401 KARSINOMA OVARIUM Dody Ranuhardy, Resti Mulya Sari PENDAHULUAN Kanker (karsinoma) ovarium merupakan salah satu penyakit kanker yang sering ditemukan. Kanker ovarium dapat berasal dari sel germinal, epitelial atau sel granvulosa/ sel teka, Sebagian besar jenis histologi kanker ovarium merupakan jenis adenokarsinoma serosa dan musinosa.” Beberapa studi menggunakan analisis mutasi komprehensif memperlinatkan bahwa 15% wanita dengan kanker (karsinoma) ovarium ternyata memiliki mutasi gen BRCA dan mutasi gen BCRA2 sebesar 5%. Sebagian besar ‘mutasi gen BRCA2 ini terdeteksi pada wanita berusia lebih dari 60 tahun sementara 90% dari mutasi gen BRAT terdeteksi pada wanita berusia kurang dari 60 tahun, Tanpa memperhatikan faktor riwayat keluarga dengan keganasan ovarium, dilaporkan sebanyak 20-25% populasi ‘anita penderita kanker ovarium yang berusia 41-50 tahun ‘memilki mutasi pada gen BRCAT atau BRCA2." DEFINISI Karsinoma ovarium merupakan salah satu penyakit keganasan yang ditemukan pada organ reproduksi wanita, Karsinoma ovarium hampir selalu berasal dari sel epitelal, dapat juga berasal dari sel epitel coelomic (contoh karsinoma peritoneal). EPIDEMIOLOGI Kanker(karsinoma) ovariurn merupakan penyebab kematian tertinggidiantara seluruh kanker ginekologilainnya dengan perkiraan jumlah kasus baru sebanyak 25.400 kasus dan jumlah kematian sebanyak 14.300 kasus di Amerika Serikat tahun 2003? Selama periode tahun 1999-2001 (3 tahun) d- laporkan sebanyak 3991 kasus baru kanker ovarium di Korea? Data RS Kanker Dharmais memperlihatkan adanya peningkatan jumlah Kejadian kanker ovarium. Selama pperiode tahun 2002 sampai tahun 2005 didapatkan 114 kasus baru, sementara pada tahun 2006 ditemukan 64 kkasus baru dan menempati urutan kedua kasus kanker ginekologi terbanyak di RS Dharmais setelah kanker serviks. Data tahun 2009 memperlihatkan adanya 105 kejadian baru kanker ovarium sebanyak 105 kasus (6.86%) dari keseluruhan 1530 kasus kanker yang ada dan menempati urutan kelima terbanyak. Tahun 2010 dilaporkan sebanyak 113 kasus baru dari total 1722 kasus baru (6,56%) dan menempati urutan keempat kasus kanker terbanyak seteleh kanker payudara, kanker serviks dan kanker paru Jenis histopatologis terbanyak adalah karsinoma epitelial (90%), selebihnya terri dari Germ cell tumor, stromal tumor dan Mixed mallerian tumor. Kesintasan pasien kanker ovarium ini sangat tergantung pada stadium saat diagnosis awal penyakit. Kesintasan pasien kanker ovarium stadium I sebesar 80- 90% sementara untuk stadium IV sekitar 25%. Oleh karena lebih dari 70% wanita datang dalam keadaan stadium lanjut, sehingga kesintasan 5 tahun secara keseluruhan hanya berkisar 30%. Keterlambatan diagnosis ini juga dipengaruhi oleh tidak adanya gejala spesifik yang ‘mengawali penyakit ini sehingga sebagian besar kasus datang setelah ada gejala berat maupun gejala komplikasi (kelainan ginjal, obstruksi, dan sebagainya) > PATOGENESIS Kanker ovarium merupakan salah satu keganasan yang dapat terjai pada sistem resproduksi wanita. Patogenesis terjadinya kanker ini bersifat multfaktorial, terdapat peran faktor genetik dan faktorlingkungan. Proses angiogenesis memegang peranan penting pada patogenesis terjadinya kanker ovarium. 3047,uaB Angiogenesis merupakan proses bertahap yang melibatkan beberapa sel pembuluh darah termasuk diantaranya sel endotel, pericytes dan sel otot polos pembuluh darah.’ Pada keadaan fisiologis normal, angiogenesis berperan pada saat proses pengiriman hormon selama siklus reproduksi Sel tumor dapat memicu proses angiogenesis melalui produksi extraceluler growth factor. Pada kanker ovarium juga dilaporkan adanya peningkatan produksi proangiogenic growth factor’* Beberapa proangiogenic growth factor, termasuk dientaranya: Fibroblast Growth Factor (FGF), Platelet Derived Growth Factor (POGF) dan Vascular Endothel Growth Factor (VEGF) metupakan mediator yang penting pada proses angiogenesis. Growth Factor ini akan berikatan dengan reseptor Tirosin kinase. Reseptor FGF, Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) akan diekspresikan di sel endotel dan sel otot polos pembuluh darah sementara reseptor POGF, Platelet Derived Growth Factor (PDGFR) akan diekspresikan di sel pericytes dan sel otot polos pembuluh darah. Reseptor VEGF, Vascular Endothel Growth Factor (VEGFR) akan diekspresikan di sel endotel™™* Fallopian tube Gambar 1. Anatomi sister reproduksi normal wanitat GEJALA DAN TANDA Usaha yang dilakukan untuk mencari modalitas skrining yang baik untuk kanker ovarium difokuskan pada enggunaan ultrasonografi dan penanda tumor karena sebagian besar kanker oveium stadium dinitidak mernilki ‘gjala yang Khas’ Kebanyakan pasien datang ke dokter sudah dalam keadaan lanjut, dapat disertai dengan keluhan di saluran ;Pencernaan berupa: rasa tidak nyaman di perut,kembung, perut membesar, Konstipasi, mual dan muntah serta ONKOLOGI MEDIK KHUSUS berkurangnya nafsu makan. Keluhan lain yang mungkin timbul adalah perubahan pola menstruasi maupun perdarahan pervaginam. Beberapa pasien dapat datang dengan gejala akibat metastasis kanker seperti: keluhan nyeri perut bawah, nyeritulang belakang serta nyeri saat bbuang air kecil® ETIOLOGI Beberapa faktor predisposisi terjadinya kanker ovarium adalah sebagai berikut™ 1. Geografis, kanker ovarium banyak dilaporkan pada wanita yang tinggal di daerah industri 2. Genetik, Mutasi dari DNA repair genes (BRCA- BRCA-2, MLH-1, MSH-2, PMS-1 dan PMS-2) dilaporkan sebesar 10-15% pada kasus kanker ovarium. 3. Riayat menderita kanker endometrium maupun kanker payudara meningkatkan risiko untuk menderita kanker ovarium, 4. Riwayat nulipara dengan inncessant ovulation ‘merupakan faktor risiko terjedinya kanker ovariuin, Endometriosis merupakan faktor risiko indegenden terjadinya kanker ovarium, 5. Faktor lingkungan, kebiasaan merokok dapat meningkatkan risiko terjadinya kanker ovarium. DIAGNOSIS Terhadap pasien yang memilik gejala yang mengarah pade kanker ovarium dilakukan anarmnesis dan pemeriksaan fisik yang teliti. Anamnesis ditujukan untuk mencar faktor predisposisi dan riwayat penyakit kanker keluarga, Pemeriksaan fisik bertujuan untuk mencari adanya kelainan klinis berupa massa tumor di abdomen, ada tidaknya asites, tanda obstruksi saluran kencing {hidronefrosis) serta gejale Klinis lainnya. Pemeriksaan laboratorium darah yang diperlukan termasuk: darab perifer lengkap dan kimia Klinik meliputi fungsi ginjal, asam urat, fungsi hati, Pemeriksaan kadar B-Human ‘chorionic gonadotropin (B-hCG), «fetoprotein (a-FP) dan kadar LDH (Lactate Dehydrogenase) diperlukan juga pade kecurigaan adanya kanker sel germinal. Pemeriksaan