* Iritasi kulit yang signifikan diperkirakan tidak akan terjadi dalam keadaan norir dan OKI untuk meningkatkan penyerapan kulit, kecuali jika terdapat iritan dan/atau sensitisers dalam formulasi. Namun, iritasi kulit oleh zat aktif dan/atau formulasi sudah diperhitungkan dari uji iritasi kulit masing-masing. Hal ini tidak akan terjadi jika formulasi hanya memiliki potensi kepekaa/sensitizing potential (EFSA PPR Panel, 2011, pasal 2.4). + Adanya area terbatas pada kulit yang rusak diperkirakan tidak akan meningkatkan penyerapan total (EFSA PPR Panel, 2011, section 2.4). + Permeabilitas yang lebih tinggi (hingga dua kali lipat) pada kulit individu yang mengalami atopic/peradangan cukup tercakup oleh faktor keamanan yang diterapkan untuk mendapatkan tingkat paparan operator yang dapat diterima (AOEL) (EFSA PPR Panel, 2011, section 2.4. Perbedaan sifat dan fungsi kulit yang bergantung pada usia (age-dependent) tidak — emerlukan pendekatan terpisah untuk anak-anak dan orang dewasa saat benentukan nilai penyerapan (EFSA PPR Panel, 2011, section 2.5).+ Metabolisme kulit, meskipun kurang aktif dibandingkan me! memengaruhi kinetika penyerapan dan mengubah si tersedia secara s jolisme hati, dapat fat bahan kimia yang ik (Dumont et al., 2015). Khusus untuk metode in vivo , penting untuk menggarisbawahi kebutuhan untuk mencakup kemungkinan metabolit atau senyawa penanda (atau senyawa) jika senyawa non-radiolabel digunakan. Namun, metabolisme kulit dianggap tidak akan mengubah perhitungan total penyerapan secara signifikan, karena sel yang aktif secara metabolik berada di bawah stratum korneum dan penghalang utama untuk penyerapan zat aktif telah dilewati. Selain itu, karena penentuan penyerapan kulit untuk penilaian risiko mempertimbangkan persentase total penetrasi suatu senyawa ke dalam dan melewati kulit, metabolisme bukanlah faktor penting dalam menginterpretasikan data. (EFSA PPR Panel, 2011, section 3.8). Sifat zat aktif yang memengaruhi penyerapan meliputi (EFSA PPR Panel, 2011, section 2.6): — koefisien partisi octanol/air (log Po.) — ukuran molekul — derajat ionisasi+ Other factors affecting absorption (EFSA PPR Panel, 2011, section 2.6) — pelarut — surfaktan — pengenceran — partisi antara pelarut dan stratum corneum — ukuran partikel (for serbuk, stratum korneum, etc.) — jumiah sediaan per unit area kulit. + Tinjauan data yang tersedia tentang formulasi dan penelitian in vitro pada manusia menunjukkan bahwa (see EFSA PPR Panel, 2011, section 4 and Appendix/Lampiran B): koefisien partisi oktanol/air dari zat aktif (log Pow) dan berat molekul (MW) saja tidak ditemukan prediktor penyerapan formulasi yang baik; + Penyerapan relatif (misalnya dinyatakan sebagai persentase dari dosis yang diterapkan) umumnya berbanding terbalik dengan konsentrasi zat aktif. Pengecualian mungkin termasuk senyawa iritan dan volatil, dan adanya co- formulan yang sangat mempengaruhi penyerapanMETODE STUDI ABSORPSI PERKUTAN Proses penyerapan kulit berguna untuk mengevaluasi dan memahami aspek keamanan bahan kimia, xenobiotik, dan formulasi kosmetik Tujuan utama absorpsi kulit adalah kesempatan untuk menghantarkan zat obat ke kulit dan ke sirkulasi sistemik Oleh karena itu, pengetahuan tentang fenomena penyerapan kulit relevan untuk masalah keamanan serta aspek terapeutik Meskipun beberapa prosedur dalam melakukan studi permeasi kulit dilaporkan, tidak ada standarisasi formal yang tersedia Penilaian permeasi kulit adalah prosedur utama untuk mengevaluasi suatu zat dan mengklasifikasikannya sebagai bahaya, terutama di industri kosmetik dan farmasi. Kulit adalah biomembran berlapis-lapis dengan karakteristik penyerapan tertent yang merespon secara berbeda terhadap