komposisi kumpulan asam empedu. Namun,
5 Mei 2020 | Jilid 7 | Pasal 149
Machine Translated by Google

Kriegermeier dan Green Terapi Kolestasis Pediatrik Saat Ini dan yang Muncul

TABEL 2 | Terapi medis saat ini dan potensial pada penyakit hati kolestatik pediatrik.

Terapi Mekanisme aksi yang diusulkan Penyakit pediatrik dengan hasil yang menguntungkan dilaporkan
pada model hewan (* atau subjek manusia)

UDCA Komposisi empedu yang lebih baik, peningkatan ekspresi pengangkut BA, *PSC pada dosis standar, *PFIC3
pengurangan apoptosis
Nor-UDCA Peningkatan koleresis, pirau kolehepatik, dan sekresi bikarbonat PSC dan PFIC3 (mdr2ÿ/ÿ mouse), CFRLD, A1AT

asam kolat Mengurangi sintesis zat antara asam empedu beracun *BASD (disetujui untuk digunakan di BASD 2015)

Rifampisin Agonis PXR, mengubah flora usus

Sekuestran asam empedu Peningkatan sekresi BA tinja; peningkatan BA hidrofilik, penurunan PSC dan PFIC3 (mdr2ÿ/ÿ mouse)
peradangan dan fibrosis; peningkatan proliferasi bilier

pendamping kimia Peningkatan perdagangan protein transpor ke permukaan membran *PFIC1, *PFIC2, A1AT, CFRLD

penghambat ASBT Peningkatan sekresi BA tinja PSC dan PFIC3 (mdr2ÿ/ÿ mouse), *PSC, *PBC, *ALGS

Agonis FXR dan TGR5 Sintesis BA ditekan, peningkatan sekresi BA melintasi membran PSC dan PFIC3 (MDR2–/– mouse) *PBC
kanalikuli

Analog FGF19 Sintesis BA yang ditekan *PSC

Terapi anti-inflamasi/Anti-fibrotik, transplantasi Penghambatan CCR2/CCR5, beberapa jalur anti-inflamasi/anti-fibrotik Model fibrosis tikus, PFIC3 (mdr2ÿ/ÿ mouse), Atresia bilier
hepatosit atau sel induk (Model tikus RRV)

respon pasien terhadap obat-obat ini seringkali tidak mencukupi pada kolestasis (83). UDCA telah terbukti mempromosikan
dan data yang menunjukkan bahwa obat-obat tersebut mengubah koleresis, dan mengubah ekspresi transporter BA BSEP dan juga
perkembangan penyakit pada sebagian besar kondisi masih MDR3 (84, 85). Bagian dari efek koleretik UDCA mungkin sekunder
kurang. Pasien sering membutuhkan formula suplemen berkalori terhadap peningkatan sekresi klorida dan bikarbonat dari
tinggi untuk memperbaiki malnutrisi sekunder akibat malabsorpsi kolangiosit (86, 87). UDCA juga dapat berfungsi untuk mengurangi
lemak dan antihistamin dan obat lain untuk membantu manajemen apoptosis melalui efek menguntungkan pada stabilisasi membran
pruritus dan tidur. Tingkat vitamin yang larut dalam lemak harus mitokondria (88, 89). UDCA terkonjugasi taurin (TUDCA) telah
dipantau secara ketat dan diisi ulang jika diperlukan, meskipun defisiensi mungkinuntuk
ditunjukkan sulit untuk diperbaiki
mengurangi stres(80,
ER81).
pada tikus gemuk dan
Namun, mengingat peningkatan pemahaman tentang jalur juga dapat berdampak pada kumpulan asam empedu (90).
pensinyalan rumit yang terlibat dalam metabolisme BA, strategi Akhirnya, UDCA dapat berfungsi untuk mengurangi produksi
yang lebih baru sedang dikembangkan dan dipertimbangkan imunoglobulin dan sitokin, sehingga berpotensi bermanfaat dalam
untuk pengobatan yang diharapkan dapat mengubah mengurangi konsekuensi inflamasi kolestasis (91, 92). Khususnya,
perkembangan penyakit. Kemungkinan juga bahwa dengan banyak dari pekerjaan ini telah dilakukan secara in vitro dan pada
pemahaman yang lebih bernuansa tentang etiologi yang mendasari model hewan pengerat dan berbagai efek pada penyakit manusia
pasien dengan kolestasis, terapi kombinasi yang disesuaikan masih belum pasti. Pada orang dewasa dengan PSC, ada beberapa
untuk pasien tertentu dapat digunakan. Paragraf berikut dan Tabel penelitian yang menunjukkan peningkatan penanda biokimia pada
2 akan menyoroti terapi medis saat ini, dan potensi masa depan untukUDCA
penyakit hatidosis
(pada kolestatik
antarapediatrik.
10 dan 15 mg/kg/hari), tetapi gagal
menunjukkan perbaikan dalam hasil jangka panjang (93-96).
Selain itu percobaan menggunakan UDCA dosis tinggi (28-30 mg/
ASAM URSODEOKSIKOLIK (UDCA) kg/hari) untuk pengobatan PSC dewasa menyebabkan peningkatan
penanda biokimia hati, tetapi secara signifikan meningkatkan
Asam ursodeoxycholic, asam empedu hidrofilik, telah digunakan risiko kejadian serius termasuk hipertensi portal, kematian dan
selama beberapa dekade untuk penyakit kolestatik intra-hepatik transplantasi hati dibandingkan dengan plasebo ( 97). Pedoman
dan ekstra-hepatik pada masa kanak-kanak. Meskipun awalnya AASLD saat ini untuk orang dewasa merekomendasikan
disetujui untuk pembubaran batu empedu, itu dianggap sebagai penggunaan UDCA di PSC sebagai terapi medis (98). Namun,
terapi lini pertama untuk penyakit dewasa kolangitis bilier primer pasien anak dengan PSC tidak memiliki populasi yang sama
(PBC) dan telah terbukti meningkatkan hasil jangka panjang dengan pasien dewasa dan penting untuk mengevaluasi
termasuk pengurangan risiko kematian atau kebutuhan penggunaan UDCA pada pasien ini secara terpisah. Studi
transplantasi hati untuk pasien PBC (82 ). Namun, data kuat yang retrospektif pada anak-anak dengan PSC telah menunjukkan
menunjukkan perbaikan jangka panjang dalam hasil pada penyakit peningkatan penanda biokimia setelah pengobatan dengan dosis
kolestatik kronis pediatrik masih kurang. Dengan memperkaya UDCA yang lebih standar, dan sementara tidak ada perbaikan
kolam BA dengan UDCA hidrofilik, pengobatan ini awalnya dalam hasil jangka panjang yang spesifik untuk UDCA telah
dianggap mengurangi efek toksik yang mungkin ditimbulkan oleh ditemukan di salah satu studi ini, pasien yang diobati dengan
asam empedu hidrofobik pada sel-sel dalam keadaan kolestasis, UDCA lebih mungkin untuk memiliki normalisasi penanda biokimia
yang
namun telah terbukti bahwa ukuran kolam asam empedu hidrofobik tetap merupakan
sama. denganprediktor peningkatan
pengobatan hasil jangka
UDCA meskipun panjang (99-102). Uji coba
ada perbaikan

Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org 6 Mei 2020 | Jilid 7 | Pasal 149

Machine Translated by Google
Kriegermeier dan Green
yang menunjukkan sekitar 1/3 pasien tidak memiliki perubahan yang
signifikan di laboratorium dengan penghentian UDCA, sementara 1/3
pasien memenuhi kriteria untuk kambuhnya penyakit dengan penghentian
UDCA, meskipun perbedaan jangka panjang dalam 2 himpunan bagian ini tidak dilaporkanlangka
Hal ini menunjukkan bahwa mungkin ada subset pasien yang memiliki
bukti biokimia dari respon UDCA, dan bahwa pasien tersebut mungkin
memiliki hasil yang lebih baik dengan alasan kelanjutan UDCA pada
pasien ini. Untuk pasien dengan PFIC, khususnya PFIC3, UDCA mungkin
efektif dalam meningkatkan pruritus dan nilai laboratorium pada
sebagian besar pasien, namun tidak ada manfaat jangka panjang yang
terbukti pada perkembangan penyakit (104). Sebuah tinjauan Cochrane
baru-baru ini tentang penggunaan UDCA pada penyakit hati terkait
fibrosis kistik menemukan bahwa tidak ada bukti mengenai efeknya
pada hasil jangka panjang, dan tidak ada bukti kuat tentang efektivitasnya
pada penyakit ini (105).
Meskipun kurangnya bukti kuat yang mendukung penggunaannya,
mengingat profil risiko efek samping yang rendah dari UDCA dosis
standar (10-20 mg/kg/hari), sering digunakan dalam kasus kolestasis
kronis pediatrik.
24-NORURSODEOKSIKOLIK ASAM
(NorUDCA)
NorUDCA mirip dengan UDCA tetapi memiliki rantai samping yang lebih
pendek dan merupakan agen koleretik yang poten (18, 106). Ini sangat
menginduksi sekresi bikarbonat ke dalam empedu, dan relatif tahan
terhadap amidasi (konjugasi) (tidak seperti UCDA yang terkonjugasi ke
glisin atau taurin). Ini menurunkan jumlah fosfolipid dan sekresi
kolesterol relatif terhadap asam empedu dalam empedu (18). Mengingat
bahwa NorUDCA resisten terhadap amidasi, ia mengalami sirkulasi
"kolehepatik" yang luas, proses yang diusulkan di mana asam empedu
diserap melintasi asrama kanalikuli kolangiosit dan diangkut kembali ke
sirkulasi portal dan hepatosit di mana mereka dapat disekresikan
kembali. Hal ini mungkin berkontribusi pada induksi signifikan dari
sekresi bikarbonat dan koleresis kolangiosit yang terlihat dengan
NorUDCA (17). Pada beberapa model hewan pengerat penyakit hati,
termasuk model tikus mdr2(ÿ/ÿ) dari PSC dan PFIC3, NorUDCA telah
terbukti lebih efektif daripada UDCA dalam mencegah perkembangan
penyakit hati, dan ada beberapa bukti bahwa NorUDCA mungkin memiliki
anti- efek fibrotik (107, 108). Dalam model tikus tikus knockout CFTR
dari cystic fibrosis, NorUDCA menyebabkan peningkatan bikarbonat
bikarbonat dan sekresi cairan (20). Dalam sebuah penelitian yang
menggunakan model tikus dengan defisiensi A1AT, NorUDCA
menyebabkan penurunan akumulasi protein yang salah lipat, dan
peningkatan penyakit hati kemungkinan melalui peningkatan mekanisme
autophagy (109, 110). Sebuah studi tentang NorUDCA pada pasien
dewasa dengan PSC menunjukkan penurunan yang signifikan dalam
tingkat alkaline phosphatase dan profil keamanan yang sangat baik, dan
ada uji klinis fase 3 yang saat ini mendaftarkan pasien semuda 16 tahun
(NCT03872921) (111). Mengingat fitur-fitur ini, NorUDCA mungkin terbukti
memiliki peningkatan utilitas pada beberapa penyakit hati pediatrik
termasuk penyakit hati terkait cystic-fibrosis, defisiensi A1AT, dan PSC,
namun, studi masa depan diperlukan.
Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org
Terapi Kolestasis Pediatrik Saat Ini dan yang Muncul
ASAM KOLIK
Gangguan sintesis asam empedu (BASD) adalah sekelompok penyakit
metabolisme
(103) . yang ditandai dengan cacat enzim tunggal (SED)
pada protein jalur sintesis asam empedu atau gangguan spektrum
Zellweger (ZSDs). Asam kolat oral telah disetujui untuk digunakan dalam
BASD pada tahun 2015 dan telah terbukti menurunkan sintesis zat antara
asam empedu toksik, dan meningkatkan gambaran histologis pada
biopsi hati pada pasien tertentu dengan BASD (112, 113). Meskipun
beberapa pasien yang diobati dengan asam kolat dalam studi label
terbuka terus mengalami perkembangan penyakit, diusulkan bahwa
pasien ini memiliki penyakit hati lanjut sebelum memulai pengobatan
dan bahwa untuk pasien yang baru didiagnosis dengan penyakit langka
ini, jika terapi dimulai segera, penyakit perkembangan dapat dihentikan
dan transplantasi hati dapat dihindari (112). Hal ini berbeda dengan
UDCA yang tidak secara memuaskan mengurangi zat antara asam
empedu atipikal di BASD, dan ketika diberikan dalam terapi kombinasi
dengan asam kolat tidak memberikan manfaat tambahan dan mungkin
menurunkan efikasi asam kolat (113). Mengingat hasil ini, asam kolat
adalah salah satu dari sedikit terapi medis yang efektif untuk penyakit
kolestatik kronis pediatrik yang terbukti mengubah perkembangan
penyakit dan harus dipertimbangkan untuk BASD.
rifampisin
Rifampisin adalah antibiotik yang sering digunakan off-label pada pasien
anak dan dewasa dengan pruritus kolestatik (114, 115).
Rifampisin adalah agonis kuat dari reseptor nuklir PXR, yang
menginduksi protein transpor hati dan enzim metabolik termasuk
sitokrom P450s “detoksifikasi”. Ini mungkin menjelaskan beberapa
kemanjurannya dalam pruritus yang terkait dengan kolestasis, meskipun
agen pruritogenik yang tepat masih belum jelas. Aktivasi PXR dapat
mengurangi toksisitas asam empedu melalui penekanannya terhadap
CYP7a1, dan induksi ekspresi OATP2 dan MRP2, dan dengan
meningkatkan aktivitas enzim CYP3A yang berfungsi untuk
mendetoksifikasi asam empedu lebih lanjut melalui hidroksilasi dan
ekskresi urin (85). Meskipun beberapa penelitian sebenarnya
menunjukkan peningkatan aktivitas CYP7a1 pada manusia dengan
pengobatan rifampisin (berlawanan dengan data in vitro), penelitian ini
juga menunjukkan penurunan sekunder, asam empedu hidrofobik (LCA
dan DCA). Oleh karena itu, penjelasan alternatif untuk pengurangan
pruritus mungkin termasuk perubahan flora usus yang mengubah
produksi asam empedu sekunder, atau ekskresi tambahan senyawa
pruritogenik lain yang mungkin melalui peningkatan ekspresi MRP2 atau
transporter membran kanalikuli hati lainnya (85, 116, 117). Rifampisin
telah dikaitkan dengan hepatitis yang diinduksi obat, bagaimanapun,
dan oleh karena itu pasien anak dengan penyakit hati kolestatik harus
dipantau secara rutin jika obat ini diresepkan (118). Namun, karena
umumnya ditoleransi dengan baik, masih sering digunakan untuk
manajemen pruritus pada pasien anak tetapi studi tambahan mungkin
membantu untuk menjelaskan manfaat modifikasi penyakit.
SEQUESTRANT ASAM BILE
Cholestyramine dan colesevelam adalah sekuestran asam empedu yang
juga sering digunakan secara off label untuk pengobatan penyakit pediatrik.
7 Mei 2020 | Jilid 7 | Pasal 149
Machine Translated by Google

