Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Modul 2 Dasar-dasar diagnosis, pengobatan dan pencegahan penyakit

utama pada sistem pencernaan

Topik nomor 7
Penyakit batu empedu (GD), kolesistitis kronis (CC) dan gangguan bilier
fungsional

Insiden penyakit saluran empedu, termasuk GD dan kolesistitis kronis

tinggi di seluruh dunia. GD tidak hanya memiliki kepentingan medis,
tetapi juga sosial-ekonomi. Jumlah penderita penyakit saluran empedu
hampir dua kali lipat jumlah penderita tukak lambung. Penyakit ini terjadi
2-3 kali lebih sering pada wanita dibandingkan pada pria. Kejadian
pembentukan batu empedu pada anak-anak kurang dari 5%, sedangkan
pada usia lanjut 60-70 tahun sebesar 30-40%. 80-90% pasien GD
bertempat tinggal di Eropa dan Amerika Utara dan biasanya memiliki
batu kolesterol, sedangkan populasi Asia dan Afrika cenderung memiliki
batu pigmen.

Tujuan pembelajaran:
- Untuk mengajar siswa untuk mengenali gejala utama dan sindrom GD;

- Metode fisik investigasi GD; Tes laboratorium

- dan instrumental untuk diagnosis DG;
- Untuk mengajar siswa menafsirkan hasil metode penyelidikan
tambahan;
- Untuk mengajar siswa mengenali dan mendiagnosis komplikasi GD; Untuk
- mengajar siswa untuk meresepkan pengobatan untuk GD.

Apa yang harus diketahui seorang siswa?

- faktor etiologi GD;

- patogenesis GD;
- Sindrom klinis utama GD;
- Tanda-tanda klinis GD;
- Metode pemeriksaan fisik pasien GD;
- Diagnosis GD, evaluasi data intubasi duodenum (DI), termasuk
analisis mikroskopis, bakteriologis, biokimia empedu;
- Kemampuan diagnostik endoskopi, radiografi polos perut,
cholangiopancreatograhy retrograde endoskopi,
 USG perut, CT, cholangiocholecystography intravena,
skintigrafi; indikasi, kontraindikasi untuk penggunaannya;

- Komplikasi GD;
- Pengobatan GD (modifikasi gaya hidup, diet, terapi farmakologi &
pembedahan).

Apa yang harus dapat dilakukan oleh seorang siswa?

- Untuk mengenali sindrom klinis dan fisik utama GD; Untuk

- menjelaskan hasil uji klinis, biokimia dan imun-enzim;

- Untuk menginterpretasikan data dari pemeriksaan berikut:

endoskopi, radiografi polos abdomen, kolangiopankreatografi
retrograde endoskopik, ultrasonografi abdomen,
ultrasonografi endoskopi saluran empedu, CT,
kolangiokolesistografi intravena. Indikasi & kontraindikasi
penggunaan metode ini.
- Untuk menafsirkan data studi mikroskopis, bakteriologis dan biokimia
empedu;
- Mampu mengidentifikasi jenis gangguan fungsional saluran empedu; Untuk
- meresepkan pengobatan untuk pasien dengan GD.

Daftar keterampilan praktis yang harus dikuasai siswa:

- Pemeriksaan kulit dan selaput lendir;
- Penentuan sindrom malabsorpsi;
- Pemeriksaan perut;
- Palpasi permukaan perut;
- Palpasi geser metodis yang mendalam pada perut setelah
Obraztsov-Strazhesko;
- Penentuan titik nyeri dan area spesifik untuk GD;