penanda tumor CA-125 diperlukan pada saat awa diagnosis dan digunakan juga sebagai monitoring keberhasilan pengobatan.” Pemeriksaan pencitraan dilakukan untuk menunjang ppemeriksaan kis, antara lain pemeriksaan ultrasonograf dan CT scan abdomen-pelvis. Diagnosis ditegakkan melalui pemeriksaan hisopatologi dari biopsi jaringan/ massa tumor yang diperoleh melalui tindakan laparotomi atau laparoskopi.”KARSINOMA OVARIUM KLASIFIKASI Berdasarkan jenis histologi kanker ovarium, dilaporkan jenis kanker ovarium jenis epitelial merupakan kasus terbanyak, yaitu jenis serous cystadenocarcinoma (75: 20%). Berdasarkan analisis data rekam medik RS Kanker Dharmais cilaporkan sebanyak 85% pasien kanker ovarium yang berobat memiliki jenis histologi epitelial (jens serosa, musinosa, clear cell, endometrioid dan unclassified) ‘sementara sisanya sebanyak 15% termasuk dalam jenis non epitelial(disgerminoma, endotelial). Penentuan staging kanker ovarium epitelial didasarkan pada Klasisfikasi FIGO dan AJCC (American Joint Comittee on Cancer)'* PENATALAKSANAAN Sebagian besar pasien terdiagnosis pada stadium lanjut dan ditatalaksana melalui tindakan pembedahan yang dliikuti dengan kombinasi kemoterapi berbasis platinum. \Walaupun sebagian besar pasien pada awal pengobatan memperlihatkan respons yang baik terhadap pengobatan ‘namun kebanyakan pasien juga mengalami kekambuhan penyakit dan meninggal akibat penyakit yang resisten pengobatan.* Pasien yang dicurigai menderita kanker ovarium dilakukan tindakan operasi diagnostik dengan teknik surgical staging evaluation yang meliputi 1. Pengangkatan massa kanker secara utuh bila memungkinkan dan pemeriksaan potong beku. 2. Eksplorasi dan pemeriksaan sitologi cairan di dalam rongga peritoneum, bila ditemuken. 3. _Eksplorasisistemik terhadap seluruh organ viseral dan peritoneum. Dilakukan biops! terhadap daerah yang ‘mengelami perlengketan dan curiga keganasan. 4, Evaluasi dan biopsi serta pemeriksaan sitologi tethadap diafragma 5. Eksplorasi daerah omentum. 6. Eksplorasi rongga retroperitoneum untuk menilai pelvis dan kelenjar getah bening paraaorta. Bila ditemukan pembesaran kelenjar getah bening paraaorta dilakukan pemeriksaan potong beku. Bila hasil pemeriksaan potong beku negatif dilakukan limfadenektomi kelenjar paraaorta dan pelvik.” Pada kanker ovarium stadium 1A dan 18, grade 1, dilakukan tindakan ooforektomi unilateral pada wanita premenopause dan diikuti dengan evaluasi pelvis dan penilaian kadar CA-125. Tindakan bilateral salphyngo- 2oferectomy (BSO) yang diikuti dengan pengobatan kemoterapi dilakukan pada kanker ovarium stadium 1A, 1B (grade 2 dan 3) serta stadium IC. Kemoterapi dengan kombinasi carboplatin dan paclitaxel sebanyak 3-6 siklus direkomendasikan pada kondisi ini, namun dapat juga suay dipertimbangkan kemoterapi tunggal dengan carboplatin sebanyak 4-6 siklus. Untuk kanker ovarium stadium I it dan IV, dilakukan tindakan pembedahan untuk mengangkat massa tumor sebanyak mungkin termasuk daerah yang mengalami ‘metastasis, dikuti dengan tindakan kemoterapi Kemoterapi berbasis platinum merupakan dasar pengobatan sistemik pada kanker ovarium stadium lanjut. Kombinasi Platinum (cisplatin atau carboplatin) dengan Paclitaxel merupakan pengobatan standar kanker ovarium jenis epitelial Kemoterapi dapat diberikan secaraiintravena ‘maupun intraperitoneal pada pasien terseleksi. Kemoterapi dengan kombinasi Platinum (cisplatin atau carboplatin dengan AUC 5-6) dan Paclitaxel (135-175 mg/m’) dapat diberikan setiap 3 minggu, sebanyak 6-8 siklus.”” Mempertimbangkan bahwa jenis kanker ovarium sangat sensitif terhadap pemberian kemoterapi (60%) ddan kenyataan bahwa angka kekambuhan dalam waktu 2 tahun sebesar 50% dan angka kematian dalam § tahun sebesar 75%, kiranya menjadi penting bagi klnisi untuk mendeteksi status dari platinum free interval dari pasien sehingga Klinisi dapat menentukan jenis pengobatan lini kedua yang akan diberikan.” Definisi platinum sensitive adalah pasien yang mendapatkan kemoterapi lini pertama berbasis platinum yang mengalami kekambuhan dalam waktu lebih dari 6 bulan setelah remisi dari pengobatan kemoterapi lini pertama. Dikatakan platinum resistant apabila pasien yang mendapatkan pengobatan kemoterapi lini pertama berbasis platinum mengalami kekambuhan dalam 6 bulan setelah remisi dari pengobatan kemoterapi lini pertama. Semmentata dikatakan platinum refractory apabila pasien rmengalami progresivitas atau tidak berespon terhadap pengobatan kemoterapi lini pertama berbasispletinurn.”"* Respon terhadap pemberian kemoterapi lini kedua pada masing-masing kelompok berdasarkan kategori platinum {ree interval adalah: 50-60%, 20-30% dan 10%." Pasien kanker ovarium yang resisten terhadap pengobatan berbasis platinum dapat diberikan kemoterapi tunggal dengan jenis obat: etoposide, taxan, topotecan, gemcitabine, vinorelbine, liposomal doxorubicin dan oxaliplatin. Umumnya respons tethadap pengobatan ini berkisar kurang lebih 20%, Berkembangnya kion sel yang resisten memaksa kita untuk menemukan modalitas pengobatan yang baik dan dapat ditoleransi baik berdasarkan pengetahuan mengenai mekanisme resistensi, Salah satu obat sitostatike baru, ‘oxaliplatin, menunjukkan tidak adanya resistensi silang tethadep cisplatin atau carboplatin pada pasien kanker ‘ovarium, balk invitro maupun invivo.® Saat ini terdapat berberapa regimen yang lebih kurang efektif untuk mengobati kanker ovarium resisten platinum seperti Folfox4 (ORR 29%), Gemox/Gemeitabine-ovau ‘ovaliplatin (ORR 26%), docetaxel-vinolrebine (ORR 23,9%) dan single agent capecitabine (ORR 9%).* Menyadari betapa sulitnya menghadapi kanker ‘ovarium stadium lanjut, diperlukan terobosan berupa pendekatan pengobatan terbaru pada pasien kanker ‘ovarium stadium lanjut, meliputi: Terapi konsolidasi dan maintenance Kemoterapi intraperitoneal Regimen kemoterapi kombinasi baru Pengembangan obat sitostatika terbaru Terapi target molekular Terapi konsolidasi berupa pemberian kemoterapi dosis tinggi dengan dukungan transplantasi sumsum tulang maupun PBSCT (Peripheral Blood Stem Cell Transplantation) ternyata tidak berdampak terhadap kesintasan secara keseluruhan, Terapi maintenance difokuskan pada pemberian kemoterapi tunggal untuk jangka panjang. Diharepkan metode ini dapat meningkatkan PFS (Progression Free Survivad dan menurunkan angka kekambuhan penyakit. Terapi maintenance menggunakan topotecan, interferon alfa maupun vaksin dengan target CA-125 temyata tidak meningkatkan kesintasan setelah kemoterapi. Uji Klinisyang membandingkan pemberian terapi maintenance dengan Paclitaxel 12 bulan dan 3 bulan, terbukti meningkatkan PFS namun tidak memperbaiki overall survival rate 2 Kemoterapi maintenance dengan Paclitaxel dapat diberikan setiap 28 hari selama 12 bulan.”