Dampak Riwayat Stroke Terhadap Luaran Klinis Pada Pasien Usia Lanjut dengan

Atrial Fibrilasi Nonvalvular: Register ANAFIE

LATAR BELAKANG: Kami menentukan kejadian jangka panjang di antara pasien usia
lanjut dengan fibrilasi atrium nonvalvular dalam hal riwayat stroke/serangan iskemik transien
(TIA) dan antikoagulan oral.
METODE: Pasien berusia ≥75 tahun dengan fibrilasi atrium nonvalvular yang
didokumentasikan yang terdaftar dalam penelitian prospektif, multisenter, observasional All
Nippon Atrial Fibrillation in the Elderly Registry antara bulan Oktober 2016 hingga Januari
2018 dibagi menjadi 2 kelompok berdasarkan riwayat stroke/TIA. Titik akhir primer adalah
terjadinya stroke/emboli sistemik dalam waktu 2 tahun, dan titik akhir sekunder adalah
perdarahan hebat dan kematian yang disebabkan oleh semua penyebab dalam waktu 2 tahun.
Model Cox digunakan untuk menentukan apakah ada perbedaan dalam Rasio Hazzard pada
setiap titik akhir pada pasien dengan/tanpa riwayat stroke/TIA, dan pada pasien stroke
iskemik/TIA yang menggunakan antikoagulan oral langsung dibandingkan dengan
mereka yang menggunakan warfarin.
HASIL: Dari 32.275 pasien yang dapat dievaluasi (13.793 wanita [42,7%]; usia rata-rata,
81,0 tahun), 7304 (22,6%) memiliki riwayat stroke/TIA. Pasien dengan stroke/TIA
sebelumnya lebih cenderung laki-laki dan lebih tua dan memiliki tingkat bahaya
stroke/emboli sistemik yang lebih tinggi (rasio Hazard yang disesuaikan, 2,25 [95% CI, 1,97-
2,58]), perdarahan mayor (1,25, 1,05-1,49), dan semua penyebab kematian (1,13, 1,02-1,24)
dibandingkan kelompok lain. Dari 6446 pasien dengan stroke iskemik/TIA sebelumnya,
4393 (68,2%) menggunakan antikoagulan oral langsung dan 1668 (25,9%) menggunakan
warfarin pada saat pendaftaran. Risiko stroke / emboli sistemik sebanding antara 2 kelompok
ini (rasio hazard yang disesuaikan, 0,90 [95% CI, 0,71-1,14]), sementara risiko perdarahan
mayor (0,67, 0,48-0,94), perdarahan intrakranial (0,57, 0,39-0,85), dan kematian
kardiovaskular (0,71, 0,51-0,99) lebih rendah di antara mereka yang menggunakan
antikoagulan oral langsung.
KESIMPULAN: Pasien berusia ≥75 tahun dengan fibrilasi atrium nonvalvular dan
stroke/TIA sebelumnya lebih sering mengalami kejadian iskemik dan hemoragik
dibandingkan mereka yang tidak memiliki stroke/TIA sebelumnya. Di antara pasien dengan
stroke iskemik/TIA sebelumnya, risiko kejadian hemoragik lebih rendah pada pasien yang
menggunakan antikoagulan oral langsung dibandingkan dengan warfarin.