Isi topik:
Penyakit batu empedu.
Penyakit batu empedu adalah penyakit sistem hepatobilier, yang disebabkan oleh gangguan
metabolisme kolesterol dan/atau bilirubin, yang ditandai dengan terbentuknya batu di
kandung empedu dan/atau saluran empedu.
Faktor risiko batu empedu kolesterol termasuk jenis kelamin wanita, obesitas,
pertambahan usia, diet Barat, penurunan berat badan yang cepat, riwayat keluarga,
hipertrigliseridemia, obat-obatan (estrogen, clofibrate, ceftriaxone,
sandostatin), hipomotilitas kandung empedu (kehamilan, diabetes,
pascavagotomi).
Sebagian besar gangguan pada saluran empedu disebabkan oleh batu
empedu.Patofisiologi.
Lumpur empedu sering merupakan prekursor batu empedu. Ini terdiri dari Ca
bilirubinate (polimer bilirubin), mikrokristal kolesterol, dan musin. Sludge
berkembang selama stasis kandung empedu, seperti yang terjadi selama kehamilan.
Sebagian besar lumpur tidak menunjukkan gejala dan menghilang ketika kondisi
primer teratasi. Atau, lumpur dapat berkembang menjadi batu empedu atau
bermigrasi ke saluran empedu, menyumbat saluran dan menyebabkan kolik bilier,
kolangitis, atau pankreatitis.
Ada beberapa jenis batu empedu.
Batu kolesterol menyumbang> 85% dari batu empedu di dunia Barat. Agar
batu empedu kolesterol terbentuk, berikut ini diperlukan:
- Empedu harus jenuh dengan kolesterol. Biasanya, kolesterol yang tidak larut dalam
air dibuat larut dalam air dengan menggabungkan dengan garam empedu dan lesitin
untuk membentuk misel campuran. Supersaturasi empedu dengan kolesterol paling
sering terjadi akibat sekresi kolesterol yang berlebihan (seperti yang terjadi pada
obesitas atau diabetes) tetapi dapat terjadi akibat penurunan sekresi garam empedu
(misalnya, pada fibrosis kistik karena malabsorpsi garam empedu) atau sekresi lesitin
(misalnya, pada kelainan genetik langka yang menyebabkan bentuk kolestasis familial
intrahepatik progresif).
- Kelebihan kolesterol harus mengendap dari larutan sebagai mikrokristal
padat. Pengendapan seperti itu di kantong empedu dipercepat oleh musin,
glikoprotein, atau protein lain dalam empedu.
- Mikrokristal harus beragregasi dan tumbuh. Proses ini difasilitasi oleh efek
pengikatan musin yang membentuk perancah dan oleh retensi mikrokristal di
kantong empedu dengan gangguan kontraktilitas karena kelebihan kolesterol
dalam empedu.
Batu pigmen hitam adalah batu empedu kecil dan keras yang terdiri dari Ca
bilirubinate dan garam Ca anorganik (misalnya, Ca karbonat, Ca fosfat). Faktor
yang mempercepat perkembangan batu termasuk penyakit hati alkoholik,
hemolisis kronis, dan usia yang lebih tua.
Batu pigmen coklat lunak dan berminyak, terdiri dari bilirubinat dan asam
lemak (Ca palmitat atau stearat). Mereka terbentuk selama infeksi,
peradangan, dan infestasi parasit (misalnya, cacing hati di Asia).
Batu empedu tumbuh sekitar 1 sampai 2 mm/tahun, membutuhkan waktu 5 sampai 20 tahun sebelum
menjadi cukup besar untuk menimbulkan masalah. Sebagian besar batu empedu terbentuk di dalam
kandung empedu, tetapi batu pigmen coklat terbentuk di saluran. Batu empedu
mungkinbermigrasi ke saluran empedu setelah kolesistektomi atau, terutama dalam
kasus batu pigmen coklat, berkembang di belakang striktur sebagai akibat dari stasis
dan infeksi.
Gejala dan Tanda.
Sekitar 80% orang dengan batu empedu tidak menunjukkan gejala. Sisanya
memiliki gejala mulai dari jenis nyeri yang khas (kolik bilier) hingga kolesistitis
hingga kolangitis yang mengancam jiwa. Kolik bilier adalah gejala yang paling
umum.
Batu kadang-kadang melintasi duktus sistikus tanpa menimbulkan gejala. Namun,
sebagian besar migrasi batu empedu menyebabkan obstruksi duktus sistikus, yang
walaupun sementara, menyebabkan kolik bilier. Kolik bilier secara khas dimulai di
kuadran kanan atas tetapi dapat terjadi di tempat lain di perut. Hal ini sering kurang
terlokalisasi, terutama pada penderita diabetes dan orang tua. Rasa sakit bisa
menyebar ke punggung atau ke bawah lengan. Episode mulai tiba-tiba, menjadi
intens dalam 15 menit sampai 1 jam, tetap pada intensitas yang stabil (tidak kolik)
sampai 12 jam (biasanya <6 jam), dan kemudian secara bertahap menghilang selama
30 sampai 90 menit, meninggalkan rasa sakit yang tumpul. Rasa sakit biasanya cukup
parah untuk mengirim pasien ke gawat darurat untuk bantuan. Mual dan beberapa
muntah sering terjadi, tetapi demam dan menggigil tidak terjadi kecuali kolesistitis
telah berkembang. Kuadran kanan atas ringan atau nyeri tekan epigastrium mungkin
ada; temuan peritoneum tidak ada. Di antara episode, pasien merasa sehat.

Meskipun kolik bilier dapat terjadi setelah makan berat, makanan berlemak bukanlah
faktor pencetus yang spesifik. Gejala GI nonspesifik, seperti gas, kembung, dan mual,
telah secara tidak akurat dianggap berasal dari penyakit kandung empedu. Gejala-
gejala ini umum, memiliki prevalensi yang hampir sama pada kolelitiasis, penyakit
ulkus peptikum, dan gangguan GI fungsional.
Ada sedikit korelasi antara keparahan dan frekuensi kolik bilier dan perubahan
patologis pada kandung empedu. Kolik bilier dapat terjadi tanpa adanya
kolesistitis. Jika kolik berlangsung > 12 jam, terutama jika disertai muntah atau
demam, kemungkinan besar terjadi kolesistitis akut atau pankreatitis.

Diagnosa.
Ultrasonografi. Batu empedu dicurigai pada pasien dengan kolik bilier.
Ultrasonografi perut adalah metode pilihan untuk mendeteksi batu
kandung empedu; sensitivitas dan spesifisitas adalah 95%. Ultrasonografi
juga secara akurat mendeteksi lumpur. Kriteria untuk identifikasi batu
empedu ultrasonografi:
 - Bayangan akustik kekeruhan yang berada di dalam lumen kandung
empedu
- Kekeruhan berubah dengan posisi pasien
CT, MRI dapat membantu menentukan jenis batu empedu, mengidentifikasi pelebaran
patologis saluran empedu ekstrahepatik.
Kolesistografi oral (jarang tersedia sekarang, meskipun cukup akurat) dapat digunakan
untuk mengakses patensi duktus sistikus dan fungsi pengosongan kandung empedu.
Dapat juga menggambarkan ukuran dan jumlah batu empedu dan menentukan apakah
batu tersebut mengalami kalsifikasi.
Ultrasonografi endoskopi akurat mendeteksi batu empedu kecil (<3 mm) dan
mungkin diperlukan jika tes lain tidak jelas.
Tes laboratorium biasanya tidak membantu; biasanya, hasilnya normal kecuali
komplikasi berkembang.
Batu empedu asimtomatik dan lumpur empedu sering terdeteksi secara kebetulan saat
pencitraan, biasanya ultrasonografi, dilakukan untuk alasan lain. Sekitar 10 hingga 15%
batu empedu mengalami kalsifikasi dan terlihat pada foto rontgen polos.Prognosa.