kelas zat yang berbedaMetode studi absorpsi kulit + Terdapat 4 metode untuk mengetahui penetrasi suatu zat/bahan melalui kulit 1. In vitro te + Flow-through system + Advantages/disadvantages 2. In vivo technique vantages a us in vivo models : + Invitro models veTeknik in vitro * Metode in vitro digunakan di laboratorium di seluruh dunia dengan tujuan untuk menilai karakteristik penetrasi zat tertentu. + Tujuan umum : untuk mengukur penetrasi agen melalui membran kulit ke dalam reservoir cairan. Faktor mempengaruhi permeasi suatu zat seperti kelarutan, berat dan ukuran molekul, pengikatan kulit penetran, fungsi penghalang dll. Dikeluarkan tahun 2004 oleh OECD (The Organisation for Economic Co-operation and Development) Prinsip kerja uji permease dengan sel difusi statis : zat uji dialirkan melalui sistem dari permukaan kulit yang memisahkan ruang donor dan reseptor. Jumlah zat yang ditembus diukur dalam cairan reseptor sebagai fungsi waktu di bawah ‘ondisi tertentu, sebelum dihilangkan dengan prosedur pembersihan yang sesuai, Hal yang penting diperhatikan adalah menjaga cairan reseptor (dan kadang- kadang zat donor) agar homogen dengan cara pengadukan (OECD, 2Sel difusi statis (Sel Difusi Franz) * Dikembangkan tahun 1975 > salah satu sistem in vitro yang paling umum digunakan dalam penelitian penetrasi kulit. Kulit manusia dan hewan dapat dipasang pada kisi-kisi logam yang membagi ruang donor dan ruang reseptor. Kulit diatur menempatkan dermis dalam kontak dengan cairan reseptor di bawah ini. Kulit dapat berupa kulit utuh yang tebal atau bagian kulit. Ketebalan kulit akan mempengaruhi hasil eksperimen. Ruang reseptor sel ditempatkan dalam sirkulasi air dalam penangas air dengan suhu 37° C menjaga suhu pada permukaan kulit pada 32°C untuk meniru kondisi kulit kehidupan nyata. Cairan reseptor dijaga agar tetap homogen dalam konsentrasi dan suhu dengan batang pengaduk magnet. Cairan di ruang reseptor diambil sampelnya secara manual pada interval waktu yang telah ditentukan. Setiap j dan jumlah pembawa (yang akan masuk ke dalam ruang donor) dapat diaplikasikan pada kulit. Franz menunjukkan korelas! yarg sangat in vitro dan in vivo (Franz, 1975).- Sel difusi Franz waheg —— rn geen FaFlow-through system + Model ini adalah sistem yang terdiri dari beberapa sel. Sistem ini dikembangkan oleh Bronaugh dan Stewart tahun 1985 dan sangat baik untuk menentukan efek reservoir pada kulit (Bronaugh & Stewart, 1985a). Sel-sel flow-through — dapat seperti sel statis - dipasang dengan kulit hewan atau manusia dengan ketebalan penuh atau sebagian, yang akan menghasilkan penghalang kulit dengan ketebalan yang berbeda dan seperti pada sel statis, ketebalan kulit akan mempengaruhi hasil eksperimen. (van de Sandt et al., 2004) Waktu jeda yang lama mungkin diharapkan dalam eksperimen menggunakan kulit dengan ketebalan penuh. Cairan reseptor dalam sel-sel aliran-melalui terus diganti dan dikumpulkan setiap jam untuk meniru situasi in vivo di mana sirkulasi darah menghilangkan zat penetrasi transdermal. Ini memiliki manfaat tambahan ketika berhadapan dengan zat dengan kelarutan rendah dalam media reseptor dan kondisi wastafel dimaksimalkan karena cairan terus diganti (Brain KRetal., 1998). ”Ruang done at kecil se stem lag-time terhadap volu untuk menyadari apa ya! or dan tabung outlet, yang sangat diperiihatkan saa rendah. Tergantung pada jumlah sel yang digunakan, namun yang menghubungkan cairan reseptor dari se! ke boto! pengumpul bisa bias. Gerakan mekanis, saat mengganti botol pengumpul mis. setiap jam, memiliki kecenderungan untuk melepaskan tabung. it menggunakan miah saluran keluar Gambar sel Flow-through (Atas ijin Dr. Gambar set Flow-through ( Wilkinson