Atrial FIbrilasi (AF) merupakan faktor risiko independen untuk stroke, emboli
sistemik (SE), dan semua penyebab kematian, 1,2 dan stroke/ serangan iskemik transien (TIA)
sebelumnya meningkatkan risiko stroke pada pasien dengan AF sebesar 2,5 kali.3 Dengan
demikian, mencegah stroke iskemik (IS) dan perdarahan intrakranial (ICH) pada pasien
dengan AF dengan riwayat stroke/TIA menjadi semakin penting. Semua sub-analisis dari
4 uji coba terkontrol secara acak yang membandingkan antikoagulan oral langsung
(OAC) dengan warfarin pada pasien dengan AF nonvalvular (NVAF) melaporkan insiden
stroke/SE dan perdarahan mayor yang lebih tinggi pada pasien dengan stroke / TIA
sebelumnya dibandingkan dengan pasien yang tidak memiliki riwayat kejadian tersebut.4-7
 Tantangan dalam terapi antikoagulan pada pencegahan kedua adalah
keseimbangan antara manfaat mencegah kejadian iskemik dan risiko perdarahan,
khususnya ICH. Risiko IS dan ICH meningkat seiring dengan bertambahnya usia. 8
Namun, penelitian mengenai kejadian dan faktor risiko kejadian pada pasien usia lanjut
dengan NVAF dan stroke/TIA sebelumnya masih terbatas.9 Sebagai contoh, pasien dengan
stroke berusia ≥75 tahun merupakan ≈40% dari keseluruhan pasien stroke dalam uji coba
terkontrol secara acak sebelumnya, dan pasien yang sangat lanjut usia (≥85 tahun)
mewakili minoritas sebesar 2% hingga 3%. 4-7 Untuk mengatasi keterbatasan ini, kami
merancang sebuah sub-analisis dengan menggunakan data dari All Nippon AF pada Lansia
(ANAFIE) Registry, sebuah penelitian registri prospektif berskala nasional terhadap pasien
lanjut usia dengan NVAF.10-Tujuannya adalah untuk membandingkan kejadian jangka
panjang antara pasien usia lanjut dengan NVAF dan stroke/TIA sebelumnya dengan
pasien yang tidak memiliki riwayat stroke. Selain itu, efektivitas OAC langsung (DOAC)
dievaluasi pada pasien dengan NVAF dan stroke/TIA sebelumnya.
METODE
Data yang mendukung temuan ini tersedia dari penulis yang bersangkutan atas
permintaan yang wajar.
Populasi Penelitian
Registri ANAFIE adalah sebuah penelitian observasional prospektif, multisenter,
terhadap pasien lanjut usia di Jepang (usia ≥75 tahun) dengan NVAF. Dasar pemikiran
dan desain penelitian lengkap telah dipublikasikan di tempat lain. 10,14 Secara singkat,
semua peserta didaftarkan dari 1273 institusi medis di seluruh Jepang antara Oktober
2016 dan Januari 2018 dan ditindaklanjuti selama 2 tahun. Data dikumpulkan pada
awal dan pada 1 dan 2 tahun. Pasien disensor ketika titik akhir primer dan sekunder terjadi.
Persetujuan komite etik diperoleh dari masing-masing institusi, dan semua pasien (atau
anggota keluarga pasien dengan gangguan komunikasi, seperti afasia atau gangguan
kognitif) memberikan persetujuan tertulis. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi
Helsinki. Data ditinjau oleh komite pemantau data dan keamanan independen.
Penelitian ini sesuai dengan pedoman Penguatan Pelaporan Studi Observasional dalam
Epidemiologi (STROBE).15 Daftar periksa STROBE yang telah diisi lengkap disertakan
dalam Data Tambahan.
Pasien yang memenuhi kriteria berikut ini dimasukkan ke dalam Studi (1) berusia
≥75 tahun pada saat pendaftaran, (2) diagnosis definitif NVAF yang ditegakkan dengan
temuan elektrokardiografi, dan (3) kemampuan untuk menghadiri kunjungan klinik yang
ditentukan. Kriteria eksklusi dijelaskan pada Tabel S1. Penggunaan OAC pada saat
pendaftaran didefinisikan sebagai sudah menggunakan OAC pada saat pendaftaran dan
melanjutkan OAC atau memulai OAC pada saat pendaftaran.