Pasien dengan batu empedu asimtomatik menjadi simtomatik dengan

kecepatan sekitar 2%/tahun. Gejala yang berkembang paling umum adalah
kolik bilier daripada komplikasi bilier utama. Setelah gejala bilier dimulai,
mereka cenderung kambuh; nyeri kembali pada 20 hingga 40% pasien/tahun,
dan sekitar 1 hingga 2% pasien/tahun mengalami komplikasi seperti
kolesistitis, koledokolitiasis, kolangitis, dan pankreatitis batu empedu.
Perlakuan.
- Untuk batu yang bergejala: Kolesistektomi laparoskopi atau terkadang
pelarutan batu menggunakan asam ursodeoxycholic.
- Untuk batu asimtomatik: Penatalaksanaan ekspektatif
Kebanyakan pasien tanpa gejala memutuskan bahwa ketidaknyamanan, biaya, dan risiko
operasi elektif tidak layak untuk mengeluarkan organ yang mungkin tidak pernah
menyebabkan penyakit klinis. Namun, jika gejala terjadi, pengangkatan kandung empedu
(kolesistektomi) diindikasikan karena rasa sakit kemungkinan akan kambuh dan komplikasi
serius dapat berkembang.
Operasi.
Pembedahan dapat dilakukan dengan teknik terbuka atau laparoskopi.
Kolesistektomi terbuka, yang melibatkan sayatan perut besar dan eksplorasi
langsung, aman dan efektif. Tingkat kematian secara keseluruhan adalah
sekitar 0,1% bila dilakukan secara elektif selama periode bebas dari komplikasi.
Kolesistektomi laparoskopi adalah pengobatan pilihan. Menggunakan
endoskopi video dan instrumentasi melalui sayatan kecil di perut,
prosedur ini kurang invasif dibandingkan kolesistektomi terbuka. Hasilnya adalah
pemulihan yang jauh lebih singkat, penurunan ketidaknyamanan pasca operasi,
peningkatan hasil kosmetik, namun tidak ada peningkatan morbiditas atau
mortalitas. Kolesistektomi laparoskopi diubah menjadi prosedur terbuka pada 2
sampai 5% pasien, biasanya karena anatomi bilier tidak dapat diidentifikasi atau
komplikasi tidak dapat ditangani. Usia yang lebih tua biasanya meningkatkan risiko
semua jenis operasi.
Kolesistektomi efektif mencegah kolik bilier di masa depan tetapi kurang efektif
untuk mencegah gejala atipikal seperti dispepsia. Kolesistektomi tidak
mengakibatkan masalah gizi atau kebutuhan untuk pembatasan diet. Beberapa
pasien mengalami diare, seringkali karena malabsorpsi garam empedu di ileum
terbuka. Kolesistektomi profilaksis diperlukan pada pasien tanpa gejala dengan
kolelitiasis hanya jika mereka memiliki batu empedu yang besar (>3 cm) atau
kandung empedu yang terkalsifikasi (kandung empedu porselen); kondisi ini
meningkatkan risiko karsinoma kandung empedu.
Pembubaran batu.
Untuk pasien yang menolak pembedahan atau yang memiliki risiko pembedahan
tinggi (misalnya, karena gangguan medis yang menyertai atau usia lanjut), batu
kandung empedu terkadang dapat larut dengan menelan asam empedu secara oral
selama berbulan-bulan. Kandidat terbaik untuk perawatan ini adalah mereka yang
memiliki batu radiolusen kecil (lebih mungkin terdiri dari kolesterol) dalam kandung
empedu yang berfungsi tidak terhalang (ditunjukkan dengan pengisian normal yang
terdeteksi selama kolescintigrafi atau kolesistografi oral atau dengan tidak adanya
batu di leher).
Asam ursodeoxycholic (UDCA) 4 sampai 5 mg/kg per os 2 kali sehari atau 3 mg/kg per os
3 kali sehari (8 sampai 10 mg/kg/hari) melarutkan 80% batu kecil dengan diameter <0,5
cm dalam 6 bulan. Untuk batu yang lebih besar (mayoritas), tingkat keberhasilannya jauh
lebih rendah, bahkan dengan dosis asam ursodeoxycholic yang lebih tinggi. Selanjutnya,
setelah pembubaran berhasil, batu muncul kembali dalam 50% dalam waktu 5 tahun.
Kebanyakan pasien dengan demikian bukan kandidat dan lebih memilih kolesistektomi
laparoskopi. Namun, asam ursodeoxycholic 300 mg per os 2 kali sehari dapat membantu
mencegah pembentukan batu pada pasien obesitas yang tidak sehat yang kehilangan
berat badan dengan cepat setelah operasi bariatrik atau saat diet sangat rendah kalori.

Fragmentasi batu (lithotripsy gelombang kejut ekstrakorporeal) menggunakan

sinar ultrasound terfokus, dan dengan demikian dapat memecah batu yang lebih
besar. Batu yang terfragmentasi dapat melewati duktus sistikus dan dikeluarkan
ke duktus biliaris komunis. Fragmen yang tertinggal di kantong empedu harus
dirawat dengan UDCA untuk pembubaran.
Indikasi: radiolusen, batu soliter <2 cm pada kandung empedu yang
kontras.
Terapi disolusi topikal: melibatkan penyisipan kateter ke dalam kantong
empedu di bawah bimbingan ultrasound; batu dilarutkan dengan metil
terbutil eter.
Kolesistitis kronis
Kolesistitis kronis (CC) mengacu pada peradangan kandung empedu yang
berasal dari bakteri terutama, yang terjadi di bawah adanya diskinesia bilier,
batu empedu, infeksi parasit.
Etiologi:
1. Penyebab utama perkembangan CC:
Infeksi patogen oportunistik (E.coli, flora kokus), terkadang – penyebab
mikroba lainnya (Proteus, Pseudomonas aeruginosa, dll.). Bakteri dapat
mencapai kandung empedu melalui jalur kontak dari usus kecil, atau melalui
jalur hematogenik dan limfogen dari tempat inflamasi kronis mana pun.
2. Penyebab tambahan:
Diskinesia bilier hipotonik dan atonik dengan stagnasi empedu,
hipodinamia + diet tidak seimbang, refluks pankreas, faktor genetik,
infeksi parasit
Patogenesis:
Pengembangan CC dilakukan secara bertahap.