Kriegermeier dan Green Terapi Kolestasis Pediatrik Saat Ini dan yang Muncul

pruritus kolestatik tetapi juga kekurangan data yang kuat bahwa juga dapat meningkatkan perdagangan FIC1 ke permukaan
mereka mempengaruhi hasil jangka panjang yang berhubungan membran kanalikuli dan oleh karena itu dapat menjadi pilihan
dengan penyakit hati kronis pada pasien anak (119). Meskipun terapi potensial untuk beberapa penyakit hati (133). Model
obat ini pada awalnya dikembangkan untuk pengobatan penyakit hewan pengerat diabetes tipe 2 telah menunjukkan
hiperkolesterolemia, dengan mengikat asam empedu mereka bahwa pengobatan dengan TUDCA mengurangi stres ER dan
dapat meningkatkan sekresi asam empedu tinja, dan dapat efektif kemungkinan meningkatkan kapasitas lipat protein (90). Perlu
untuk beberapa pasien dengan pruritus (120). Khususnya, dicatat, bahwa ada laporan kasus potensi efek samping yang
pengobatan dengan colesevelam secara signifikan mengurangi signifikan dari 4-PBA termasuk hepatotoksisitas berat dan
peradangan dan fibrosis pada hewan model PSC dan PFIC 3 penyakit kejiwaan (134, 135). Selain itu, pasien yang memiliki
(mdr2ÿ/ÿ tikus) melalui beberapa mekanisme yang diusulkan mutasi selain mutasi missense yang menyebabkan penurunan
termasuk peningkatan asam empedu hati/empedu hidrofilik, dan perdagangan protein mungkin tidak mendapat manfaat dari jenis
meningkatkan BA terikat resin kolon yang lebih banyak. Ligan obat ini. Namun, prospek modulator stres pendamping dan ER
TGR5, yang meningkatkan kemungkinan manfaat spesifik dari adalah area target terapi baru yang potensial dan studi lebih lanjut diperlukan
sekuestran asam empedu di PSC dan PFIC3 di luar hanya
mengobati pruritus (121). Studi ini juga mengusulkan kemungkinan
manfaat dari peningkatan proliferasi kolangiosit yang tepat dalam
pengaturan cedera yang dapat mencegah perkembangan menjadi ASAM Empedu Bergantung Natrium Apikal
duktopenia, meningkatkan kemungkinan bahwa hal itu berpotensi
Hambatan TRANSPORTER (ASBT)
bermanfaat pada penyakit duktopenik lainnya termasuk sindrom
Alagille. Diperlukan studi pediatrik lebih lanjut yang terkontrol Mengingat peran penting dalam sirkulasi enterohepatik asam
dengan baik pada penyakit kolestatik tertentu. Karena sekuestran empedu, ASBT adalah target terapi potensial untuk penyakit
asam empedu telah digunakan di luar label selama beberapa kolestatik. Pekerjaan hewan sebelumnya telah menunjukkan
dekade di pediatri, mereka umumnya dianggap aman tetapi tidak bahwa pengobatan dengan inhibitor ASBT mengurangi asam empedu total
jarang dikaitkan dengan efek samping GI termasuk sembelit, komposisi, dan meningkatkan kimia hati dan fibrosis pada tikus
kembung, dan ketidaknyamanan perut. Selain itu, palatabilitasnya mdr2ÿ/ÿ (136, 137). Ada beberapa penelitian yang mengamati
yang buruk sering membuat kepatuhan menjadi masalah dalam penghambat ASBT maralixibat (LUM001) atau linerixibat
populasi pediatrik dan penggunaan sekuestran asam empedu jangka(GSK2330672)
panjang dapatpada orang dewasa
menyebabkan dengan PSC
malabsorpsi lemakdan
danPBC
defisiensi vitamin larut
(NCT02061540, NCT01904058) (138). Diare dan gejala GI lainnya
umumnya dilaporkan dengan obat ini, dan sementara beberapa
CHEMICAL CHAPERONE DAN penelitian menunjukkan perbaikan gatal, yang lain tidak memiliki
RETIKULUM ENDOPLASMIK (ER) STRES perbedaan yang signifikan dalam skor gatal. Beberapa penelitian
MODULATOR menunjukkan peningkatan asam empedu, dan satu penelitian
menunjukkan peningkatan sederhana dalam fitur biokimia
Untuk penyakit hati kolestatik pediatrik sekunder akibat mutasi penyakit seperti bilirubin dan alkaline phosphatase, meskipun
genetik yang mengubah fungsi protein transpor kanalikuli, perubahan ini tidak bermakna secara klinis dan tidak ada bukti
pendamping kimia yang dapat membantu pelipatan protein dan bahwa inhibitor ASBT ini mengubah riwayat alami jangka panjang.
meningkatkan pengiriman protein fungsional ke membran dari PBC atau PSC dalam uji coba ini.
berpotensi terapeutik. 4-fenil butirat (4-PBA), telah digunakan Sebuah studi fase 2b double-blind, terkontrol plasebo pasien
untuk pengobatan hiperamonemia akibat defek siklus urea anak dengan sindrom Alagille melaporkan tidak ada perbedaan
karena sifat pengikat nitrogennya. Namun, ini juga merupakan yang signifikan dalam efek samping antara maralixibat dan
pendamping kimia yang dapat mengikat area protein yang salah plasebo dan tidak ada perubahan signifikan dalam asam empedu
lipatan, mencegah agregasi, meningkatkan pelipatan protein serum atau kimia hati dibandingkan dengan pasien yang
yang tepat, dan oleh karena itu meningkatkan pengiriman protein menerima plasebo, yang menunjukkan obat ini tampaknya aman untuk digun
tersebut ke lokasi targetnya (122). 4-PBA telah terbukti Sementara penelitian ini gagal menunjukkan penurunan yang
mengurangi penanda stres retikulum endoplasma dan mengurangi signifikan dalam pengukuran gatal antara semua dosis obat dan
kematian sel pada model hewan dari beberapa penyakit dan plasebo, ada penurunan yang signifikan pada subset pasien
dengan demikian manfaatnya mungkin multifaktorial (123-125). yang memakai 2 dosis obat yang lebih rendah (139). Khususnya,
Laporan kasus pada pasien dengan PFIC 1 dan 2 telah penelitian ini hanya mampu mengacak 6 pasien ke kelompok
menyarankan perbaikan gejala pruritus setelah pengobatan 4- dengan dosis maralixibat tertinggi, dan ukuran pasien yang
PBA dan bahkan telah menunjukkan peningkatan perdagangan terbatas mungkin berkontribusi pada hasil negatif. Fase 2, 3, dan
protein BSEP dan FIC1 ke membran kanalikuli dalam penelitian studi keamanan/kemanjuran jangka panjang dari ASBT inhibitor
lain (126-130). 4-PBA dalam model sel dan tikus dari defisiensi maralixibat (LUM001) sedang berlangsung di berbagai pusat
A1AT telah menunjukkan peningkatan sekresi protein mutan internasional pada pasien anak dengan penyakit hati kolestatik
A1AT dari sel, namun penelitian kecil awal pada manusia tidak termasuk tetapi tidak terbatas pada PFIC dan sindrom Alagille
menunjukkan peningkatan kadar serum A1AT setelah 14 hari (NCT02057718, NCT02047318, NCT02117713, NCT02160782 ,
terapi 4-PBA oral (131, 132) . Pengobatan juga menyebabkan efek NCT04168385, NCT03905330, NCT04185363). Inhibitor ASBT
samping pada beberapa pasien termasuk mual, muntah dan lainnya, odevixibat (A4250) saat ini sedang menjalani studi fase
peningkatan kadar asam urat. Senyawa kimia yang dikembangkan untuk meningkatkan
3 pada pasien anakpelipatan CFTRtipe 1 dan 2 (NCT03566238, NCT03659916).
dengan PFIC

Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org 8 Mei 2020 | Jilid 7 | Pasal 149