* Pemiberian kemoterapi intraperitoneal didasarkan pada pemikiran bahwa alur penyebaran utama kanker adalah di dalam rongga peritoneum. Melalui pemberian obst kemoterapi intraperitoneal diharapkan dapat ‘meningkatkan konsentrasi obat pada residu tumor untuk jangka waktu yang lebih lama karena ternyata tindakan debulking untuk mengecilkan massa kanker juga memilk keterbatasan. Beberapa Komplikasi seperti peritonitis, nyer perut, mual dan muntah serta perforasi usus dapat terjadi sebagai komplikasi tindakan kemoterapi intraperitoneal sehingga diperlukan keahlian khusus dan pengalaman yang cukup.* Beberapa regimen kemoterapi terbaru diantaranya kombinasi 2 atau 3 macam obat, sebagai contoh gemcitabine-carboplatin, docetaxel-carboplatin encapsulated doxorubicin-carboplatin, topotecan- cisplatin/carboplatin, pacitaxet-carboplatin-epirubicin, palitaxe!-carboplatin-gemcitabine, paclitaxel-carboplatin encapsulated doxorubicin Obst sitostatika terbaru yang masih dalam peneltian adalah: epothilones, TLK 286, yondelis (ET 7.3) dan pemetrexed, Berbagai ui Knik fase 2 dan sebagian fase 3 pada terapitarget molekularsaatini masih terusberlangsung dengan menggunakan obat-obat anti EGF (Eriotinib/ Gefitinib), anti VEGF (bevacizumab) maupun anti HER (transtuzumab) namun hasilnya belum menggembirakan, dengan response rate berkisar 10-15% KOMPLIKASI Komplikasi yang dapat ditimbulkan dari kanker ovarium bergantung kepada stadium dan besarnya massa kanker tersebut. Komplikasi lokal dapat berupa timbulnya cairan di rongga peritoneum akibat gangguan aliran sistem kelenjar getah bening peritoneal, dapat pula terjadi obstruksi usus akibat penekanan massa kanker ke usus. Gangguan fungsi ginjal yang disertai dengan kondisi anuria dan uremia dapat terjadi bila terjadi penekanan ‘massa kanker ke ginjal yang disertai dengan hidronefrosis. Selain komplikasi Iokal, dapat pula terjadi penyebaran ke ‘organ lain yang jauh (paru, tulang, dan sebagainya), PENCEGAHAN Wanita dengan riwayat keluarga menderita kanker ovarium jenis epitelial memilik risiko 2 kali lebih besar untuk menderita kenker ovarium epitelial dibandingkan dengan wanita lain, demikian juga dengan wanita yang memiliki ivayat keluarga menderita kanker payudara maupun kanker ovarium juga memilkirsiko 2 kali lebih besar dibanding dengan wanita normal lainnya. Risiko untuk menderita kanker ovarium pada saat usia mencapal 70 tahun pada wanita yang memiliki mutasi gen BRCAT meningkat sebesar 20-608, Risiko ini juga meningkat pada wanita yang memiliki gen BRCA2 yang mencapai usia 70 tahun, sebesar 10-35%. Terhadap kelompok wanita yang memiliki riwayat keluarga menderita kanker ovarium maupun riwayai menderita kanker lain sebelumnya disarankan untuk menjalani konseling genetik dan tindakan profilaksis. Tindakan profilaksis dengan coforektomi dapat disarankan pada mereka yang memilkirisiko tinggi menderita kanker ovarium meskipun tidak memberikan proteksi yang absolut. Eveluasi berkala penanda tumor CA-125 maupun evaluasi ultrasonografi transvaginal juga belum ditetapkan sebagai modalitas skrining yang akurat."" PROGNOSIS Prognosis lebih dipengarubi oleh luas dan stadium kanker ovarium dibandingkan dengan jenishistologinya. Luasnya massa kanker yang masih dapat dilakukan tindakan bedah juga sangat mempengaruhi prognosis penyakit.”KARSINOMA OVARIUM REFERENSI Hodgson , Foulkes W, Eng C, Maher E, Reproductive Systems. A practical guide for human cancer genetic edition, New York, Cambridge Univesity Press. 