Masuknya flora mikroba dengan latar belakang hipotonia GB menyebabkan

peradangan catarrhal pada mukosa. Peradangan berkembang ke
submukosa dan lapisan otot GB, di mana hal itu menyebabkan infiltrasi dan
aktivasi jaringan ikat. Proses ini menyebabkan deformasi GB dan
perkembangan pericholecystitis.
Dalam kasus keadaan yang tidak menguntungkan yang berbeda CC dapat diperburuk
hingga kolesistitis akut.
Presentasi klinis:
Nyeri pada RUQ dan epigastrium, dapat berlangsung berjam-jam, meningkat setelah
makanan berlemak, digoreng, pedas, telur, anggur, bir. Nyeri menjalar ke skapula kanan atau
bahu.
Nyeri tekan perut bagian atas mungkin ada, tetapi biasanya tidak demam.
Demam menunjukkan kolesistitis akut. Namun, suhu tubuh subfebrile
mungkin ada. Setelah episode dimulai, mereka cenderung berulang.
Rasa pahit di mulut di pagi hari. Mual, sendawa, kembung.
Gangguan buang air besar – konstipasi dan diare bergantian
Diagnosa:
1. Ultrasonografi.
 Kriteria ultrasonografi peradangan pada GB:
Hai Ketebalan dinding GB > 4 mm tanpa adanya hati dan ginjal
patologi, dan gagal jantung kongestif;
Hai Peningkatan ukuran GB lebih dari 5 cm di atas normal untuk
usia yang sesuai;
Hai Kehadiran tanda Murphy sonografi;
Hai Adanya limbus hipoekogenik parakistik (edema dinding GB).
2. Kolesistografi.
Gejala-gejala berikut adalah karakteristik untuk pasien dengan CC:Hai
Tidak adanya bayangan GB;
Hai Gangguan kemampuan konsentrasi dan motilitas GB (tertunda
endapan);
Hai Deformasi dinding GB.
3. Intubasi duodenum - dapat dilakukan hanya jika batu empedu tidak ada!
Membantu mengakses fungsi motorik GB. Menyediakan 3 porsi empedu untuk
mempelajari lebih lanjut karakteristik empedu:
Hai Mikroskopi – tanda-tanda peradangan dan litogenisitas
empedu;Hai Kultur – penentuan flora bakteri;
Hai Analisis biokimia – penentuan kolesterol, asam empedu,
fosfolipid dalam empedu.

Perlakuan: fase eksaserbasi.

Antibiotik. Indikasi untuk terapi antibiotik: adanya tanda-tanda
peradangan klinis dan laboratorium, hasil positif dari kultur
empedu, kolangitis.
- Ciprofloxacin 500 mg 2/hari per os, kursus 5 hari
- Cefotaxime 1 g 2/di/m
- Doksisiklin 100 mg 2/hari per os, kursus 5 hari
- Amoksisilin 500 mg 3-4/hari
- Tinidazole 4 pil per os sekali (jika Lamblia adalah agen penyebab)
Terapi simtomatik:
1. Agen prokinetik – domperidone 10 mg 3/hari 30 menit sebelum makan
2. Spasmolitik:
- mebeverine 200 mg 2/hari, kursus 3-4 minggu
- drotaverine (No-Spa) 40 mg 3/hari sebelum
- makan papaverine hidroklorida 2% - 2,0 i/m
3. Obat pengusir empedu (kolagog):
- Sediaan yang merangsang fungsi kolepoietik hati
(koleretik):
 - Sediaan asam empedu: cholenzym, liobilum
- Sediaan sintetis: oksafenamida, siklovalon
- Persiapan asal herbal: ekstrak strawberry, ekstrak
peppermint, stigma jagung
- Sediaan yang meningkatkan sekresi empedu dengan
meningkatkan komponen berairnya (hidrokoleretik) - air
- mineral Sediaan yang merangsang ekskresi bilier:
- Cholekinetics (meningkatkan tonus GB dan menurunkan tonus
saluran empedu): xylite, sorbite, magnesium sulfate
- Cholespasmolytics: obat antikolinergik, aminofilin.
4. UDCA – 8-10 mg/kg/hari (jika terdapat mikrolit dan/atau stagnasi
empedu);
5. Hepatoprotektor herbal dengan sifat pengusir empedu.Perlakuan:
fase remisi. Diet – makan 5-6 kali sehari, tidak termasuk makanan
berlemak, goreng, pedas, asap, acar, alkohol. Fitoterapi. Air mineral.
Fisioterapi. Terapi olahraga.

Gangguan bilier fungsional

Diskinesia bilier adalah gangguan fungsional simtomatik dari kandung empedu
yang etiologi pastinya tidak diketahui. Ini mungkin karena gangguan metabolisme
yang mempengaruhi motilitas saluran GI, termasuk kandung empedu, atau
perubahan primer dalam motilitas kandung empedu itu sendiri.
Diskinesia bilier muncul dengan a kompleks gejala yang mirip
dengan kolik bilier:
- Episode nyeri kuadran kanan atas Nyeri hebat yang
- membatasi aktivitas hidup sehari-hari Mual yang
- berhubungan dengan episode nyeri
Mekanisme yang diduga untuk nyeri bilier adalah obstruksi yang menyebabkan
distensi dan peradangan. Ini mungkin hasil dari inkoordinasi antara kandung
empedu dan duktus sistikus atau sfingter Oddi karena peningkatan resistensi atau
tonus. Proyeksi sentral dari nosiseptor viseral ke talamus dan korteks dapat
menyebabkan keadaan yang lebih tereksitasi dengan hiperalgesia (nyeri hebat yang
ditimbulkan oleh rangsangan nyeri ringan). Rangsangan sentral yang persisten
kemudian dapat menyebabkan alodinia di mana rangsangan yang tidak berbahaya
menghasilkan rasa sakit.
Diagnosa. Untuk mendiagnosis diskinesia bilier, pasien harus memiliki nyeri kuadran
kanan atas yang mirip dengan kolik bilier tetapi memiliki pemeriksaan ultrasonografi
kandung empedu yang normal (tidak ada batu, lumpur, mikrolitiasis, penebalan
dinding kandung empedu atau pelebaran saluran empedu umum).
Untuk pasien yang diduga menderita diskinesia bilier,Kriteria diagnostik
Roma III untuk gangguan kandung empedu fungsional harus
dipertimbangkan.
Ini termasuk:
- Episode nyeri yang berlangsung lebih dari 30 menit;
- Gejala berulang yang terjadi pada interval variabel;
- Nyeri yang cukup parah untuk mengganggu aktivitas sehari-hari atau menyebabkan
kunjungan ruang gawat darurat;
- Rasa sakit yang menumpuk hingga tingkat yang stabil;

- Nyeri yang tidak hilang dengan buang air besar, perubahan postur, atau
antasida;
-Pengecualian penyakit struktural lain yang dapat menjelaskan
gejala;
- Kriteria pendukung lainnya meliputi: hubungan nyeri dengan mual
dan muntah, penyebaran nyeri ke daerah infraskapular, dan nyeri
yang membangunkan pasien di tengah malam;
- Enzim hati normal, bilirubin terkonjugasi, dan amilase/lipase.