Machine Translated by Google
Kriegermeier dan Green
Sebagian besar studi ini terutama mengevaluasi perbaikan gejala
klinis seperti pruritus atau peningkatan nilai laboratorium serum
termasuk asam empedu serum, tetapi mereka dapat membantu
menentukan apakah pasien juga memiliki beberapa manfaat jangka
panjang seperti penurunan tingkat transplantasi atau peningkatan
kelangsungan hidup dengan hati asli. .
FXR DAN TGR5 (GPBAR1) AGONIST
Mengingat pengaruhnya yang luas pada regulasi asam empedu, agonis
FXR telah dikembangkan untuk pengobatan kolestasis.
Ligan FXR sintetis pertama GW4064 dipelajari secara ekstensif pada
hewan, tetapi memiliki bioavailabilitas yang rendah dan tidak digunakan
untuk pengembangan obat pada manusia. Namun, turunan semisintetik
dari CDCA (6-etil-CDCA), sekarang biasa disebut sebagai asam
obeticholic (OCA), dikembangkan dan memiliki potensi agonis FXR
yang 100 kali lipat lebih besar dari CDCA (140, 141). OCA telah dipelajari
pada orang dewasa, terutama dengan kolangitis bilier primer (PBC) dan
telah terbukti meningkatkan kadar alkali fosfatase serum pada pasien
yang tidak mentoleransi atau yang tidak memiliki respons yang memadai
terhadap UDCA, tetapi juga meningkatkan pruritus dalam proporsi yang
tinggi. pasien (142-144). Selain itu, OCA mungkin berpotensi bermanfaat
pada steatohepatitis non-alkohol, meskipun dapat menyebabkan
dislipidemia dan dapat memperburuk resistensi insulin. Pada orang
dewasa, OCA sekarang disetujui untuk pasien dengan PBC dengan
respon yang tidak memadai atau intoleransi terhadap UDCA, tetapi juga
sedang dipelajari pada pasien dewasa dengan steatohepatitis non-
alkohol (NASH), PSC dan gangguan hati lainnya.
Selain itu, agonis FXR generasi kedua (INT-767) telah dikembangkan
yang dilaporkan menjadi ligan FXR 3 kali lipat lebih kuat daripada OCA
dan juga merupakan ligan TGR5 (GPBAR1). Dalam model tikus mdr2(ÿ/
ÿ) dari PSC dan PFIC3, pengobatan INT-767 mengarah pada peningkatan
fibrosis bilier dan peradangan hati serta menginduksi produksi empedu
kaya bikarbonat yang lebih unggul daripada perbaikan yang terlihat
pada pengobatan selektif FXR dan TGR5 (GPBAR1) sendirian (145).
Mengingat adanya TGR5 (GPBAR1) pada Kuppfer dan sel imun seperti
dijelaskan di atas, ini mungkin merupakan jalur tambahan dimana ligan
reseptor asam empedu dapat berfungsi untuk mengurangi efek
kolestasis kronis.
Percobaan modulator FXR asam non-empedu tambahan (cilofexor
dan tropifexor) sedang berlangsung pada orang dewasa dengan PBC,
PSC, dan NASH dan percobaan awal pada manusia menunjukkan bahwa
mereka mungkin memiliki manfaat terapeutik potensial dengan efek
samping yang lebih sedikit termasuk pruritus (146-148). Mengingat
penelitian yang menjanjikan ini pada orang dewasa, terutama yang
menunjukkan penanda fibrosis yang lebih baik, uji coba di masa depan
pada penyakit hati kolestatik pediatrik yang melibatkan agonis FXR dan
TGR5 dan ligan reseptor asam empedu lainnya dapat dipertimbangkan.
ANALOG FGF19
Aktivasi FXR mendorong pelepasan FGF19 ileal (homolog manusia dari
murine FGF15) yang menekan sintesis asam empedu dengan menekan
ekspresi CYP7A1 dan oleh karena itu analog FGF19 dapat menjadi
target terapi potensial untuk penyakit hati kolestatik pediatrik. Namun,
ada kekhawatiran bahwa ekspresi berlebih FGF19 pada tikus
menyebabkan karsinoma hepatoseluler,
Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org
Terapi Kolestasis Pediatrik Saat Ini dan yang Muncul
dan kekhawatiran tentang potensi risiko perkembangan
kolangiokarsinoma pada penyakit bilier kolestatik (149).
Namun, analog FGF19 yang dilaporkan bukan tumorigenik telah
dikembangkan yang mendorong peningkatan minat untuk digunakan
manusia (150). Analog FGF19 non-tumorigenik ini (NGM282) telah
dievaluasi pada pasien PSC dewasa dan menurunkan kadar BA serum
serta nilai ALT/AST, tetapi tidak menurunkan kadar alkali fosfatase
(151). Yang menjanjikan, ada juga penurunan biomarker serum fibrosis
hati, namun penelitian ini mungkin tidak memiliki durasi yang cukup
untuk menunjukkan jika ada perbaikan jangka panjang pada pasien ini.
Studi sedang berlangsung dengan pengobatan ini pada pasien dengan
PBC dan juga NASH dan penggunaan potensial pada anak-anak dapat
dianggap menunggu data keamanan dan kemanjuran baru. Penting
untuk dicatat bahwa agonis FXR juga dapat menginduksi produksi FGF19 endogen.
Selain itu, karena rangsangan karsinogenik mungkin memiliki periode
latensi yang lama sebelum pembentukan tumor, kekhawatiran mengenai
potensi tumorigenik FGF19 mungkin memerlukan studi keamanan
jangka panjang untuk menunjukkan keamanannya secara lebih pasti.
ANTI-INFLAMASI DAN
AGEN ANTIFIBROTIKA
Mengingat sifat fibrosis dan kerusakan hati inflamasi fibro yang sering
cepat progresif pada banyak penyakit kolestatik pediatrik, agen yang
secara khusus mengurangi peradangan dan fibrosis hati diinginkan.
Sayangnya, terbatasnya jumlah uji klinis yang mencoba memodulasi
respons fibro-inflamasi pada atresia bilier, khususnya dengan
kortikosteroid dan imunoglobulin intravena, belum menunjukkan
peningkatan hasil (152, 153). Pada orang dewasa, ada studi klinis aktif
yang mengamati modulasi beberapa jalur pensinyalan fibrosis.
Cenicriviroc (CVC) bertujuan untuk mencegah perekrutan monosit,
makrofag, limfosit, dan sel stelata hati melalui penghambatan CCR2/
CCR5 ganda. CVC sebelumnya telah menunjukkan peningkatan pembuat
inflamasi dan fibrosis dalam model fibrosis hati yang diinduksi
thioacetamide tikus dan model tikus NASH yang diinduksi diet (154).
Meskipun ini bukan model penyakit hati kolestatik, perbaikan fibrosis
mungkin masih relevan dan penelitian saat ini sedang berlangsung
pada orang dewasa dengan penyakit hati (NCT02217475). Jika efektif,
agen ini dapat dipelajari pada penyakit kolestatik pediatrik dengan
fibrosis hati yang signifikan, khususnya atresia bilier.
TRANSPLANT HEPATOCYTE, SEL STEM
INFUSI, DAN TERAPI GEN
Hepatosit yang dapat mengisi kembali hati dengan sel-sel yang
berfungsi penuh akan sangat membantu tidak hanya pada penyakit hati
kolestatik pediatrik tetapi juga pada beberapa penyakit hati non-
kolestatik dan dewasa. Dalam satu penelitian yang secara khusus
terkait dengan penyakit hati kolestatik pediatrik, injeksi limpa tikus
mdr2ÿ/ÿ dengan hepatosit pengekspres MDR3 sementara pada diet
standar menyebabkan perbaikan sederhana dalam ekskresi fosfolipid
pada tikus, tetapi menyebabkan perbaikan histologis penyakit dan
tampaknya mengurangi perkembangan tumor hati (155). Sebuah studi
yang lebih baru dengan tikus mdr2ÿ/ÿ yang diinfuskan melalui vena portal dengan
9 Mei 2020 | Jilid 7 | Pasal 149
Machine Translated by Google
Kriegermeier dan Green
mdr2+/+ hepatosit telah meningkatkan tingkat engraftment dengan
secara bersamaan diberikan gliseril trinitrat (vasodilator) (156).
Pekerjaan sebelumnya dengan tikus knout out BSEP (model PFIC
manusia 2) juga telah menunjukkan hasil yang menguntungkan
setelah transplantasi hepatosit tipe liar (157). Namun, pada
kebanyakan manusia dengan penyakit kolestatik yang diobati
dengan transplantasi hepatosit, efeknya kurang menggembirakan
dibandingkan penelitian pada hewan. Sebuah tinjauan hampir 15
tahun yang lalu melaporkan penggunaan hepatosit infus pada pasien
pengobatan
anak dengan PFIC 2 tanpa perbaikan penyakit, meskipun tampaknya tidak
ada komplikasi mencakup
Studi ini juga merangkum hasil pada beberapa penyakit metabolik
berbasis hati lainnya (meskipun bukan penyakit kolestatik utama)
dengan transplantasi hepatosit yang memiliki tingkat keberhasilan
yang bervariasi dan mungkin menarik bagi pembaca (158). Sebuah
studi tindak lanjut untuk yang satu ini yang meninjau hasil pada
pasien yang sama yang berkembang membutuhkan transplantasi
hati berbulan-bulan setelah transplantasi hepatosit menunjukkan
tidak ada bukti engraftment hepatosit donor ke dalam pelat sel hati
pada hati yang dieksplantasi (159). Meskipun kemajuan telah dibuat
selama bertahun-tahun, bidang transplantasi hepatosit manusia
sebagai terapi untuk penyakit hati masih bekerja untuk
mengoptimalkan kualitas sel/penyimpanan, meningkatkan tingkat
engraftment, dan memungkinkan pemantauan jangka panjang dari
sel-sel ini. Tinjauan terbaru tentang status transplantasi hepatosit
manusia saat ini untuk penyakit hati dan sirosis dapat ditemukan di tempat lain (160, 161).
Infus sel induk untuk pasien dengan penyakit hati telah diusulkan
untuk mengubah peradangan hati dan fibrosis yang memungkinkan
pengobatan yang menguntungkan untuk penyakit hati kolestatik
pediatrik. Selain itu, jika sel induk autologus digunakan maka tidak
akan ada persyaratan untuk imunosupresi (tidak seperti transplantasi
hepatosit). Dalam model tikus atresia bilier, hewan diberi sel punca
mesenkim yang diturunkan dari sumsum tulang melalui injeksi
intraperitoneal dan penulis melaporkan peningkatan AST, ALT,
bilirubin total dan langsung secara signifikan bersama dengan
peningkatan fitur histologis dan penanda fibrosis hati 14 hari
kemudian (162 ). Ada laporan kasus sel progenitor hati manusia
yang diinfuskan melalui arteri hepatik untuk pasien berusia 1 tahun
dengan atresia bilier yang dilaporkan yang melaporkan peningkatan
beberapa nilai laboratorium termasuk bilirubin pada 2 bulan pasca
infus (163). Mereka melaporkan bahwa mereka telah mengikuti
pasien setidaknya selama 6 bulan setelah infus, namun tidak ada
nilai laboratorium lebih lanjut setelah 2 bulan setelah infus atau hasil
jangka panjang pasien dilaporkan dalam laporan kasus ini. Sebuah
penelitian di India terhadap 26 pasien dengan atresia bilier memberi
11 pasien infus infus sel induk sumsum tulang mononuklear
autologus melalui arteri hepatik atau vena portal pada saat evaluasi
operasi mereka +/ÿ Operasi Kasai untuk atresia bilier (2/11 pasien
tidak menerima operasi Kasai karena keparahan hipertensi portal
pada saat diagnosis) sedangkan 15 pasien sisanya menerima