Periode Titik Akhir dan Periode Tindak Lanjut
Titik akhir primer dari sub-analisis ini adalah kejadian stroke/SE. Titik akhir sekunder
adalah kejadian sebagai berikut: perdarahan mayor menurut pernyataan International
Society on Thrombosis and Hemostasis,16 IS, ICH, kematian kardiovaskular, kematian akibat
semua penyebab, dan luaran klinis bersih. Hasil klinis bersih didefinisikan sebagai
gabungan dari stroke/SE, perdarahan mayor, dan semua penyebab kematian. Definisi
titik akhir yang lengkap telah dipublikasikan di tempat lain. 10 Kepastian titik akhir dicatat
dengan mengumpulkan kunjungan rawat jalan pasien yang terakhir setelah timbulnya
titik akhir atau, dalam beberapa kasus, melalui catatan kunjungan rumah sakit atau
laporan dari institusi medis lain karena frekuensi kunjungan rawat jalan untuk pasien yang
terdaftar berbeda-beda, bergantung pada kondisi fasilitas dan individu pasien. Segera
setelah informasi tentang titik akhir diperoleh, para peneliti menuliskannya dalam rekam
medis dan melaporkannya ke sekretariat penelitian pada waktu yang ditentukan pada 12 dan
24 bulan kemudian.
Analisis Statistik
Kami merangkum variabel kontinu sebagai median (rentang interkuartil), dan
variabel kategorik sebagai frekuensi dan persen usia. Variabel awal dibandingkan antara
pasien dengan dan tanpa stroke/TIA sebelumnya menggunakan uji Wilcoxon rank-sum atau
uji Pearson χ2, yang sesuai. Titik akhir dinilai 2 tahun setelah mendapatkan persetujuan.
Titik akhir primer dan sekunder dianalisis dengan menggunakan metode Kaplan-Meyer
dan digambarkan sebagai angka per 100 orang-tahun (PY) dengan 95% CI. Model
proporsional Cox digunakan untuk membandingkan rasio Hazard (HR) dengan riwayat
stroke / TIA; HR dan 95% CI diestimasi dengan menggunakan pasien tanpa stroke/TIA
sebelumnya sebagai referensi. Kami memnyusun model multi-variabel dari titik akhir primer
dan sekunder. Karena jumlah setiap titik akhir melebihi 400, seperti yang ditunjukkan pada
tabel, maka secara statistik kami dapat memasukkan >20 variabel untuk penyesuaian.
Dengan demikian, semua variabel berikut ini, yang secara signifikan berbeda antara pasien
NVAF dengan dan tanpa stroke/TIA sebelumnya dalam model regresi univariat atau yang
dikenal sebagai faktor risiko yang telah ditetapkan untuk titik akhir, ditetapkan sebagai
kovariat: jenis kelamin, usia, indeks massa tubuh, hipertensi, diabetes melitus, dislipidemia,
hiperurisemia, gagal jantung, penyakit hati yang parah, penyakit pencernaan, kanker aktif,
demensia, jatuh dalam waktu 1 tahun, subtipe stroke sebelumnya, riwayat perdarahan hebat,
riwayat infark miokard, riwayat penyakit tromboemboli, riwayat nonfarmakoterapi untuk
NVAF, OAC yang masuk, agen anti- platelet, penghambat pompa proton, atau penghambat
P- glikoprotein pada saat pendaftaran, polifarmasi, dan klirens kreatinin.
Pasien dengan IS/TIA sebelumnya atau stroke hemoragik (HS) sebelumnya
dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki stroke/TIA sebelumnya. Pasien yang
memiliki IS dan HS sebelumnya dipertimbangkan sebagai pasien dengan SI/TIA sebelumnya.
Selanjutnya, pasien dengan IS/TIA sebelumnya dikelompokkan menjadi 3
kelompok (antikoagulan oral langsung [DOAC], warfarin, dan non-OPAC [yaitu, mereka
yang tidak menerima OAC]) menurut penggunaan OAC pada saat pendaftaran. Model Cox
proportional hazards digunakan untuk perbandingan antar kelompok dengan kelompok
warfarin sebagai referensi.
Analisis subkelompok pada pasien dengan SI/TIA sebelumnya dilakukan
berdasarkan karakteristik pasien, termasuk jenis kelamin, usia (<85 dan ≥85 tahun),
kebiasaan merokok, dan perdarahan mayor, infark miokard, tromboemboli, jenis AF
(paroksismal, persisten, dan persisten/permanen), CHA2 DS2 -Skor VASc (2-3, 4-5, dan 6-9
poin), klirens kreatinin (penyakit ginjal berat/dialisis/<30, ≥30-<50, dan ≥50 mL/menit).