EVALUASI KLINIS
Tes penyaringan
Laboratorium
Tes biokimia hati dan enzim pankreas harus normal. Tes berikut
diperlukan untuk menghilangkan penyakit bilier kalkulus, yang
dapat menghasilkan gejala serupa.
Ultrasonografi
Ultrasonografi transabdominal pada perut bagian atas adalah wajib. Saluran
empedu dan pankreas harus normal dan tidak ada batu empedu atau lumpur.
Ultrasonografi dengan mudah mendeteksi batu dengan diameter sama atau lebih
besar dari 3-5 mm atau lumpur bilier di dalam kandung empedu, tetapi memiliki
sensitivitas yang rendah untuk batu yang lebih kecil atau mikrokristal bilier. Ini
juga memiliki hasil yang rendah untuk batu di dalam saluran empedu.
Ultrasonografi endoskopi tampaknya lebih sensitif daripada ultrasonografi
transabdominal tradisional dalam mendeteksi mikrolitiasis (batu kecil <3 mm) dan
lumpur di dalam saluran empedu, tetapi rekomendasi untuk dimasukkan dalam
pemeriksaan standar memerlukan evaluasi lebih lanjut.
Pemeriksaan mikroskopis empedu
Prosedur ini diperlukan untuk menyingkirkan mikrolitiasis sebagai penyebabnya.
Empedu kandung empedu dapat diperoleh secara langsung pada saat endoskopik
retrograde cholangiopancreatography (ERCP) atau dengan aspirasi dari duodenum.
setelah stimulasi (misalnya, cholecystokinin (CCK)-8 5 ng/kg iv selama 10 menit,
atau 50 ml MgSO4 ditanamkan ke dalam duodenum). Dua jenis deposit
mungkin terlihat: (1) mikrokristal kolesterol, yang berbentuk birefringent dan
rhomboid, paling baik divisualisasikan dengan mikroskop polarisasi. Kehadiran
mereka memberikan akurasi diagnostik yang tinggi untuk mikrolitiasis; dan (2)
butiran bilirubinat, yang tampak sebagai endapan merah-coklat di bawah
mikroskop cahaya konvensional.
Endoskopi
Dengan adanya temuan laboratorium dan ultrasonografi yang normal, endoskopi
biasanya diindikasikan untuk menyingkirkan penyakit gastrointestinal bagian atas.
Tes untuk disfungsi kandung empeduPenilaian CCK-kolesintigrafi pengosongan
kandung empedu
Studi ini terus memantau ekskresi hati dari radiofarmasi ke dalam kandung
empedu dan duodenum, menggunakan bantuan komputer untuk mengukur
perubahan radioaktivitas di atas kandung empedu. Pengisian kandung empedu
dengan radionuklida menunjukkan patensi duktus sistikus. Pengosongan
kandung empedu dinyatakan sebagai fraksi ejeksi kandung empedu, persentase
penurunan jumlah netto kandung empedu setelah infus CCK (CCK-8 secara
perlahan diinfuskan pada 20 ng/kg selama 30 menit). Pengosongan yang
berkurang, yang mendefinisikan disfungsi kandung empedu, dapat timbul dari
kontraksi kandung empedu yang tertekan atau peningkatan resistensi seperti
peningkatan tonus pada sfingter Oddi. Selanjutnya, beberapa kondisi lain yang
tidak selalu hadir dengan kolik bilier dapat dikaitkan dengan berkurangnya
pengosongan kandung empedu. Ini berkisar dari penyakit kandung empedu
intrinsik (batu, kolesistitis) hingga gangguan saraf dan metabolisme, obat-obatan,
dan bahkan sindrom iritasi usus besar. Meskipun nyeri tipe bilier jarang
ditimbulkan, tes tampaknya menjadi penanda gangguan bilier ini, berdasarkan
bukti efek menguntungkan dari kolesistektomi.
Ultrasonografi transabdominal
Tes ini mengukur volume kandung empedu, yang jika diikuti secara berurutan
setelah stimulus (makan atau CCK), mencerminkan pengosongan. Teknik ini
bergantung pada operator dan hasilnya mungkin tidak dapat direproduksi di pusat
yang berbeda. Penilaian ultrasonografi pengosongan kandung empedu saat ini
bukan standar untuk disfungsi kandung empedu.
Tes provokasi nyeri
Tes stimulasi dengan CCK untuk menduplikasi nyeri bilier telah digunakan secara
historis sebagai penyelidikan diagnostik. Tes tersebut memiliki sensitivitas dan
spesifisitas yang rendah dalam memilih pasien dengan disfungsi kandung empedu
yang merespon terapi. Ini mungkin berhubungan dengan masalah-masalah subjektif
penilaian nyeri dan penggunaan suntikan CCK bolus, yang dapat
menginduksi kontraksi usus.
Pemeriksaan diagnostik
Gejala saluran empedu harus dievaluasi oleh biokimia hati, enzim
pankreas, dan pemeriksaan USG perut. Sebagai rekomendasi
umum, kami menyarankan agar pemeriksaan invasif tidak dilakukan
pada pasien yang episodenya jarang dan tidak disertai dengan
peningkatan tes fungsi hati.
- Jika tidak ada temuan abnormal yang terdeteksi, CCK-cholescintigraphy harus digunakan untuk
menilai pengosongan kandung empedu. Pengosongan kandung empedu yang abnormal
(<40% ejeksi) menunjukkan disfungsi kandung empedu.
- Jika tidak ada penyebab yang jelas untuk gangguan pengosongan, kolesistektomi adalah
pengobatan yang tepat.
- Jika pengosongan kandung empedu normal, empedu untuk pemeriksaan
mikroskopis untuk mendeteksi mikrokristal kolesterol dan bilirubinat dapat
diperoleh dengan drainase duodenum, pada saat endoskopi gastrointestinal atau
selama ERCP. Kolangiografi resonansi magnetik atau ultrasound endoskopi, jika
tersedia, dapat dilakukan untuk mendeteksi litiasis.
- Jika pengosongan kandung empedu normal, ERCP harus dipertimbangkan.
Dengan tidak adanya batu saluran empedu atau kelainan lainnya,
manometri SO harus dipertimbangkan jika diindikasikan secara klinis. Bukti
disfungsi SO merupakan indikasi untuk pengobatan, yang mungkin
termasuk sfingterotomi.
Strategi pengobatan.
Terapi medis tetap teoretis. Ini mungkin berbentuk:
1. Mengubah fungsi motorik kandung empedu (penggunaan agen motilitas yang
meningkatkan kontraktilitas kandung empedu atau asam ursodeoxycholic yang
memperburuk motilitas namun mengurangi kemungkinan nyeri bilier);
2. Mengurangi hiperalgesia atau peradangan viseral (obat
antiinflamasi nonsteroid)
3. Kolesistektomi. Kolesistektomi laparoskopi tetap berperan dalam pengobatan
disfungsi kandung empedu, meskipun hasil yang menguntungkan dapat
memburuk seiring waktu.
 Kontrol tingkat awal pengetahuan tentang topik: "Penyakit batu empedu
(GD), kolesistitis kronis (CC) dan gangguan bilier fungsional".