SC, University of Newcastle). Wilkinson SC, University ofKeuntungan dan Kerugian Teknik in vitro + Secara umum model in vitro memiliki keuntungan menghindari hampir semua aspek etika. Karena banyak studi penetrasi perkutan akan berbahaya untuk dilakukan secara in vivo, mis. mempelajari agen perang kimia (warfare chemicals). Sel-sel difusi statis memiliki beberapa keunggulan dibandingkan dengan sistem melalui-aliran (flow-through), karena desainnya lebih sederhana. Sel difusi statis tidak memiliki fitur teknis, kecuali dari pengaduk magnet, dan karena itu menghilangkan banyak masalah teknis yang mungkin terjadi saat menggunakan sistem aliran. Biaya sel difusi statis lebih rendah daripada sistem aliran melalui dan sel difusi statis memiliki area penyerapan yang lebih besar yang membuat indikator penyerapan lebih baik serta penilaian keseimbangan massa. Sistem flow-through, menyediakan lingkungan yang mirip dengan kondisi fisiologis nyata dengan penggantian terus menerus cairan reseptor (Bronaugh, 2004a; Bronaugh, 2004b) menyerupai penyerapan sistemik obat / bahan kimia dalam pembuluh darah. Banyak stud perbandingan tanpa perbedaan dalam pengukuran penetrasi kulit antara kedua jenis sel tel dilakukan (Bronaugh & Maibach, 1985; Bronaugh & Stewart, 1985a; Chilcott et al., 2005; de Sandt et al., 2004). lap Kedua model dijelaskan oleh pedoman OECD 428 (OECD, 2000) untuk penelitian terhad. —penetrasiintteTeknik in vivo + Teknik in vivo didasarkan pada sistem fisiologis dan metabolisme yang utuh. + Ada dua jenis studi in vivo: 1) studi hewan dan 2) studi manusia. + Hewan yang paling sering digunakan adalah tikus meskipun diketahui bahwa studi tikus umumnya melebih-lebihkan penyerapan kulit manusia (ECETOC, 1993). Hewan lain menunjukkan kesepakatan yang lebih baik dengan penyerapan manusia, tetapi biaya ini jauh lebih tinggi. + Studi pada manusia lebih disukai untuk menghindari ekstrapolasi antar spesies, tetapi masalah etika bisa luas. Pedoman pengujian in vivo adalah dengan prinsip- prinsip standar yang digunakan untuk penerapan zat uji pada kulit dalam bentuk dan waktu yang tepat, mengambil sampel cairan tubuh yang berbeda, kotoran F atau jaringan pada interval tertentu, dan mengukur zat uji dalam sampel at metabolit dalam sampel dengan cara yang tepat, dengan metode analisis a sensitif.Teknik in vivo tradisional * Standar ut andard) pengujian penetrasi kulit adalah denga cara diaplikasikan pada kulit manusia yang sehat dan darah dan/atau urin mpulkan dan dianalisis. Jumlah zat uji yang diukur dalam darah dan/atau urin di memberikan indikasi yang baik tentang jumlah zat yang diserap melalui kulit ke dalam sirkulasi sistemik. Teknik in vivo ini telah digunakan sebelum semua teknik lain dipertimbangkan dan masih digunakan jika tidak ada risiko merugikan bagi sukarelawan yang berpartisipasi. Seringkali pengujian suatu zat dimaksudkan untuk mengungkapkan karakteristik berbeda yang tidak diketahui dari zat yang menandakan bahwa pengetahuan tentang zat tersebut terbatas atau tidak lengkap dan oleh karena itu penilaian ‘o mungkin tidak dapat dijelaskan secara lengkap. Hal ini menimbulkan tasi penggunaan sukarelawan yang sehat. khawatiran etis dan memMicrodialysis after topical drug administration sambar Mikrodialisis. Probe dimasukkan ke dalam lapisan dermis. (Benfeldt & Serup, 1999)Teknik in vivo tradisional * Standar utama (gold standard) pengujian penetrasi kulit adalah denga cara zat. diaplikasikan pada kulit manusia yang sehat dan darah dan/atau urin dikumpulkan dan dianalisis. Jumlah zat uji yang diukur dalam darah dan/atau ur berikan indikasi yang baik tentang jumlah zat yang diserap melalui kulit ke irkulasi sistemik. io ini telah digunakan