Model Cox digunakan untuk menguji interaksi antara pengobatan (DOAC versus
warfarin) dan untuk mendapatkan HR untuk stroke/SE untuk pasien dengan IS/TIA
sebelumnya.Semua analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SAS,
versi 9.4 (SAS Institute, Inc, Cary, NC)
HASIL
Dari 33.062 pasien yang terdaftar, 787 dikeluarkan karena pelanggaran protokol,
pengunduran diri karena alasan yang berhubungan dengan lokasi, atau gagal untuk di-
follow up; 32.275 pasien yang tersisa (13.793 wanita [42,7%]; usia rata-rata, 81,0 tahun)
tersedia untuk dianalisis. Dari jumlah tersebut, 7303 pasien (22,6%) memiliki riwayat
stroke/TIA (G a m b a r 1). Karakteristik awal pasien dengan dan tanpa stroke/TIA
sebelumnya dirangkum dalam Tabel 1. Pasien dengan stroke/TIA sebelumnya lebih
cenderung laki-laki (62,8% berbanding 55,8%) dan lebih tua (median 81,0 [78,0- 85,0]
berbanding 81,0 [77,0- 85,0]), dan memiliki median CHADS2 yang lebih tinggi (4
berbanding 2), CHA2DS2-VASc (6 berbanding 4), dan HAS-BLED (3 berbanding 2) skor
dibandingkan mereka yang tidak mengalami stroke sebelumnya. Pada saat pendaftaran,
21.585 pasien (66,9%) menggunakan DOAC dan 8.233 (25,5%) menggunakan warfarin.
Pasien dengan SI/TIA (n=6446) termasuk 516 (7,1%) pasien dengan TIA, dan pasien
dengan subtipe stroke yang lebih rendah: aterosklerosis arteri besar, 655 (11,0%);
kardioemboli, 2377 (40,1%); oklusi pembuluh darah kecil, 1436 (19,7%); dan stroke dengan
penyebab yang belum ditentukan/tidak ditentukan, 1765 (24,2%).
Hasil Selama Tindak Lanjut 2 Tahun
Rata-rata masa tindak lanjut pasien dengan dan tanpa stroke/TIA sebelumnya adalah 1,86
dan 1,89 tahun, masing-masing. Tidak termasuk mereka yang hilang dalam masa tindak
lanjut, titik akhir dinilai pada 94,2% pasien di kedua kelompok. Dibandingkan dengan
pasien tanpa stroke/TIA sebelumnya, pasien dengan stroke/TIA memiliki HR stroke/SE yang
lebih tinggi (hasil kemanjuran utama; 3,01/100 PY versus 1,23/100 PY; rasio bahaya yang
disesuaikan [HR]). 2,25 [95% CI, 1,97-2,58]; Tabel 2, Gambar 2A), perdarahan mayor,
IS, ICH, dan semua penyebab kematian (Gambar 2B sampai 2F). Dengan
demikian, hasil klinis bersih lebih tinggi pada pasien dengan stroke/TIA sebelumnya
(7,84/100 PY versus 4,85/100 PY; HR yang disesuaikan, 1,35 [95% CI, 1,25-1,45]; Tabel
2) dibandingkan dengan pasien yang tidak memiliki stroke/TIA sebelumnya.