2007; 89-108 Jomal A Murray T. Samuel A. Cancer Statistics, Ca Cancer J Clin 2003555p5-2, Hai Rim Shin, Nationwide Cancer Ineidence in Korea, 1999-2001 First result using the National Cancer Incidence Data Base Cancer Res Treat. 2005:37'p 325-331. Data Reka Medik RS Kanker Dhatmais Devita VI, Lawrence TS, Rosenberg SA. CancerPrinciple and practice of oncology 8 edition Philadelpia.Lippincot Willams & Wilkins 108;p.674675, Punetions ofthe female reproductive organs. Available nln on tp nutsngerb.comiursing-notes-reviewer*materal-child-nealt funtions-oF-the-female-reprodustive-organs, Update June 18, Ferrara N, Kerbel RS. Angiogenesis as therapeutic target Nature 2005:438(7070);p.967-978 “Marin. Scher Novel approach in advancing the treatment of epithelial ovarian cancer the role of angiogenesis inhibition Chin Onco! 20072520): p 2884-2901 Hilberg F, Roth GJ, Krssak M, BIDF 1120: Triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good anfitumor efficacy. Cancer Res. 2008;68(12):p 4774-4782 Cao ¥, Coo R, Hiendlund EM. Regulation of tumor angiogenesis and metastasis by FGF and PDGF signaling pathveay. | Mol Mee 2008,86(7p. 785-78. Jain RK, Booth MF. What bring pericytes to tumor vessels. | Clin Invest 201811268: p1134-1136, Presta M, Dell Era, Mitola 8, Moroni E, Ronca R, Rusnati M. Fibeoblast growth factor/ oblast growth factor system in angiogenesis Cytokine Groveth Factor Rev 2005,162)p.159- 178. Memarzadh 5, Berek JS. Gynecologic Cancer, In: Casciato DA, editor Manual of clinical oncology 6 edition Philadelpia. Lippincot Wiliams de Wilkins 2004;p.265-297, Renuhardy D, Lismawat, Karakteristik dan penatalaksanaan kkankeér ovarium Rumah Sakit Kanker Dharmais periode Jul-Deserber 2009, Herdrich K, Weinberger H. Selected scheduleds in therapy of malignant tumour 15" edition Baxter 2010;p 338-34, CCanistra $A, Cancer ofthe Ovary. N Engl] Med. 1298329p1550- 1558, Colombo N, Parma G, Bocciolone L, et al. Role of chemotherapy in relapsed ovarian eaneer.Crit Rv. Oncol Haematol 199332 221-228, Markman M, Bookman MA. Second line treatment of ovarian cancer. The oncologist 20005 p.25-35, Sabbatini P Spriggs D. Salvage therapy for ovarian cancer, Oncology (Hunting) 1997;11 p 95-105 (Ozols RE Update ofthe NCCN ovarian eaneer practice guidelines. (Oncology (Hunting). 1997:1195-105, Pendyala L, Creaven Pin vitro yoxicity, protein binding, red blood cell partitioning and bitransformation of oxaliplatin, Cancer res.1998;5:p.5970-5976. Risdrin D, Philips KA, Friedlander M.A phase Il trial of capecitabine in heavily pretreated platinum restant ovarian cancer. Gynaecologie oncology 2004p 417-921, Ranuhardy D. Perkembangan mutakhir kemoterapi pada kanker ovariumSimposium Medical Management of Cancer and ‘Thrombosis 25-27 Jani 2010 Surabaya, (Ouols RE-Chalenges for chematherapy in ovarian cancer. Annals of oncology. 200651715) 181-187 Aletti Gd, Callenberg MM, Cliby WA, Jatoi A, Hartmann UC Current management stategis for ovarian cancer. Mayo (Clin Proe-200782(6} 751-770 3051