sebelum semua teknik lain dipertimbangkan an jika tidak ada risiko merugikan bagi sukarelawan yang atu zat dimaksudkan untuk mengungkapkan karakteristik ui dari zat yang menandakan bahwa pengetahuan tau tidak lengkap dan oleh karena itu penilaian skan secara lengkap. Hal ini menimbulkan enggunaan sukarelawan yang sehat.memiliki keterbatasan dalam mempelajari aspek metabolik, farmakologis — akimia karena perfusi kulit yang hilang yang digunakan secara in vivo — seperti pengupasan pita yang dijelaskan di ni ~ juga tidak memadai dalam hal melihat metabolisme dan karakteristik i -miliki keuntungan karena teknik ini memungkinkan untuk memeriksa yang terjadi di lapisan atas kulit tetapi juga lebih dalam di dermis ialisis adalah meniru fungsi pembuluh darah kecil di dermis. dioleskan ke kulit akan menembus permukaan kulit hingga dermis tempat darah buatan/probe ditempatkan. Probe terdiri dari struktur semi- eabel ingkinkan molekul masuk ke dalam perfusi di dalam probe deng: i pasif. kuti gradien konsentrasi melintasi membran probe saat per! am lewatinya, didorong dengan kecepatan konstan dan sangat al ingan parsial molekul melintasi membran terjadi. Pe meninggalkan probe, menahan zat uji dan dikumpulka ‘ ‘ : Teknik ini telah digunakan pada sukarelawan manusia Serup, 1999; Benfeldt et al., 2007; Groth, 1996).Tape stripping adalah teknik in vivo tetapi juga dapat digunakan secara in vitro. Zat uji (seringkali diberi label radioaktif) dibiarkan menembus kulit di area yang telah ditentukan untuk jangka waktu tertentu. Setelah itu kulit dicuci dengan lembut/smooth untuk menghilangkan sisa zat uji yang tidak terserap di atas kulit. Metode ini melibatkan penghilangan lapisan mikroskopis stratum korneum yang terbuka secara berurutan dengan aplikasi berulang dan pelepasan pita perekat. Sel-sel yang terlepas yang menempel pada pita kemudian dianalisis menggunakan metode analisis yang sesual. Metode ini tidak mahal, tidak rumit, dan merupakan metode invasif minimal karena hanya sel-sel mati (korneosit) yang tertanam dalam matriks lipidnya yang dibuang. Dalam dermatopharmacology tape stripping digunakan untuk menilai obat kutaneous di kulit setelah perawatan dermatologis topikal. Tape stripping/Pengupasan pita adalah teknik yang sangat membantu untuk menial ketersediaan hayati obat lokal yang situs targetnya adalah stratum korheum itu sendifl seperti mis. antiseptik, obat antijamur atau filter UVA/UVB, Metode tape stripping: memiliki beberapa kelemahan tetapi berguna untuk mempelajari kulit yang Sakinver sehat, bahan kimia yang terakumulasi di kulit, atau ketika membandingkan@atasecara in vitro dan in vivo.* Selaiu ada pertimbangan etis ketike memilih metode eksperimental in vivo. + Keuntungan utama adalah bahwe teknik in vivo m dan metabolisme aktif (OECD, 2004). * Kerugian menggunakan mikrodialisis adalah biaya pompa, probe dan keterlibatan peserta/relawan. Saat memilih mikrodialisis, pare relawen memiliki waktu partisipasi yang terbatas sebelum menjadi tidek nyeman untuk terus berada di posisi yang sama. Pertimbangan |ain adalah ba, t uj bennteraksi dengan probe - apakah menempel pada membran probe atau tidak. apakah permeabilitas membran - “cut-off” - cocok untuk penetrasi zat tertentu dan apakah zat uji cocok untuk mikrodialisis atau tidak menurut karena zat yang sangat lipofilik lebih suka berada di !uar pr berbagai macam racun karena alasan etis tidak memenuhi ksperimen manusia in vivo. gunakan sistem a* Tape stripping adalah metode sederhana, murah dan non-invasif yang dapat digunakan pada manusia maupun hewan. Variasi dalam model yang digunakan cukup besar karena jumlah pita pita yang digunakan dalam menghilangkan stratum korneum bervariasi dengan