1. Komponen utama empedu biasanya TIDAK termasuk:

Air
B. garam empedu

C. Kolesterol
D. Fosfolipid
E. Matriks organik

2. Angka kejadian batu empedu pada penduduk negara maju adalah :

A. 5-10%
B. 10-15%
C. 15-20%
D.20-25%
E.40-60%

3. Batu kolesterol terjadi pada pasien:

A. dengan sirosis
B. dengan empedu jenuh dengan kolesterol
C. lansia
D. dengan infeksi saluran empedu
E. dengan pankreatitis

4. Batu pigmen hitam terjadi pada pasien:

A. dengan penyakit hemolitik
B. dengan hipertrigliseridemia
C. setelah intervensi bedah pada saluran empedu
D. dengan akumulasi bilirubin tidak larut dalam empedu
E. dengan pendarahan

5. Batu pigmen coklat terjadi pada pasien dengan:

A. empedu jenuh dengan kolesterol
B. akumulasi bilirubin tidak larut dalam empedu
C. penyakit hemolitik
D.hipertrigliseridemia
E. Infeksi saluran empedu

6. Sebutkan faktor etiologi kolesistitis kronis:

A.obesitas;
B. gangguan metabolisme lipid;
C. diskinesia kandung empedu;
D. disfungsi sistem saraf otonom;
E. semua yang disebutkan di atas.

7. Manakah dari faktor etiologi yang paling umum untuk pembentukan

kolesistitis kronis?
A.bakteri;
B.virus;
C. lamblia;
D. aseptik;
E. gangguan metabolisme lipid.

8. Apa saja gejala klinis yang khas pada kolesistitis?

A.sindrom nyeri;
B. ketegangan pramenstruasi;
C. dispepsia;
D surya;
E. semua yang disebutkan di atas

9. Manakah dari berikut ini yang BUKAN merupakan penyebab spesifik kolik bilier?
A.terapi hormon;
B.riwayat keluarga;
C. asupan makanan
berlemak; D etnis Kaukasia;

10. Manakah dari berikut ini yang direkomendasikan untuk pasien dengan batu empedu
simtomatik yang besar?
A. kolesistektomi;
B. manajemen hamil;
C. fragmentasi batu menggunakan lithotripsy gelombang kejut ekstrakorporeal;
D. pembubaran batu menggunakan UDCA;
E. terapi disolusi topikal.
Kontrol tingkat akhir pengetahuan tentang topik: "Penyakit batu empedu (GD),
kolesistitis kronis (CC) dan gangguan bilier fungsional"

1. 'Sindrom surya' pada kolesistitis kronis adalah:

A. nyeri pada kuadran kanan atas;
B. nyeri pada kuadran kiri atas;
C. kardialgia;
D. nyeri pada bahu kanan;
E. nyeri di bawah prosesus xiphoid.

2. Manakah dari gejala berikut yang termasuk dalam sindrom dispepsia

pada kolesistitis kronis?
A. mulas, mual;
B. rasa pahit di mulut;
C. muntah tunggal, membawa kelegaan;
D. muntah berulang, tidak ada kelegaan;
E. feses yang berlebihan.

3. Apa yang menyebabkan nyeri tumpul yang menetap di kuadran kanan atas pada
kolesistitis kronis?
A. diskinesia kandung empedu, tipe hipertonik;
B. diskinesia kandung empedu, tipe hipotonik;
C. adanya batu empedu;
D. pankreatitis kronis bersamaan;
E. gastroduodenitis yang menyertai.

4. Bagaimana karakter nyeri pada diskinesia kandung empedu tipe hipertonik?

A. mantap, tumpul;
B. kejang;
C. pembakaran

D. sakit ringan;
E. membosankan, menindas.

5. Stimulan apa yang digunakan? penilaian cholescintigraphy dari pengosongan kandung

empedu?
A.histamin;
B. kolesistokinin;
C. magnesium sulfat;
D. aminofilin;
E.kafein.

6. Selain usia yang lebih tua, jenis kelamin perempuan, dan obesitas, manakah di antara faktor
risiko batu empedu berikut ini?
A. penurunan berat badan yang cepat

B. diet tinggi serat;

C.diet rendah lemak;
D.pankreatitis;

7. Faktor apa saja yang berperan dalam pembentukan batu kolesterol di kandung
empedu?
A. predisposisi turun-temurun;
B. gangguan metabolisme lipid
C.obesitas;
D. kolesistitis kronis;
E. semua yang tercantum di atas

8. Pada pasien dengan dugaan batu empedu, manakah alat diagnostik berikut ini
yang paling dapat diandalkan?
A. Foto rontgen polos abdomen
B. USG
C. diet eliminasi
D. profil lipid

9. Penyebab ikterus obstruktif pada GD adalah salah satu dari berikut ini:
A. batu yang menghalangi area leher kandung empedu
B. penyumbatan duktus sistikus
C. penyumbatan saluran empedu umum
D. sumbatan saluran pankreas
E. penyumbatan saluran hati