perawatan standar (2/15 pasien tidak menerima Kasai karena
keparahan hipertensi portal pada saat diagnosis) dan kemudian
mengikuti pasien untuk minimal 1 tahun atau sampai meninggal (164).
Para penulis melaporkan penurunan yang signifikan dalam serum
bilirubin pasca operasi dengan penggunaan infus sel induk
dibandingkan dengan kelompok tanpa infus sel induk pada 7 hari
pasca operasi dan 6 bulan pasca operasi. Namun, perlu dicatat
bahwa dalam kohort pasien yang tidak menerima infus sel induk ada
Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org
Terapi Kolestasis Pediatrik Saat Ini dan yang Muncul
lebih banyak episode kolangitis yang dapat mempercepat penurunan
hepatik pada atresia bilier dan mungkin menjadi faktor perancu
dalam penelitian ini, dan juga ada angka kematian yang tinggi dalam
seri ini dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam median waktu
kelangsungan hidup pasca operasi, meskipun penulis mengusulkan
infus sel induk mungkin memiliki umur yang panjang pada awal
masa bayi. Saat ini juga ada uji coba label terbuka (NCT03468699)
yang mendaftarkan pasien berusia 1-15 tahun dengan sirosis atresia
bilier sekunder setelah menjalani portoenterostomi Kasai di mana
akanyang
2 pemberian
signifikan (158). sel mononuklear sumsum
tulang autologus yang diinfuskan melalui arteri hepatik. Ulasan yang
sangat baik tentang penggunaan terapi sel induk variabel untuk
berbagai penyakit hati pediatrik dan dewasa tersedia di tempat lain
(165, 166).
Mengingat prevalensi penyakit dengan mutasi gen tunggal yang
diketahui dalam bidang kolestasis pediatrik kronis, teknologi
pengeditan gen adalah pilihan terapi masa depan yang menarik.
Ada subjek manusia yang diobati dengan sel T yang diedit CRISPR
dan sel induk dan sel progenitor hematopoietik dan uji klinis sedang
berlangsung (NCT03399448, NCT03745287). Meskipun tidak ada
penelitian saat ini yang sedang berlangsung dengan kolestasis
pediatrik, pengeditan gen CRISPR/Cas-9 atau dan alat pengeditan
utama lainnya mungkin menawarkan janji untuk terapi pengeditan
gen di masa depan untuk pasien dengan gen tunggal atau mutasi lain yang diketa
KESIMPULAN
Penyakit hati kolestatik kronis merupakan penyebab signifikan
morbiditas dan mortalitas dalam populasi anak dan ada kekurangan
terapi medis khusus yang meningkatkan hasil pada pasien ini.
Namun, beberapa dekade terakhir pemahaman baru tentang jalur
pensinyalan rumit yang terlibat dalam metabolisme dan transportasi
asam empedu telah mengarah pada target baru untuk mengobati
penyakit ini pada pasien anak. Ini termasuk strategi untuk membatasi
sitotoksisitas dengan mengubah hidrofobisitas kolam empedu,
meningkatkan pelipatan protein, mengubah ekspresi asam empedu
dan pengangkut hati dan ileum lainnya untuk mempromosikan
koleresis, meningkatkan enzim detoksifikasi hati, mengganggu
sirkulasi enterohepatik asam empedu dan mengurangi produksi
asam empedu. asam empedu. Strategi lain dapat menargetkan jalur
pensinyalan untuk mengurangi peradangan dan fibrosis pada
penyakit hati, dan terapi penyuntingan gen potensial di masa depan
mungkin menjanjikan untuk cacat gen yang teridentifikasi.
Berdasarkan pemahaman kami yang semakin meningkat dan lebih
bernuansa tentang etiologi yang mendasari genotipe dan fenotipe
pasien tertentu dengan kolestasis pediatrik, terapi kombinasi yang
disesuaikan untuk pasien tertentu dapat digunakan di masa depan.
Namun, studi tambahan diperlukan untuk menjelaskan agen
terapeutik potensial pada manusia yang efektif, dan juga memiliki
tolerabilitas yang baik dan risiko rendah efek samping jangka panjang.
KONTRIBUSI PENULIS
AK dan RG berkontribusi pada naskah ini, pada konsep karya,
penyusunan dan revisi naskah, memberikan persetujuan akhir
naskah, dan setuju untuk bertanggung jawab atas semua aspek
pekerjaan.
10 Mei 2020 | Jilid 7 | Pasal 149
Machine Translated by Google
Kriegermeier dan Green
REFERENSI
1. Kim WR, Danau JR, Smith JM, Schladt DP, Skeans MA, Noreen SM, dkk.
Laporan data tahunan OPTN/SRTR 2017: hati. Apakah Transplantasi J. (2019)
19(Lampiran 2):184–283. doi: 10.1111/ajt.15276
2. Fickert P, Wagner M. Asam empedu empedu pada cedera hepatobilier - apa
hubungannya? J Hepatol. (2017) 67:619–31. doi: 10.1016/j.jhep.2017.04.026 3.
Danielsson H, Einarsson K, Johansson G. Pengaruh drainase bilier pada reaksi
individu dalam konversi kolesterol menjadi asam tauroklat. Asam empedu dan
steroid 180. Eur J Biochem. (1967) 2:44–9. doi: 10.1111/j.1432-1033.1967.tb00103.x
4. Shefer S, Hauser S, Mosbach EH. 7-alfa-hidroksilasi kolestanol oleh mikrosom
hati tikus. J Lipid Res. (1968) 9:328–33.
5. Bjorkhem I. Mekanisme degradasi rantai samping steroid di
pembentukan asam empedu. J Lipid Res. (1992) 33:455–71.
6. Ishida H, Noshiro M, Okuda K, Coon MJ. Pemurnian dan karakterisasi 7 alpha-
hydroxy-4-cholesten-3-one 12 alpha-hydroxylase. J Biol Chem. (1992) 267:21319–
23.
7. Kolombo C, Zuliani G, Ronchi M, Breidenstein J, Setchell KD. Komposisi
asam empedu empedu janin manusia pada awal kehamilan. Pediatr Res.
(1987) 21:197–200. doi: 10.1203/00006450-198702000-00017
8. Encrantz JC, Sjovall J. Tentang asam empedu dalam isi duodenum bayi dan anak-
anak. Asam empedu dan steroid 72. Clin Chim Acta. (1959) 4:793– 9. doi:
10.1016/0009-8981(59)90030-0 9. Kase BF, Prydz K, Bjorkhem I, Pedersen JI.
Konjugasi asam kolat dengan taurin dan glisin oleh peroksisom hati tikus. Biochem
Biophys Res Commun. (1986) 138:167–73. doi: 10.1016/0006-291X(86)90261-5 10.
Heubi JE, Setchell KDR, Bove KE. Kesalahan bawaan metabolisme asam empedu.
klinik
Hati Dis. (2018) 22:671–87. doi: 10.1016/j.cld.2018.06.006 11.
Setchell KD, Dumaswala R, Colombo C, Ronchi M. Metabolisme asam empedu hati
selama perkembangan awal terungkap dari analisis empedu kandung empedu
janin manusia. J Biol Chem. (1988) 263:16637–44.
12. Sjovall J. Diet glisin dan taurin pada konjugasi asam empedu pada manusia; asam
empedu dan steroid 75. Proc Soc Exp Biol Med. (1959) 100:676– 8. doi:
10.3181/00379727-100-24741 13. Falany CN, Fortinberry H, Leiter EH, Barnes S.
Kloning, ekspresi, dan lokalisasi kromosom asam empedu hati tikus CoA:asam amino
N acyltransferase . J Lipid Res. (1997) 38:1139–48.
14. Badiee M, Tochtrop GP. Pengenalan asam empedu oleh protein pengikat
asam empedu ileum tikus. ACS Chem Biol. (2017) 12:3049– 56. doi: 10.1021/
acschembio.7b00865
15. Li J, Dawson PA. Model hewan untuk mempelajari metabolisme asam empedu.
Biochim Biophys Acta Mol Dasar Dis. (2019) 911. doi: 10.1016/ 1865:895–
j.bbadis.2018.05.011
16. Strautnieks SS, Bull LN, Knisely AS, Kocoshis SA, Dahl N, Arnell H, dkk. Gen yang
mengkode transporter ABC spesifik hati bermutasi pada kolestasis intrahepatik
familial progresif. Nat Gen. (1998) 20:233– 8. doi: 10.1038/3034 17. Yoon YB,
Hagey LR, Hofmann AF, Gurantz D, Michelotti EL, Steinbach JH. Pengaruh
pemendekan rantai samping pada sifat fisiologis asam empedu: transportasi hati dan
efek pada sekresi bilier 23-nor-ursodeoxycholate pada hewan pengerat.
Gastroenterologi. (1986) 90:837–52. doi: 10.1016/0016-5085(86)90859-0 18.
Hofmann AF, Zakko SF, Lira M, Clerici C, Hagey LR, Lambert KK, dkk.
Biotransformasi baru dan sifat fisiologis asam norursodeoxycholic pada
manusia. Hepatologi. (2005) 42:1391–8. doi: 10.1002/hep.20943 19. Alpini
G, Glaser S, Baiocchi L, Francis H, Xia X, Lesage G. Aktivasi secretin dari
transporter asam empedu yang bergantung pada Na+ apikal dikaitkan
dengan pirau kolehepatik pada tikus. Hepatologi. (2005) 41:1037–45. doi:
10.1002/hep.20653 20. Halilbasic E, Fiorotto R, Fickert P, Marschall HU,
Moustafa T, Spirli C, dkk. Struktur rantai samping menentukan sifat fisiologis
dan terapeutik yang unik dari asam norursodeoxycholic pada tikus
Mdr2–/–. Hepatologi. (2009) 49: 1972–81. doi: 10.1002/hep.22891 21. Deleuze
JF, Jacquemin E, Dubuisson C, Cresteil D, Dumont M, Erlinger S, dkk.
Cacat ekspresi gen multidrug-resistance 3 pada subtipe kolestasis intrahepatik
familial progresif. Hepatologi. (1996) 23:904– 8. doi: 10.1002/hep.510230435
Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org
Terapi Kolestasis Pediatrik Saat Ini dan yang Muncul
22. Smit JJ, Schinkel AH, Oude Elferink RP, Groen AK, Wagenaar E, van
Deemter L, dkk. Gangguan homozigot dari gen murine mdr2 P-
glikoprotein menyebabkan tidak adanya fosfolipid dari empedu dan
penyakit hati. Sel. (1993) 75:451–62. doi: 10.1016/0092-8674(93)90380-9
23. Poupon R, Rosmorduc O, Boelle PY, Chretien Y, Corpechot C, Chazouilleres O,
dkk. Hubungan genotipe-fenotipe dalam sindrom kolelitiasis terkait fosfolipid
rendah: sebuah studi terhadap 156 pasien berturut-turut.
Hepatologi. (2013) 58:1105–10. doi: 10.1002/hep.26424 24.
Floreani A, Carderi I, Paternoster D, Soardo G, Azzaroli F, Esposito W, dkk.
Hepatobiliary phospholipid transporter ABCB4, varian gen MDR3 dalam kelompok
besar wanita Italia dengan kolestasis intrahepatik kehamilan. Gali Hati Dis. (2008)
40:366–70. doi: 10.1016/j.dld.2007.10.016 25. Bull LN, van Eijk MJ, Pawlikowska
L, DeYoung JA, Juijn JA, Liao M, dkk.
Gen yang mengkode ATPase tipe-P bermutasi dalam dua bentuk kolestasis
herediter. Nat Gen. (1998) 18:219–24. doi: 10.1038/ng0398-219 26. Tang X, Halleck
MS, Schlegel RA, Williamson P. Subfamili ATPase tipe P dengan aktivitas pengangkutan
aminofosfolipid. Sains. (1996) 272:1495–7. doi: 10.1126/science.272.5267.1495
27. Chen F, Ananthanarayanan M, Emre S, Neimark E, Bull LN, Knisely AS, dkk.
Kolestasis intrahepatik familial progresif, tipe 1, dikaitkan dengan penurunan aktivitas
reseptor X farnesoid. Gastroenterologi. (2004) 126:756– 64. doi: 10.1053/
j.gastro.2003.12.013 28. Berge KE, Tian H, Graf GA, Yu L, Grishin NV, Schultz J,
dkk. Akumulasi kolesterol makanan pada sitosterolemia yang disebabkan oleh
mutasi pada transporter ABC yang berdekatan. Sains. (2000) 290:1771–5. doi: 10.1126/
science.290.5497.1771 29. Miettinen TA, Klett EL, Gylling H, Isoniemi H, Patel SB.