jenis pita (Bashir et al., 2001), tekanan yang diterapkan selama aplikasi dan kekuatan dalam pelepasan. Faktor biologis juga memberikan variasi seperti lokasi anatomi aplikasi, jenis kelamin, etnis dan usia subjek (Palenske & Morhenn, 1999; Loffler et al., 2004). Oleh karena itu, tape stripping sebagai teknik yang berdiri sendiri sangat membantu untuk menilai bioavailabilitas lokal obat yang situs targetnya adalah stratum korneum itu sendiri.Oklusi kulit / Skin Occlusion * Salah satu fungsi kulit adalah sebagai barrier/penghalang/sawar. * Fungsi barrier kulit eopet terganggu oleh faktor fisik, kimia, terapeutik dan patologis; perubahan kelembaban lingkungan juga dapat menyebabkan perubahan patofisiologi. Meningkatkan hidrasi stratum korneum dapat secara progresif mengurangi efisiensinya sebagai barrier/penghalang. * Oklusi dibuat dengan menutupi dengan pita, sarung tangan, pembalut kedap air atau perangkat transdermal. Selain itu, pembawa topikal tertent seperti yang mengandung lemak dan minyak (petrolatum, parafin, dil.) dapat bersifat oklusif, * Pelembab / emolien secara fungsional bersifat oklusif. * TEWL (trans epidermal water loss) pasif dapat sepenuhnya diblokir oleh oklusi. Konsekuensinya adalah meningkatkan hidrasi stratum korneum, sehingga menyebabkan pembengkakan pada korneosit, dan mendorong penyerapan air ke dalam domain lipid interseluler.(i) (ii (ii Oklusi mengubah banyak faktor yang dapat mempengaruhi penyerapan perkutan mengubah partisi antara bahan kimia permukaan dan kulit karena meningkatnya kadar air stratum korneum dari kisaran normal 10-20% hingga 50%; )_pembengkakan korneosit dan dapat mengubah organisasi/pengaturan fasa lipid antar sel; i) meningkatkan suhu permukaan kulit dari kisaran normal 32°C menjadi 37°C; (iv) meningkatkan aliran darah (v] (vi ) _mencegah penyekaan atau penguapan yang tidak disengaja (senyawa yang mudah menguap) dari senyawa yang digunakan, pada dasarnya mempertahankan dosis yang diaplikasikan lebih tinggi; i) pertunest sebagai reservoir ea ion sebagai akibag dari hidrasi a* Awalnya, obat memasuki stratum korneum dalam kondisi oklusif. Setelah pelepasan dari balutan/coating dan dehidrasi stratum korneum, pergerakan obat melambat dan stratum korneum menjadi reservoir. + Namun, oklusi tidak meningkatkan penetrasi semua bahan kimia. Hidrasi kulit meningkatkan penetrasi molekul nonpolar yang larut dalam lemak tetapi memiliki efek yang lebih kecil pada molekul polar. + Penyerapan steroid (bersifat lipofilik) lebih banyak ditingkatkan oleh oklusi pada manusia tetapi yang paling larut dalam air tidak. Selain itu, sifat fisikokimia (seperti volatilitas, koefisien partisi, dan kelarutan dalam air), lokasi anatomi, dan pembawa juga dapat mempengaruhi efek oklusi terhadap penyerapan. Faktanya, efek oklusi sangat kompleks dan dapat menghasilkan perubahan besar: oklusi dapat mengubah lipid epidermal, sintesis DNA, pergantian epidermal, flora mikroba, pH, morfologi epidermis, kelenjar keringat, tekanan sel Langerhans, Bepyembuhan luka, dil. =—S— iin‘hususnya pada kulit yang bermasalah. |) Desain yang optimal, seperti hidrogel, dapat men| tersebut. -Oklusi tidak secara signifikan menunda perbaikanB manusia.Jenis werne hulit very fais memiliki tinghet intensites werne putih yang sangat tereng den cenderung terkesen pucet. Jenis ini tidek eken bise menggelep eteu hecokleten meski terpeper oleh siner metaheri seherien. Masyerehat heturunen rex Erope den Australia memiliki hulit dengen werne jenis ini. Warna Warne ku a kulit olive walaupun banyak dida jerang terpapar sinar Afrika dan Indi matahari, warnanya akan black = meskipun tidak A. tetap cokelat. Warne kulit —_terkena sinar_mataha ini juga dimiliki oleh masyarakat Melayu. 