10. Sebagian besar batu empedu terdiri dari berikut ini:

A.kalsium karbonat
B. kalsium stearat
C. empedu

D.kolesterol
E. lendir
Pertanyaan berbasis kasus.
1. Pasien 44 tahun mengeluh nyeri periodik di daerah epigastrium yang
menjalar ke bahu kanan; ikterus berkala disertai demam, rasa pahit di
mulut. Keluhan ini biasanya terjadi setelah makan berlebihan.
Pemeriksaan objektif: pasien kelebihan berat badan, sklera ikterik, nyeri
tekan lokal pada kuadran kanan atas, gejala Ker dan Ortner positif.
Kandungan bilirubin langsung dalam darah meningkat. Apa diagnosis
yang paling mungkin?
A. Diskinesia kandung empedu;
B. Penyakit batu empedu;
C. Pankreatitis kronis;
D. Ulkus peptikum;
E. Hernia hiatus

2. Seorang wanita 58 tahun dibawa ke UGD dengan keluhan nyeri hebat

pada perut bagian atas yang terjadi tiba-tiba setelah makan kentang
goreng. Nyeri disertai mual dan muntah. Nyeri berlangsung sekitar satu jam
sebelum kedatangan ke ruang gawat darurat dan meninggal tanpa
bantuan. Pasien memiliki riwayat kolesistitis sebelumnya. Pemeriksaan
objektif: denyut nadi - 92 selama 1 menit; nyeri sedang sampai berat pada
palpasi di kuadran kanan atas. Apa penyebab nyeri perut yang paling
mungkin?
A. Infark miokard;
B. Kolangitis akut;
C. Pankreatitis akut;
D. kolik bilier;
E. Perforasi ulkus peptikum

3. Laki-laki, 55 tahun, mengeluh nyeri pada kuadran kanan atas menjalar ke

bahu kanan, berhubungan dengan asupan makanan berlemak; mual,
kurang tidur. Pasien memiliki riwayat kolesistitis kronis sebelumnya selama
12 tahun terakhir. Pemeriksaan obyektif: perut kembung sedang, nyeri pada
titik proyeksi kandung empedu, gejala Ortner positif. Suhu tubuh - 37,7° C.
CBC: L - 12,7 × 109 / L, neutrofil - 16%, ESR - 27 mm / jam. Pemeriksaan
mikroskopis bagian kedua dari isi duodenum mengungkapkan banyak
lendir, sel epitel, dan leukosit. Antibiotik apa yang menjadi pilihan terbaik
untuk pasien ini?
A. Ampisilin;
B. Penisilin;
C. Nitroksolin;
D. Rystomycin;
E. Kloramfenikol

4. Wanita, 29 tahun, mengeluh nyeri terus menerus, rasa berat di

kuadran kanan atas, terkadang nyeri tajam menjalar ke punggung, mual,
rasa pahit di mulut, mulas, yang cenderung memburuk pada sore hari.
Dia hamil 28 minggu. Pemeriksaan objektif: nyeri tekan saat palpasi di
daerah epigastrium dan kuadran kanan atas, terutama pada proyeksi
kandung empedu. Ultrasonografi sebelumnya mendeteksi kekeruhan
pada lumen kandung empedu. Apa diagnosis yang paling mungkin? A.
Pankreatitis akut;
B. Penyakit batu empedu;
C. Gastritis akut;
D. Diskinesia saluran empedu;
E. Ulkus peptikum

5. Perempuan, 46, mengeluh nyeri tumpul pada kuadran kanan atas, mudah
lelah, gatal-gatal pada kulit, demam berulang selama 3 tahun. Nyeri
paroksismal terkadang disertai dengan demam dan rasa gatal yang
meningkat. Pemeriksaan objektif: sklera kuning, suhu tubuh - 37,5 ° C, nyeri
tekan di kuadran kanan atas, hati meluas ke tepi lengkung kosta sebesar 3
cm, dan padat dan nyeri. Limpa tidak teraba. CBC: Hb - 121 g / L, L - 11 × 109
/ L, neutrofil - 14%, ESR - 30 mm / jam. Apa diagnosis yang paling mungkin?

A. Anemia hemolitik;
B. Kolesistitis kronis;
C. Kolangitis kronis;
D.Hepatitis kronis;
E. Sirosis

6. Pasien, 34 tahun, mengeluh nyeri pegal di kuadran kanan atas, yang

bertambah setelah makan makanan berlemak dan gorengan, rasa pahit di
mulut. Dia telah sakit selama 9 tahun. Pemeriksaan objektif: kelebihan berat
badan, warna kulit normal, nyeri sedang pada kuadran kanan atas, nyeri
tekan pada palpasi pada kuadran kanan atas. Hati tidak membesar. Hasil
intubasi duodenum: 85 ml empedu diperoleh dari kandung empedu selama
55 menit, pemeriksaan mikroskopis empedu mengungkapkan leukosit. Apa
diagnosis yang paling mungkin?
A. Kolesistitis kronis dengan diskinesia kandung empedu;
B. Penyakit batu empedu;
C. Diskinesia kandung empedu;
D. Kolesistitis kronis;
E. Kanker kandung empedu

7. Pasien, 35 tahun, terbangun di malam hari karena tiba-tiba, nyeri tajam

di kuadran kanan atas yang menjalar ke skapula kanan. Nyeri disertai
mual dan muntah berulang. Gejala Kehr dan Murphy positif. Manakah
dari obat berikut yang paling efektif untuk menghentikan serangan
nyeri?
A.Benzokain;
B. Morfin;
C. Atropin.;
D. Metoklopramid;
E. Promedol

8. Laki-laki, 48 tahun, berobat ke dokter karena keluhan nyeri paroksismal di

kuadran kanan atas dan mual. Pada hari berikutnya penyakit kuning telah
muncul. Serangan ikterus berulang seperti itu berulang dua kali selama 1,5
tahun. Pemeriksaan objektif : sklera kuning, lidah kering, meteorismus,
nyeri tekan pada palpasi RUQ, gejala Ortner positif. CBC: L 10,0 × 109
/ L, neutrofil - 16%, ESR - 25 mm / jam. Penelitian tambahan apa yang
paling informatif untuk membuat diagnosis?
A. Laparoskopi
B. USG perut.
C. Intubasi duodenum
D. Kolesistografi oral
E. Rontgen abdomen polos