Transplantasi hati pada pasien dengan sitosterolemia dan sirosis.
Gastroenterologi. (2006) 130:542–7. doi: 10.1053/j.gastro.2005.10.022 30.
Keitel V, Nies AT, Brom M, Hummel-Eisenbeiss J, Spring H, Keppler D.
Mutasi sindrom dubin-Johnson yang umum mengganggu pematangan protein
dan aktivitas transportasi MRP2 (ABCC2). Am J Physiol Gastrointest Liver
Physiol. (2003) 284:G165–74. doi: 10.1152/ajpgi.00362.2002 31. van de Steeg E,
Stranecky V, Hartmannova H, Noskova L, Hrebicek M, Wagenaar E, dkk. Defisiensi
lengkap OATP1B1 dan OATP1B3 menyebabkan human rotor syndrome dengan
mengganggu pengambilan kembali bilirubin terkonjugasi ke dalam hati. J Clin
Invest. (2012) 122:519–28. doi: 10.1172/JCI59526 32. Boyer JL. Epitel saluran
empedu: perbatasan dalam fisiologi transportasi. Am J Fisiol. (1996) 270:G1–5. doi:
10.1152/ajpgi.1996.270.1.G1 33. Boyer JL. Pembentukan dan sekresi empedu.
Kompr Fisiol. (2013) 3:1035– 78. doi: 10.1002/cphy.c120027 34. Salas JT, Banales JM,
Sarvide S, Recalde S, Ferrer A, Uriarte I, dkk. Tikus yang kekurangan Ae2a,b
mengembangkan antibodi antimitokondria dan fitur lain yang menyerupai sirosis bilier
primer. Gastroenterologi. (2008) 134:1482– 93. doi: 10.1053/j.gastro.2008.02.020
35. Onuchic LF, Furu L, Nagasawa Y, Hou X, Eggermann T, Ren Z, dkk.
PKHD1, gen polikistik ginjal dan penyakit hati 1, mengkodekan protein besar
baru yang mengandung beberapa domain faktor transkripsi pleksin seperti
imunoglobulin dan pengulangan beta-helix 1 paralel. Am J Hum Genet. (2002)
70:1305–17. doi: 10.1086/340448 36. Bukit MJ, Drasar BS. Degradasi garam
empedu oleh bakteri usus manusia.
Usus. (1968) 9:22–7. doi: 10.1136/gut.9.1.22
37. Setchell KDR, O'Connell NC. Gangguan sintesis dan metabolisme asam
empedu: dasar metabolisme untuk penyakit hati. Dalam: Suchy FJ, Sokol
RJ, Balistreri WF, editor. Penyakit Hati pada Anak. edisi ke-3 Cambridge:
Cambridge University Press (2007). p. 736–66. doi: 10.1017/
CBO9780511547409.033
38. Fedorowski T, Salen G, Tint GS, Mosbach E. Transformasi asam
chenodeoxycholic dan asam ursodeoxycholic oleh bakteri usus manusia.
Gastroenterologi. (1979) 77:1068– 73. doi: 10.1016/S0016-5085(79)80079-7
39. Woollett LA, Buckley DD, Yao L, Jones PJ, Granholm NA, Tolley EA, dkk.
Pengaruh asam ursodeoxycholic pada penyerapan kolesterol dan metabolisme
pada manusia. J Lipid Res. (2003) 44:935–42. doi: 10.1194/jlr.M200478-JLR200
40. Trauner M, Boyer JL. Empedupengangkut garam: karakterisasi
molekul, fungsi, dan regulasi. Physiol Rev. (2003) 83:633–71. doi: 10.1152/
physrev.00027.2002
41. Carey MC. Asam empedu dan garam empedu: sifat ionisasi dan kelarutan.
Hepatologi. (1984) 4:66Sÿ71S. doi: 10.1002/hep.1840040812
11 Mei 2020 | Jilid 7 | Pasal 149
Machine Translated by Google
Kriegermeier dan Green
42. Hofmann AF, DM Kecil. Sifat deterjen garam empedu: korelasi dengan
fungsi fisiologis. Ann Rev Med. (1967) 18:333–76. doi: 10.1146/
annurev.me.18.020167.002001
43. Wong MH, Oelkers P, Dawson PA. Identifikasi mutasi pada gen transporter
asam empedu bergantung natrium ileum yang menghapus aktivitas
transportasi. J Biol Chem. (1995) 270:27228–34. doi: 10.1074/jbc.270.45.27228
44. Wong MH, Rao PN, Pettenati MJ, Dawson PA. Lokalisasi gen cotransporter
asam natrium-empedu ileum (SLC10A2) ke kromosom manusia 13q33.
genomik. (1996) 33:538–40. doi: 10.1006/geno.1996.0233 45. Gong YZ, Everett
ET, Schwartz DA, Norris JS, Wilson FA. Kloning molekuler, distribusi jaringan, dan
ekspresi protein pengikat asam empedu 14-kDa dari sitosol ileum tikus. Proc
Natl Acad Sci USA. (1994) 91:4741– 5. doi: 10.1073/pnas.91.11.4741 46. Boyer
JL, Trauner M, Mennone A, Soroka CJ, Cai SY, Moustafa T, dkk. Peningkatan
regulasi pengangkut penghabisan asam empedu yang bergantung pada FXR
basolateral OSTalpha-OSTbeta dalam kolestasis pada manusia dan hewan
pengerat. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2006)
290:G1124–30. doi: 10.1152/ajpgi.00539.2005
47. Hagenbuch B, Meier PJ. Kloning molekuler, lokalisasi kromosom, dan
karakterisasi fungsional dari kotransporter Na+/asam empedu hati manusia.
J Clin Invest. (1994) 93:1326–31. doi: 10.1172/JCI117091 48. Slijepcevic D,
Abbing RLPR, Katafuchi T, Blank A, Donkers JM, van Hoppe S, dkk. Serapan hati
dari asam empedu terkonjugasi dimediasi oleh polipeptida cotransporting
natrium taurocholate dan polipeptida pengangkut anion organik dan
dimodulasi oleh penginderaan usus tingkat asam empedu plasma pada tikus.
Hepatologi. (2017) 66:1631–43. doi: 10.1002/hep.29251 49. Geier A, Wagner M,
Dietrich CG, Trauner M. Prinsip regulasi transporter anion organik hati selama
kolestasis, peradangan dan regenerasi hati. Biochim Biophys Acta. (2007)
1773:283–308. doi: 10.1016/j.bbamcr.2006.04.014 50. Dawson PA, Karpen SJ.
Transportasi usus dan metabolisme asam empedu. J
Lipid Res. (2015) 56:1085–99. doi: 10.1194/jlr.R054114
51. Makishima M, Okamoto AY, Repa JJ, Tu H, Learned RM, Luk A, dkk.
Identifikasi reseptor nuklir untuk asam empedu. Sains. (1999) 284:1362– 5. doi:
10.1126/science.284.5418.1362
52. Parks DJ, Blanchard SG, Bledsoe RK, Chandra G, Consler TG, Kliewer SA, dkk.
Asam empedu: ligan alami untuk reseptor nuklir yatim piatu. Sains. (1999)
284:1365–8. doi: 10.1126/science.284.5418.1365
53. Seol W, Choi HS, Moore DD. Reseptor hormon nukleus yatim piatu yang tidak
memiliki domain pengikatan DNA dan mengalami heterodimerisasi dengan reseptor lain. TGR5 memediasi gatal dan analgesia yang diinduksi asam empedu. J Clin
Sains. (1996) 272:1336–9. doi: 10.1126/science.272.5266.1336 54.
Wang H, Chen J, Hollister K, Penabur LC, Forman BM. Asam empedu endogen adalah S, Xie C, Krausz KW, Gonzalez F, dkk. Reseptor Farnesoid X menginduksi takeda
ligan untuk reseptor nuklir FXR/BAR. Sel Mol. (1999) 3:543– 53. doi: 10.1016/
S1097-2765(00)80348-2
55. Gomez-Ospina N, Potter CJ, Xiao R, Manickam K, Kim MS, Kim KH, dkk. Mutasi
pada reseptor asam empedu nuklir FXR menyebabkan kolestasis intrahepatik
familial progresif. Komunitas Nat. (2016) 7:10713. doi: 10.1038/ncomms10713
56. Goodwin B, Jones SA, Harga RR, Watson MA, McKee DD, Moore LB, dkk. Sebuah
kaskade regulasi reseptor nuklir FXR, SHP 1, dan LRH-1 menekan biosintesis
asam empedu. Sel Mol. (2000) 6:517– 26. doi: 10.1016/S1097-2765(00)00051-4
57. Lin BC, Wang M, Blackmore C, Desnoyers LR. Aktivitas spesifik hati FGF19
membutuhkan klotho beta. J Biol Chem. (2007) 282:27277–84. doi: 10.1074/
jbc.M704244200
58. Inagaki T, Choi M, Moschetta A, Peng L, Cummins CL, McDonald JG, dkk. Faktor
pertumbuhan fibroblas 15 berfungsi sebagai sinyal enterohepatik untuk
mengatur homeostasis asam empedu. Metab Sel. (2005) 2:217– 25. doi: 10.1016/
j.cmet.2005.09.001 59. Chen F, Ma L, Dawson PA, Sinal CJ, Sehayek E, Gonzalez
FJ, dkk. Homolog-1 reseptor hati memediasi spesies dan lini sel spesifik regulasi
umpan balik negatif bergantung asam empedu dari transporter asam empedu
bergantung natrium apikal. J Biol Chem. (2003) 278:19909– 16. doi: 10.1074/
jbc.M207903200 60. Denson LA, Sturm E, Echevarria W, Zimmerman TL,
Makishima M, Mangelsdorf DJ, dkk. Reseptor nuklir yatim piatu, shp, memediasi
asam empedu yang diinduksi penghambatan transporter asam empedu tikus, ntcp.
Gastroenterologi. (2001) 121:140–7. doi: 10.1053/gast.2001.25503
Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org
Terapi Kolestasis Pediatrik Saat Ini dan yang Muncul
61. Ananthanarayanan M, Balasubramanian N, Makishima M, Mangelsdorf DJ,
Suchy FJ. Promotor pompa ekspor garam empedu manusia ditransaktivasi
oleh reseptor farnesoid X/reseptor asam empedu. J Biol Chem. (2001)
276:28857– 65. doi: 10.1074/jbc.M011610200 62. Liu Y, Binz J, Numerick MJ,
Dennis S, Luo G, Desai B, dkk.
Hepatoprotection oleh agonis reseptor X farnesoid GW4064 pada model tikus
kolestasis intra dan ekstrahepatik. J Clin Invest. (2003) 112:1678– 87. doi:
10.1172/JCI18945
63. Anakk S, Watanabe M, Ochsner SA, McKenna NJ, Finegold MJ, Moore DD.
Penghapusan gabungan Fxr dan Shp pada tikus menginduksi Cyp17a1 dan
menghasilkan kolestasis onset remaja. J Clin Invest. (2011) 121:86– 95. doi:
10.1172/JCI42846
64. Kakizaki S, Yamazaki Y, Takizawa D, Negishi M. Wawasan baru tentang reseptor
nuklir penginderaan xenobiotik pada penyakit hati-CAR dan PXR. Metab Obat
Curr. (2008) 9:614–21. doi: 10.2174/138920008785821666 65. Staudinger JL,
Goodwin B, Jones SA, Hawkins-Brown D, MacKenzie KI, LaTour A, dkk. Reseptor
nuklir PXR adalah sensor asam lithocholic yang melindungi terhadap
toksisitas hati. Proc Natl Acad Sci USA. (2001) 98:3369– 74. doi: 10.1073/
pnas.051551698 66. Xie W, Radominska-Pandya A, Shi Y, Simon CM, Nelson
MC, Ong ES, dkk. Peran penting untuk reseptor nuklir SXR/PXR dalam detoksifikasi
asam empedu kolestatik. Proc Natl Acad Sci USA. (2001) 98:3375– 80. doi:
10.1073/pnas.051014398 67. Maruyama T, Miyamoto Y, Nakamura T, Tamai Y,
Okada H, Sugiyama E, dkk. Identifikasi reseptor tipe membran untuk asam
empedu (M-BAR). Biochem Biophys Res Commun. (2002) 298:714–9. doi: 10.1016/
S0006-291X(02)02500-0
H, Miwa
68.M,
Kawamata
dkk. Y, Fujii R, Hosoya M, Harada M, Yoshida
Reseptor berpasangan protein AG responsif terhadap asam empedu. J Biol
Chem. (2003) 278:9435–40. doi: 10.1074/jbc.M209706200
69. Fiorucci S, Distrutti E. Farmakologi asam empedu dan reseptornya.
Handb Exp Pharmacol. (2019) 256:3–18. doi: 10.1007/164_2019_238 70.
Keitel V, Reinehr R, Gatsios P, Rupprecht C, Gorg B, Selbach O, dkk. G-protein
ditambah reseptor garam empedu TGR5 diekspresikan dalam sel endotel
sinusoidal hati. Hepatologi. (2007) 45:695–704. doi: 10.1002/hep.21458 71.
Fiorucci S, Biagioli M, Zampella A, Distrutti E. Reseptor yang diaktifkan asam empedu
mengatur kekebalan bawaan. Imunol Depan. (2018) 9:1853. doi: 10.3389/
fimmu.2018.01853
72. Alemi F, Kwon E, Poole DP, Pengganti T, Lyo V, Cattaruzza F, dkk. Reseptor
Invest. (2013) 123:1513–30. doi: 10.1172/JCI64551 73. Pathak P, Liu H, Boehme