2 EE Fair, adalah jenis warna kulit yang cenderung lebih pink dan benyek muncul di jenis kulit bangs Jepang dan Cina. Warna = kulit ~=medium adalah warna kulit orang keturunan Indian Meksiko dan Indones pada umumnya. brown atau black ikan pada bangsa Kulit brown atau pernah langsung, @ tapi akan selalu menggelap atau hitam. "06. Persamaan matematis Koefisien permeasi (K?): *Ke= te SS (em/h) h c*Pscyw eet tum korneum (Dsc):u 2 . Absorpsi Kulit dari Nanopartikel * Nanopartikel menembus kulit melalui (1) difusi sederhana melalui membran epidermis; (2) batang rambut, folikel rambut, kelenjar sebaceous, dan pori-pori kelenjar keringat; dan (3) saluran hidrofilik antar sel (Scheuplein, 1966). * Nanopartikel lipofilik atau ionik kecil (<5 nm) menembus kulit secara pasif. * Penelitian lain menunjukkan bahwa nanopartikel logam (besi) dengan diameter <10 nm dapat menembus kulit melalui matriks lipid stratum korneum, mencapai lapisan terdalam stratum korneum, tetapi tidak menembus kulit.e| yang lebih besar (> 10 nm) menembus kulit melalui pori- pori atau saluran. * Partikel dengan diameter berkisar antara 7 - 200 nm telah terbukti ada di infundibulum folikel rambut. + Nanopartikel elastis 100 -150 nm dapat menembus matriks stratum korneum melalui struktur seperti saluran (channel-like structure) * Oleh karena itu, paparan kulit dapat menimbulkan risiko kesehatan yang signifikan bagi manusia. Namun, sulit untuk membandingkan hasil penelitian ini karena perbedaan metodologi eksperimental yang digunakan. ‘y¥ ff ... os Bee.Mekanisme transport melalui kulit Penampang kulit menggambarkan lapisan epidermis E, dermis (D), and hypodermis (H), arteri dan vena, pembuluh darah berpenetrasi pada lapisan kulit yang berbeda dan saluran interseluler hidrofilik Bahan kimia atau partikel diabsorpsi oleh kulit melalui penetrasi (1), permease (2), rute rseluler (3), rute batang ragpbut (4), dan resorpsif5).+ Intracellular Absorption Absorpsi intraseluler terjadi ketika zat diserap melalui stratum korneum. Lapisan ini terdiri dari 15 hingga 20 lapisan padat sel kulit yang mati secara fungsional. Akibatnya, zat sulit diserap ke dalam kulit dengan cara ini -- hanya molekul yang sangat kecil yang mampu melalui absorpsi ini. * Follicular Absorption Absorpsi folikular terjadi ketika zat diserap melalui lubang yang ada di dalam kulit. Misalnya, pori-pori dan folikel rambut yang memanjang dari lapisan terluar epidermis ke dalam dermis. * Meskipun terdapat banyak pori dan folikel, pori dan folikel hanya mewakili sekitar 0,1% dari total luas permukaan kulit. Akibatnya, penyerapan folikel biasanya bukan metode utama absorpsi ee* Iritasi kulit yang signifikan diperkirakan tidak akan terjadi dalam keadaan norm dan OKI untuk meningkatkan penyerapan kulit, kecuali jika terdapat iritan dan/atau sensitisers dalam formulasi. Namun, iritasi kulit oleh zat aktif dan/ata formulasi sudah diperhitungkan dari uji iritasi kulit masing-masing. Hal ini tidak akan terjadi jika formulasi hanya memiliki potensi kepekaa/sensitizing potentia (EFSA PPR Panel, 2011, pasal 2.4). Adanya area terbatas pada kulit yang rusak diperkirakan tidak akan meningkath penyerapan total (EFSA PPR Panel, 2011, section 2.4). Permeabilitas yang lebih tinggi (hingga dua kali lipat) pada kulit individu yang mengalami atopic/peradangan cukup tercakup oleh faktor keamanan yang diterapkan untuk mendapatkan tingkat paparan operator yang dapat diterima (AOEL) (EFSA PPR Panel, 2011, section 2.4. Perbedaan sifat dan fungsi kulit yang bergantung pada usia (age-dependent) tid memerlukan pendekatan terpisah untuk anak-anak dan orang dewasa saat menentukan nilai penyerapan (EFSA PPR Panel, 2011, section 2.5).