9. Wanita, 34 tahun, dibawa ke rumah sakit dengan nyeri paroksismal di

kuadran kanan atas, yang berkembang setelah situasi stres. Serangan
berulang ini terus berlanjut sepanjang tahun. Pemeriksaan obyektif:
keadaan umum memuaskan, perut lunak, sedikit nyeri di daerah
kandung empedu. Pemeriksaan paru-paru dan jantung tidak
menunjukkan tanda-tanda patologis. USG abdomen dan data CBC
normal. Diagnosis awal adalah diskinesia kandung empedu. Intubasi
duodenum direncanakan. Perubahan apa dalam laporan intubasi
duodenum dapat mengkonfirmasi diagnosis awal?
A. Tahap III Pengurangan;
B. Pengurangan waktu tahap kedua;
C. Perpanjangan Tahap II;
D. Meningkatkan volume empedu pada porsi III;
E. Pengosongan kandung empedu yang tidak lengkap

10. Seorang pria 60 tahun menjalani CT scan untuk mengevaluasi aorta perutnya. Gambar
menunjukkan aorta normal, tetapi kantong empedunya mengandung beberapa batu, dan
kalsifikasi intramural dari dinding kantong empedu juga dicatat. Tidak ada temuan
abnormal lainnya yang terlihat. Pasien tidak memiliki gejala apapun dan memiliki kimia hati
yang normal. Apakah terapi yang paling tepat untuk pasien tersebut?
A. Kolesistektomi
B. Kolesistojejunostomi
C. Kolangiopankreatografi retrograde endoskopi untuk mengevaluasi percabangan bilier
D. USG endoskopi kandung empedu dan pohon bilier
E. Observasi

Jawaban yang benar untuk menguji pertanyaan tentang topik:

"Penyakit batu empedu (GD), kolesistitis kronis (CC) dan gangguan bilier
fungsional"

Tingkat pengetahuan awal:

1. E, 2. B, 3. B, 4. A, 5. B, 6. E, 7. D, 8. B, 9. C, 10. A

Tingkat akhir pengetahuan:

1. E, 2. D, 3. B, 4. B, 5. C, 6. A, 7. B, 8. B, 9. C, 10. D

Pertanyaan berbasis kasus:

1. B, 2. D, 3. A, 4. B, 5. C, 6. A, 7. E, 8. B, 9. C, 10. A
Pertanyaan kontrol:
1. Berikan definisi GD, CC, dan bilierdiskinesia.
2. Sindrom klinis utama penyakit saluran empedu.
3. Temuan fisik pada pemeriksaan pasien dengan GD.
4. Kriteria diagnostik kolesistitis kronis.
5. Jenis-jenis diskinesia bilier.
6. Patogenesis GD.
7. Pemeriksaan diagnostik pada diskinesia kandung empedu.
8. Komplikasi GD dan CC.
9. Buat daftar kemungkinan penyebab CC, GD dan kekhasan penyakit,
tergantung pada faktor etiologi.
10. Jelaskan patogenesis CC.
11. Prinsip pengobatan GD, CC dan diskinesia bilier.
12. Terapi farmakologis GD dan CC.
13. Indikasi untuk perawatan bedah GD, CC dan diskinesia bilier.
14. Pencegahan GD dan CC

Tugas-tugas praktis.
1. Melakukan pemeriksaan fisik pasien penyakit saluran empedu.
2. Untuk menginterpretasikan data yang diterima dari tes laboratorium.

3. Menginterpretasikan data yang diterima dari tes instrumental.

4. Menulis resep pengobatan GD.
Pemeriksaan klinis pasien

Nama dari
pasien______________________________________________________
____________________________________________
Usia____profesi____________________________________________

Keluhan___________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________

Anamnesis morbi
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
________________________________________________________
_______________________________________________ Anamnesis vitae

____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________

Hasil pemeriksaan fisik pasien :

____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
___________________________________________________________
____________________________________________________________

Diagnosa awal:
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________

Hasil metode penelitian tambahan:

____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________

Pembuktian diagnosis klinis:

____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________

Diagnosa klinis:
Utama
diagnosis______________________________________________________
____________________________________________________________
_________________________________________________________________________
Patologi bersamaan
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________ Komplikasi

____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________
___________________________________________________________

Perlakuan:
1. ________________
2. Pola makan ____________
3 .________________
4 .________________
5 ________________

Referensi:
1. http://www.merckmanuals.com/professional/hepatic-and-
biliarydisorders/gallbladder-and-bile-duct-disorders/cholelithiasis.
Diakses Oktober 2015
2. http://www.merckmanuals.com/professional/hepatic-and-
biliarydisorders/gallbladder-and-bile-duct-disorders/chronic-
cholecystitis. Diakses Oktober 2015
3. Penyakit Hepatobiliary Fungsional: Kandung Empedu Acalculous Kronis
dan Penyakit Bilier Acalculous Kronis. Ziessman, HA Semin Nucl Med.
2006; 36:119-132.
4. Ketepatan Diagnostik dan Kebutuhan Perawatan Kesehatan pada Pasien
dengan Diskinesia Bilier. Aggarwal, N., Bielfeldt, K. Dig Dis Sci. 2013 Oktober;
58(10):2799-808.
5. Pemanfaatan Cholecystokinin Cholescintigraphy dalam Praktek
Klinis. Richmond dkk. J Am Coll Surg. 2013, Agustus;217(2):317-23.
6. Kandung Empedu Fungsional dan Gangguan Sfingter Oddi. Behar dkk.
Gastroenterologi. 2006 Apr;130 (5):1498-509.
7. Bedah Umum: Prinsip dan Praktek Internasional. Springer Science &
Business Media, 12 Nov 2008 - Kedokteran - 2011 halaman.
8. Gangguan kandung empedu fungsional: diagnosis yang semakin
umum. Pusat Kesehatan Keluarga Regional David IC Lakeland,
Lakeland, Florida. Saya Dokter Fam. 2014 15 Mei;89 (10):779-784.
9. Penatalaksanaan Batu Empedu dan Komplikasinya. Aijaz A.,
Ramsey CC, Emmet BK, Fakultas Kedokteran Universitas
Stanford, Stanford, California. Saya Dokter Fam. 2000 15
Maret;61(6)::1673-1680.
10. Portincasa P, Moschetta A, Palasciano G. Penyakit batu empedu
kolesterol. Lanset. 2006 15 Juli. 368(9531):230-9.