G-protein reseptor 5 cross-talk untuk mengatur sintesis asam empedu dan
metabolisme hati. J Biol Chem. (2017) 292:11055– 69. doi: 10.1074/
jbc.M117.784322 74. Shin DJ, Wang L. Reseptor yang diaktifkan asam empedu:
ulasan tentang FXR dan reseptor nuklir lainnya. Handb Exp Pharmacol. (2019)
256:51– 72. doi: 10.1007/164_2019_236 75. Malhi H, Kaufman RJ. Stres
retikulum endoplasma pada penyakit hati. J Hepatol. (2011) 54:795–809. doi:
10.1016/j.jhep.2010.11.005 76. Tamaki N, Hatano E, Taura K, Tada M, Kodama Y,
Nitta T, dkk. Defisiensi CHOP melemahkan fibrosis hati yang diinduksi
kolestasis dengan pengurangan cedera hepatosit. Am J Physiol Gastrointest Liver
Physiol. (2008) 294:G498– 505. doi: 10.1152/ajpgi.00482.2007 77. Liu X, Guo
GL, Kong B, Hilburn DB, Hubchak SC, Park S, dkk. Pensinyalan reseptor X
Farnesoid mengaktifkan jalur protein pengikat X-box hati 1 in vitro dan pada
tikus. Hepatologi. (2018) 68:304–16. doi: 10.1002/hep.29815 78. Henkel AS, LeCuyer
B, Olivares S, Green RM. Stres retikulum endoplasma mengatur metabolisme
asam empedu hati pada tikus. Sel Mol Gastroenterol Hepatol. (2017) 3:261–
71. doi: 10.1016/j.jcmgh.2016.11.006 79. Liu X, Henkel AS, LeCuyer BE, Hubchak
SC, Schipma MJ, Zhang E, dkk.
Penghapusan hati dari protein pengikat X-box 1 merusak metabolisme asam
empedu pada tikus. J Lipid Res. (2017) 58:504–11. doi: 10.1194/jlr.M071266
80. Shneider BL, Magee JC, Bezerra JA, Haber B, Karpen SJ, Raghunathan T, dkk.
Khasiat suplemen vitamin larut lemak pada bayi dengan atresia bilier.
Pediatri. (2012) 130:e607–14. doi: 10.1542/peds.2011-1423 81.
Shen YM, Wu JF, Hsu HY, Ni YH, Chang MH, Liu YW, dkk.
Formulasi vitamin larut lemak yang dapat diserap secara oral pada anak-anak
12 Mei 2020 | Jilid 7 | Pasal 149
Machine Translated by Google
Kriegermeier dan Green
pasien dengan kolestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2012) 55:587–
91. doi: 10.1097/MPG.0b013e31825c9732
82. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R,
Heathcote EJ. Analisis gabungan uji coba terkontrol secara acak asam
ursodeoxycholic pada sirosis bilier primer. Gastroenterologi. (1997)
113:884–90. doi: 10.1016/S0016-5085(97)70183-5
83. Beuers U, Spengler U, Zwiebel FM, Pauletzki J, Fischer S, Paumgartner G.
Pengaruh asam ursodeoxycholic pada kinetika asam empedu hidrofobik
utama dalam kesehatan dan penyakit hati kolestatik kronis. Hepatologi.
(1992) 15:603–8. doi: 10.1002/hep.1840150409
84. Beuers U, Trauner M, Jansen P, Poupon R. Paradigma baru dalam
pengobatan kolestasis hati: dari UDCA ke FXR, PXR dan seterusnya. J Hepatol. (2015)
62:S25–37. doi: 10.1016/j.jhep.2015.02.023
85. Marschall HU, Wagner M, Zollner G, Fickert P, Diczfalusy U, Gumhold J,
dkk. Stimulasi komplementer transportasi hepatobiliary dan sistem
detoksifikasi oleh rifampisin dan asam ursodeoxycholic pada manusia.
Gastroenterologi. (2005) 129:476–85. doi: 10.1053/j.gastro.2005.05.009
86. Fiorotto R, Spirli C, Fabris L, Cadamuro M, Okolicsanyi L, Strazzabosco M.
Asam ursodeoxycholic merangsang sekresi cairan kolangiosit pada tikus
melalui sekresi ATP yang bergantung pada CFTR. Gastroenterologi. (2007)
133:1603– 13. doi: 10.1053/j.gastro.2007.08.071 87. Li Q, Dutta A, Kresge
C, Bugde A, Feranchak AP. Asam empedu merangsang sekresi cairan
kolangiosit melalui aktivasi saluran 16A Cl(-) anggota transmembran.
Hepatologi. (2018) 68:187–99. doi: 10.1002/hep.29804 88. Rodrigues CM,
Fan G, Ma X, Kren BT, Steer CJ. Peran baru untuk asam ursodeoxycholic
dalam menghambat apoptosis dengan memodulasi gangguan membran
mitokondria. J Clin Invest. (1998) 101:2790–9. doi: 10.1172/JCI1325
89. Amaral JD, Viana RJ, Ramalho RM, Steer CJ, Rodrigues CM. Asam
empedu: regulasi apoptosis oleh asam ursodeoxycholic. J Lipid Res.
(2009) 50:1721– 34. doi: 10.1194/jlr.R900011-JLR200 90. Ozcan U, Yilmaz
E, Ozcan L, Furuhashi M, Vaillancourt E, Smith RO, dkk. Pendamping kimia
mengurangi stres ER dan mengembalikan homeostasis glukosa pada
model tikus diabetes tipe 2. Sains. (2006) 313:1137– 40. doi: 10.1126/
science.1128294 91. Yoshikawa M, Tsujii T, Matsumura K, Yamao J,
Matsumura Y, Kubo R, dkk.
Efek imunomodulator asam ursodeoxycholic pada respon imun.
Hepatologi. (1992) 16:358–64. doi: 10.1002/hep.1840160213
92. Tanaka H, Makino I. Aktivasi yang bergantung pada asam ursodeoksikolat
dari reseptor glukokortikoid. Biochem Biophys Res Commun. (1992)
188:942– 8. doi: 10.1016/0006-291X(92)91146-H
93. Beuers U, Spengler U, Kruis W, Aydemir U, Wiebecke B, Heldwein W, dkk.
Asam ursodeoxycholic untuk pengobatan primary sclerosing cholangitis:
uji coba terkontrol plasebo. Hepatologi. (1992) 16:707–14. doi: 10.1002/
hep.1840160315
94. O'Brien CB, Senior JR, Arora-Mirchandani R, Batta AK, Salen G. Asam
ursodeoxycholic untuk pengobatan primary sclerosing cholangitis: studi
percontohan 30 bulan. Hepatologi. (1991) 14:838–47. doi: 10.1002/
hep.1840140516
95. Stiehl A. Terapi asam ursodeoxycholic dalam pengobatan kolangitis
sclerosing primer. Scand J Gastroenterol Suppl. (1994) 204:59–61. doi:
10.3109/00365529409103626
96. Lindor KD. Ursodiol untuk primary sclerosing cholangitis. Mayo primary
sclerosing cholangitis-ursodeoxycholic acid group study. N Engl J Med.
(1997) 336:691–5. doi: 10.1056/NEJM199703063361003 97. Lindor KD,
Kowdley KV, Luketic VA, Harrison ME, McCashland T, Befeler AS, dkk. Asam
ursodeoxycholic dosis tinggi untuk pengobatan primary sclerosing
cholangitis. Hepatologi. (2009) 50:808–14. doi: 10.1002/hep.23082 98.
Chapman R, Demam J, Kalloo A, Nagorney DM, Boberg KM, Shneider B, dkk.
Diagnosis dan tatalaksana primary sclerosing cholangitis. Hepatologi.
(2010) 51:660–78. doi: 10.1002/hep.23294
99. Gilger MA, Gann ME, Opekun AR, Gleason WA, Jr. Khasiat asam
ursodeoxycholic dalam pengobatan primary sclerosing cholangitis pada
anak-anak. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2000) 31:136–41. doi:
10.1097/00005176-200008000-00009
100. Feldstein AE, Perrault J, El-Youssif M, Lindor KD, Freese DK, Angulo P.
Kolangitis sklerosis primer pada anak-anak: studi tindak lanjut jangka panjang.
Hepatologi. (2003) 38:210–7. doi: 10.1053/jhep.2003.50289
Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org
Terapi Kolestasis Pediatrik Saat Ini dan yang Muncul
101. Deneau MR, Mack C, Abdou R, Amin M, Amir A, Auth M, dkk. Pengurangan
gamma glutamyltransferase dikaitkan dengan hasil yang menguntungkan
pada kolangitis sklerosis primer pediatrik. Komune Hepatol. (2018)
2:1369– 78. doi: 10.1002/hep4.1251 102. Deneau M, Perito E, Ricciuto A,
Gupta N, Kamath BM, Palle S, dkk. Terapi asam ursodeoxycholic pada kolangitis
sklerosis primer pediatrik: prediktor normalisasi gamma glutamyltransferase
dan perjalanan klinis yang menguntungkan. J Pediatr. (2019) 209:92–6
e91. doi: 10.1016/j.jpeds.2019.01.039
103. Black DD, Mack C, Kerkar N, Miloh T, Sundaram SS, Anand R, dkk.
Percobaan prospektif penarikan dan pelembagaan kembali asam
ursodeoxycholic pada kolangitis sklerosis primer pediatrik. Komune
Hepatol. (2019) 3:1482– 95. doi: 10.1002/hep4.1421 104. Stapelbroek JM,
van Erpecum KJ, Klomp LW, Houwen RH. Penyakit hati yang terkait dengan
cacat transportasi kanalikuli: terapi saat ini dan masa depan. J Hepatol.
(2010) 52:258–71. doi: 10.1016/j.jhep.2009.11.012 105. Cheng K, Ashby D,
Smyth RL. Asam ursodeoxycholic untuk penyakit hati terkait fibrosis kistik.
Cochrane Database Syst Rev. (2017)
9:CD000222. doi: 10.1002/14651858.CD000222.pub4
106. CD Schteingart, Hofmann AF. Sintesis turunan asam beta-kolan-23-oat 24-
atau-5: degradasi satu karbon yang nyaman dan efisien dari rantai
samping asam empedu alami. J Lipid Res. (1988) 29:1387–95.
107. Fickert P, Wagner M, Marschall HU, Fuchsbichler A, Zollner G, Tsybrovskyy
O, dkk. Asam 24-norUrsodeoxycholic lebih unggul daripada asam
ursodeoxycholic dalam pengobatan sclerosing cholangitis pada tikus KO Mdr2 (Abcb4).
Gastroenterologi. (2006) 130:465–81. doi: 10.1053/j.gastro.2005.10.018
108. Buko VU, Lukivskaya OY, Naruta EE, Belonovskaya EB, Tauschel HD.
Efek perlindungan dari asam norursodeoxycholic versus asam
ursodeoxycholic pada fibrosis hati tikus yang diinduksi thioacetamide. J
Clin Exp Hepatol. (2014) 4:293–301. doi: 10.1016/j.jceh.2014.02.001
109. Tang Y, Blomenkamp KS, Fickert P, Trauner M, Teckman JH. NorUDCA
mempromosikan degradasi protein Z mutan alfa1-antitripsin dengan
menginduksi autophagy melalui jalur AMPK/ULK1. PLoS SATU. (2018)
13:e0200897. doi: 10.1371/journal.pone.0200897 110. Tang Y, Fickert P,
Trauner M, Marcus N, Blomenkamp K, Teckman J.
Autophagy yang diinduksi oleh asam empedu eksogen adalah terapi
dalam model penyakit hati defisiensi alpha-1-AT. Am J Physiol Gastrointest Liver Physio
(2016) 311:G156–65. doi: 10.1152/ajpgi.00143.2015
111. Fickert P, Hirschfield GM, Denk G, Marschall HU, Altorjay I, Farkkila M,
dkk. asam norUrsodeoxycholic meningkatkan kolestasis pada kolangitis
sklerosis primer. J Hepatol. (2017) 67:549–58. doi: 10.1016/j.jhep.2017.05.009
112. Heubi JE, Bove KE, Setchell KDR. Asam kolat oral berkhasiat dan
ditoleransi dengan baik pada pasien dengan sintesis asam empedu dan
gangguan spektrum zellweger. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2017)
65:321–6. doi: 10.1097/MPG.0000000000001657
113. Setchell KD, Heubi JE. Cacat dalam biosintesis asam empedu-diagnosis
dan pengobatan. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2006) 43(Lampiran 1):S17–
22. doi: 10.1097/01.mpg.0000226386.79483.7b 114. Yerushalmi B, Sokol
RJ, Narkewicz MR, Smith D, Karrer FM. Penggunaan rifampisin untuk pruritus
parah pada anak-anak dengan kolestasis kronis. J Pediatr Gastroenterol
Nutr. (1999) 29:442–7. doi: 10.1097/00005176-199910000-00013
115. Cynamon HA, Andres JM, Iafrate RP. Rifampisin meredakan pruritus pada
anak dengan penyakit hati kolestatik. Gastroenterologi. (1990) 98:1013– 6.
doi: 10.1016/0016-5085(90)90027-X
116. Lutjohann D, Hahn C, Prange W, Sudhop T, Axelson M, Sauerbruch T, dkk.
Pengaruh rifampisin pada penanda serum kolesterol dan sintesis asam
empedu pada pria. Int J Clin Pharmacol Ada. (2004) 42:307–13. doi:
10.5414/CPP 42307
117. von Bergmann K, Fierer J, Mok HY, Grundy SM. Efek rifampisin pada lipid
bilier pada manusia. Kemoterapi Agen Antimikroba. (1981) 19:342– 5. doi:
10.1128/AAC.19.2.342
118. Pangeran MI, Burt AD, Jones DE. Hepatitis dan disfungsi hati dengan terapi
rifampisin untuk pruritus pada sirosis bilier primer. Usus. (2002) 50:436–
9. doi: 10.1136/gut.50.3.436 119. Feldman AG, Sokol RJ. Kolestasis
neonatus: diagnostik molekuler yang muncul dan terapi baru yang potensial.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. (2019) 16:346–60. doi: 10.1038/
s41575-019-0132-z
13 Mei 2020 | Jilid 7 | Pasal 149
Machine Translated by Google
Kriegermeier dan Green
120. Zema MJ. Colesevelam hidroklorida: bukti penggunaannya dalam
pengobatan hiperkolesterolemia dan diabetes mellitus tipe 2 dengan
wawasan tentang mekanisme aksi. Bukti Inti. (2012) 7:61–75. doi:
10.2147/CE.S26725 121. Fuchs CD, Paumgartner G, Mlitz V, Kunczer V,
Halilbasic E, Leditznig N, dkk. Colesevelam melemahkan hati kolestatik
dan cedera saluran empedu pada tikus Mdr2 (– /–) dengan memodulasi
komposisi, pensinyalan, dan ekskresi asam empedu feses. Usus. (2018)
67:1683–91. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314553 122. Cortez L, Sim V. Potensi
terapeutik pendamping kimia pada penyakit lipatan protein. Prion. (2014) 8:197–202.
123. Luo T, Chen B, Wang X. 4-PBA mencegah kelebihan tekanan yang
diinduksi hipertrofi miokard dan fibrosis interstisial dengan melemahkan
stres
retikulum endoplasma. Kimia Biol Berinteraksi. (2015) 242:99–106. doi:
10.1016/j.cbi.2015.09.025
124. Zeng M, Sang W, Chen S, Chen R, Zhang H, Xue F, dkk. 4-PBA
menghambat peradangan yang diinduksi LPS melalui pengaturan stres
ER dan autophagy pada model cedera paru akut. Lett Toksikol. (2017)
271:26– 37. doi: 10.1016/j.toxlet.2017.02.023 125. Guo HL, Hassan HM,
Ding PP, Wang SJ, Chen X, Wang T, dkk.
Hepatotoksisitas yang diinduksi pirazinamid dikurangi oleh 4-PBA
melalui penghambatan jalur PERK-eIF2alpha-ATF4-CHOP. Toksikologi.
(2017) 378:65– 75. doi: 10.1016/j.tox.2017.01.002 126. Gonzales E,
Grosse B, Schuller B, Davit-Spraul A, Conti F, Guettier C, dkk.
Farmakoterapi yang ditargetkan pada kolestasis intrahepatik familial
progresif tipe 2: bukti perbaikan kolestasis dengan 4-fenilbutirat.
Hepatologi. (2015) 62:558–66. doi: 10.1002/hep.27767
127. van der Velden LM, Stapelbroek JM, Krieger E, van den Berghe PV, Berger
R, Verhulst PM, dkk. Cacat lipat pada ATP 8B1 tipe-P yang terkait dengan
kolestasis herediter diperbaiki oleh 4-fenilbutirat. Hepatologi. (2010)
51:286–96. doi: 10.1002/hep.23268
128. Hayashi H, Sugiyama Y. 4-fenilbutirat meningkatkan ekspresi permukaan
sel dan kapasitas transportasi pompa ekspor garam empedu tipe liar
dan bermutasi. Hepatologi. (2007) 45:1506–16. doi: 10.1002/hep.21630
129. Hasegawa Y, Hayashi H, Naoi S, Kondou H, Bessho K, Igarashi K, dkk.
Gatal yang tidak tertahankan berkurang dengan terapi 4-fenilbutirat pada
pasien dengan kolestasis intrahepatik familial progresif tipe 1. Orphanet
J Rare Dis. (2014) 9:89. doi: 10.1186/1750-1172-9-89
130. Naoi S, Hayashi H, Inoue T, Tanikawa K, Igarashi K, Nagasaka H, dkk.
Peningkatan fungsi hati dan pruritus lega setelah terapi 4-fenilbutirat
pada pasien dengan kolestasis intrahepatik familial progresif tipe 2. J
Pediatr. (2014) 164:1219–27.e1213. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.12.032 131.
Burrows JA, Willis LK, Perlmutter DH. Pendamping kimia memediasi
peningkatan sekresi mutan alfa 1-antitripsin (alfa 1-AT) Z: strategi
farmakologis potensial untuk pencegahan cedera hati dan emfisema
pada defisiensi alfa 1-AT. Proc Natl Acad Sci USA. (2000) 97:1796– 801.
doi: 10.1073/pnas.97.4.1796 132. Teckman JH. Kurangnya efek oral 4-
fenilbutirat pada serum alfa-1-antitripsin pada pasien dengan defisiensi alfa-1-
antitripsin: studi pendahuluan. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2004) 39:34–
7. doi: 10.1097/00005176-200407000-00007
133. van der Woerd WL, Wichers CG, Vestergaard AL, Andersen JP, Paulusma
CC, Houwen RH, dkk. Penyelamatan perdagangan ATP8B1 yang rusak
oleh korektor CFTR sebagai strategi terapeutik untuk kolestasis
intrahepatik familial. J Hepatol. (2016) 64:1339–47. doi: 10.1016/
j.jhep.2016.02.001 134. Vitale G, Simonetti G, Pirillo M, Taruschio G, Andreone
P. Gangguan bipolar dan terkait yang disebabkan oleh natrium 4-
fenilbutirat pada remaja pria dengan penyakit defisiensi pompa ekspor
garam empedu. Investigasi Psikiatri. (2016) 13:580–2. doi: 10.4306/pi.2016.13.5.580 sklerosis primer: uji coba fase II multisenter, acak, tersamar ganda,
135. Shneider BL, Morris A, Vockley J. Kemungkinan hepatotoksisitas
fenilasetat selama terapi 4-fenilbutirat penyakit byler. J Pediatr
Gastroenterol Nutr. (2016) 62:424–8. doi: 10.1097/MPG.0000000000001082
136. Miethke AG, Zhang WJ, Simmons J, Taylor AE, Shi T, Shanmukhappa
SK, dkk. Penghambatan farmakologis pengangkut asam empedu yang
bergantung pada natrium apikal mengubah komposisi empedu dan
menghambat perkembangan kolangitis sklerosis pada tikus KO 2
resistensi multiobat. Hepatologi. (2016) 63:512–23. doi: 10.1002/
hep.27973 137. Baghdasaryan A, Fuchs CD, Osterreicher CH, Lemberger UJ,
Halilbasic E, Pahlman I, dkk. Penghambatan penyerapan asam empedu usus membaik
Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org
Terapi Kolestasis Pediatrik Saat Ini dan yang Muncul
hati kolestatik dan cedera saluran empedu pada model tikus sclerosing
cholangitis. J Hepatol. (2016) 64:674–81. doi: 10.1016/j.jhep.2015.10.024
138. Hegade VS, Kendrick SF, Dobbins RL, Miller SR, Thompson D, Richards
D, dkk. Pengaruh penghambat transporter asam empedu ileum
GSK2330672 pada pruritus pada kolangitis bilier primer: studi double-
blind, acak, terkontrol plasebo, crossover, fase 2a. Lanset. (2017)
389:1114– 23. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30319-7
139. Shneider BL, Spino C, Kamath BM, Magee JC, Bass LM, Setchell KD,
dkk.
Uji10.4161/pri.28938
doi: coba acak terkontrol plasebo dari penghambat transportasi
garam empedu usus untuk pruritus pada sindrom alagille. Komune
Hepatol. (2018) 2:1184– 98. doi: 10.1002/hep4.1244 140. Maloney PR,
Parks DJ, Haffner CD, Fivush AM, Chandra G, Plunket KD, dkk. Identifikasi
alat kimia untuk FXR reseptor nuklir yatim piatu. J Med Chem. (2000)
43:2971–4. doi: 10.1021/jm0002127 141. Pellicciari R, Fiorucci S,
Camaioni E, Clerici C, Costantino G, Maloney PR, dkk. 6alpha-ethyl-
chenodeoxycholic acid (6-ECDCA), agonis FXR yang poten dan selektif
yang memiliki aktivitas antikolestatik. J Med Chem. (2002) 45:3569–72.
doi: 10.1021/jm025529g 142. Kowdley KV, Luketic V, Chapman R,
Hirschfield GM, Poupon R, Schramm C, dkk. Percobaan acak monoterapi
asam obeticholic pada pasien dengan kolangitis bilier primer. Hepatologi.
(2018) 67:1890– 902. doi: 10.1002/hep.29569 143. Nevens F, Andreone P,
Mazzella G, Strasser SI, Bowlus C, Invernizzi P, dkk.
Percobaan terkontrol plasebo asam obeticholic pada kolangitis bilier primer.
N Engl J Med. (2016) 375:631–43. doi: 10.1056/NEJMoa1509840
144. Hirschfield GM, Mason A, Luketic V, Lindor K, Gordon SC, Mayo M, dkk.
Khasiat asam obeticholic pada pasien dengan sirosis bilier primer dan
respon yang tidak memadai terhadap asam ursodeoxycholic.
Gastroenterologi. (2015) 148:751–61.e758. doi: 10.1053/j.gastro.2014.12.005
145. Baghdasaryan A, Claudel T, Gumhold J, Silbert D, Adorini L, Roda A, dkk.
Reseptor ganda farnesoid X/agonis TGR5 INT-767 mengurangi cedera
hati pada model kolangiopati tikus Mdr2–/– (Abcb4–/–) dengan
mempromosikan keluaran HCO(-)(3) bilier. Hepatologi. (2011) 54:1303–12.
doi: 10.1002/hep.24537 146. Trauner M, Gulamhusein A, Hameed B, Caldwell
S, Shiffman ML, Landis C, dkk. Cilofexor agonis reseptor farnesoid X
nonsteroid (GS-9674) meningkatkan penanda kolestasis dan cedera hati
pada pasien dengan kolangitis sklerosis primer. Hepatologi. (2019)
70:788–801. doi: 10.1002/hep.30509 147. Venetsanaki V, Karabouta Z,
Polyzos SA. Agonis reseptor nuklir Farnesoid X untuk pengobatan
steatohepatitis nonalkohol. Eur J Pharmacol. (2019) 863:172661. doi:
10.1016/j.ejphar.2019.172661 148. Tully DC, Rucker PV, Chianelli D,
Williams J, Vidal A, Alper PB, dkk. Penemuan tropifexor (LJN452), agonis FXR
asam non-empedu yang sangat kuat untuk pengobatan penyakit hati
kolestatik dan steatohepatitis nonalkohol (NASH). J Med Chem. (2017)
60:9960– 73. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b00907
149. Nicholes K, Guillet S, Tomlinson E, Hillan K, Wright B, Frantz GD, dkk.
Model tikus karsinoma hepatoseluler: ekspresi ektopik faktor pertumbuhan
fibroblas 19 pada otot rangka tikus transgenik. Am J Pathol. (2002)
160:2295–307. doi: 10.1016/S0002-9440(10)61177-7
150. Zhou M, Wang X, Phung V, Lindhout DA, Mondal K, Hsu JY, dkk.
Memisahkan tumorigenisitas dari aktivitas pengaturan asam empedu
untuk hormon endokrin FGF19. Kanker Res. (2014) 74:3306–16. doi:
10.1158/0008-5472.CAN-14-0208
151. Hirschfield GM, Chazouilleres O, Drenth JP, Thorburn D, Harrison SA,
Landis CS, dkk. Pengaruh NGM282, analog FGF19, pada kolangitis
terkontrol plasebo. J Hepatol. (2019) 70:483–93. doi: 10.1016/
j.jhep.2018.10.035
152. Mack CL, Spino C, Alonso EM, Bezerra JA, Moore J, Goodhue C, dkk.
Percobaan fase I/IIa imunoglobulin intravena setelah portoenterostomi
pada atresia bilier. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2019) 68:495–501. doi:
10.1097/MPG.0000000000002256
153. Bezerra JA, Spino C, Magee JC, Shneider BL, Rosenthal P, Wang KS, dkk.
Penggunaan kortikosteroid setelah hepatoportoenterostomy untuk
drainase empedu pada bayi dengan atresia bilier: uji klinis acak MULAI.
JAMA. (2014) 311:1750–9. doi: 10.1001/jama.2014.2623
14 Mei 2020 | Jilid 7 | Pasal 149
Machine Translated by Google

Kriegermeier dan Green Terapi Kolestasis Pediatrik Saat Ini dan yang Muncul

154. Lefebvre E, Moyle G, Reshef R, Richman LP, Thompson M, Hong F, 162. Lei J, Chai Y, Xiao J, Hu H, Liu Z, Xiao Y, dkk. Potensi antifibrotik sel
dkk. Efek antifibrotik dari cenicriviroc antagonis CCR2/CCR5 ganda punca mesenkimal yang diturunkan dari sumsum tulang pada tikus
pada model hewan dari fibrosis hati dan ginjal. PLoS SATU. (2016) atresia bilier. Mol Med Rep. (2018) 18:3983–8. doi: 10.3892/mmr.2018.9353
11:e0158156. doi: 10.1371/journal.pone.0158156 155. De Vree JM, 163. Khan AA, Parveen N, Mahaboob VS, Rajendraprasad A, Ravindraprakash
Ottenhoff R, Bosma PJ, Smith AJ, Aten J, Oude Elferink RP. HR, Venkateswarlu J, dkk. Penatalaksanaan hiperbilirubinemia pada
Koreksi penyakit hati dengan transplantasi hepatosit pada model tikus atresia bilier dengan transplantasi sel progenitor hepatik melalui arteri
kolestasis intrahepatik familial progresif. Gastroenterologi. (2000) hepatik: laporan kasus. Transplantasi Proc. (2008) 40:1153–5. doi:
119:1720–30. doi: 10.1053/gast.2000.20222 10.1016/j.transproceed.2008.03.110
156. Boudechiche L, Tranchart H, Branchereau S, Davit-Spraul A, Lainas P, 164. Sharma S, Kumar L, Mohanty S, Kumar R, Datta Gupta S, Gupta DK. Infus sel
Groyer-Picard MT, dkk. Peningkatan efisiensi transplantasi hepatosit induk mononuklear sumsum tulang meningkatkan parameter biokimia dan
dalam model tikus mdr2–/– oleh gliseril trinitrat. skintigrafi pada bayi dengan atresia bilier. Pediatr Surg Int. (2011) 27:81–9.
Transplantasi. (2015) 99:36–40. doi: 10.1097/TP.0000000000000463 157. doi: 10.1007/s00383-010-2712-4
Chen HL, Chen HL, Yuan RH, Wu SH, Chen YH, Chien CS, dkk. Transplantasi 165. Nicolas C, Wang Y, Luebke-Wheeler J, Nyberg SL. Terapi sel induk untuk
hepatosit pada tikus yang kekurangan pompa ekspor garam empedu: pengobatan penyakit hati. Biomedis. (2016) 4:907–10. doi: 10.3390/
keuntungan pertumbuhan selektif dari hepatosit donor di bawah tekanan biomedicines4010002
166. Irfan A, Ahmed I. Apakah terapi sel punca dapat menyembuhkan sirosis
asam empedu. Sel J Mol Med. (2012) 16:2679–89. doi: 10.1111/j.1582-4934.2012.01586.x
158. Dhawan A, Mitry RR, Hughes RD. Transplantasi hepatosit untuk gangguan hati? J Clin Exp Hepatol. (2015) 5:142–6. doi: 10.1016/j.jceh.2014. 03.042
metabolisme berbasis hati. J Mewarisi Metab Dis. (2006) 29:431– 5. doi:
10.1007/s10545-006-0245-8
159. Quaglia A, Lehec SC, Hughes RD, Mitry RR, Knisely AS, Devereaux S, dkk. Hati Benturan Kepentingan: Para penulis menyatakan bahwa penelitian dilakukan
setelah transplantasi hepatosit untuk gangguan metabolisme berbasis hati tanpa adanya hubungan komersial atau keuangan yang dapat ditafsirkan
pada anak-anak. Transplantasi Sel. (2008) 17:1403–14. doi: sebagai potensi benturan kepentingan.
10.3727/096368908787648083
160. Iansante V, Mitry RR, Filippi C, Fitzpatrick E, Dhawan A. Transplantasi Copyright © 2020 Kriegermeier and Green. Ini adalah artikel akses terbuka
hepatosit manusia untuk penyakit hati: status saat ini dan perspektif masa depan.
yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons
Pediatr Res. (2018) 83:232–40. doi: 10.1038/ (CC BY). Penggunaan, distribusi atau reproduksi di forum lain diperbolehkan,
pr.2017.284 161. Squires JE, Soltys KA, McKiernan P, Squires RH, Strom SC, Foxasalkan
IJ, dkk. penulis asli dan pemilik hak cipta dikreditkan dan publikasi asli
Transplantasi hepatosit klinis: apa selanjutnya? Transplantasi Curr Rep. dalam jurnal ini dikutip, sesuai dengan praktik akademik yang diterima.
(2017) 4:280–9. doi: 10.1007/s40472-017-0165-6 Penggunaan, distribusi, atau reproduksi tidak diizinkan yang tidak mematuhi ketentuan ini

Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org 15 Mei 2020 | Jilid 7 | Pasal 149