Hasil Berdasarkan Jenis Stroke/TIA Sebelumnya
Di antara pasien dengan stroke/TIA sebelumnya, 87,0% (6351/7303) hanya memiliki
riwayat IS/TIA, 3,7% memiliki riwayat IS/TIA (272/7303) hanya memiliki riwayat HS, 1,3%
(95/7303) memiliki riwayat IS dan HS, dan 8,0% (585/7303) memiliki jenis stroke yang
tidak diketahui. Insiden hasil dan hasil analisis univariat dan multivariat dalam model Cox
proportional hazard berdasarkan jenis stroke/TIA sebelumnya ditunjukkan pada Gambar 2
dan Tabel S2. Risiko stroke/SE (HR yang disesuaikan, 2,33 [95% CI, 2,03- 2,67]),
perdarahan hebat (HR, 1,26 [95% CI, 1,04- 1,51]), ADALAH (JAM, 2,49 [95% CI, 2,13-
2,91]), ICH (JAM, 1,35 [95% CI, 1,08-1,68]), kematian kardiovaskular (HR, 1,21 [95%
CI, 1,01-1,45]), semua penyebab kematian (HR, 1,14 [95% CI CI, 1,03-1,26]), dan hasil
klinis bersih (HR, 1,37 [95% CI, 1,27-1,49]) semuanya lebih tinggi pada pasien dengan
IS/TIA sebelumnya (n=6446) dibandingkan dengan pasien yang tidak stroke/TIA
sebelumnya (n=24.972). Risiko ICH (HR, 2,52 [95% CI, 1,20-5,26]) lebih tinggi pada pasien
dengan HS sebelumnya (n=367) dibandingkan dengan pasien yang tidak memiliki
stroke/TIA sebelumnya.
Perbandingan Terapi Antikoagulan pada Pasien dengan IS/TIA Sebelumnya
 Dari 6446 pasien dengan IS/TIA sebelumnya, 4393 (68,2%) menggunakan DOAC,
dan 1668 (25,9%) menggunakan warfarin pada saat pendaftaran. Tabel 3 menunjukkan
HR yang disesuaikan dari titik akhir primer dan sekunder menurut antikoagulan pada pasien
dengan IS/TIA sebelumnya. Risiko perdarahan mayor (HR yang disesuaikan, 0,67 [95% CI,
0,48-0,94]), ICH (HR, 0,57 [95% CI, 0,39-0,85]), kardiovaskular kematian (HR, 0,71 [95%
CI, 0,51-0,99]), dan klinis bersih (HR, 0,85 [95% CI, 0,74-0,99]) lebih rendah pada
kelompok DOAC daripada kelompok warfarin. Namun, risiko stroke/SE, IS, dan semua
penyebab kematian adalah sebanding antara kedua kelompok. Analisis subkelompok untuk
HR stroke/SE pada pasien dengan IS/TIA sebelumnya ditunjukkan pada Gambar 3. Tidak
ada interaksi yang signifikan yang diamati antara setiap karakteristik pasien dan media
untuk stroke / SE.Insiden titik akhir primer dan sekunder dari pasien dalam kelompok non-
OAC ditunjukkan pada Tabel S3; tidak ada perbedaan yang signifikan dibandingkan
dengan kelompok warfarin yang diamati.
DISKUSI
Temuan utama pertama dari sub-analisis data ANAFIE Registry ini adalah bahwa
pasien usia lanjut dengan stroke/TIA sebelumnya lebih sering mengalami stroke/SE,
perdarahan hebat, IS, ICH, semua penyebab kematian, dan kematian klinis bersih.
dibandingkan mereka yang tidak memiliki stroke/TIA sebelumnya. Yang kedua adalah
bahwa pada pasien dengan IS/TIA sebelumnya, risiko perdarahan mayor, ICH, dan
kematian kardiovaskular lebih rendah dengan pengobatan DOAC dibandingkan dengan
warfarin.
Riwayat stroke/TIA lebih dari dua kali lipat risiko stroke/SE (HR 2,25) pada kohort
ini. Peningkatan risiko stroke/SE yang serupa dilaporkan pada pasien dengan NVAF
berusia ≥75 tahun dengan riwayat stroke/TIA dari registrasi Jepang lainnya. HR-nya
Adalah 2,27 di J-ELD AF Registry,17 di mana semua partisipan menggunakan
apixaban, dan 2,42 pada partisipan nonantikoagulan di Fushimi AF Registry.18 Riwayat
stroke dan penuaan merupakan faktor risiko stroke terkait NVAF yang sudah mapan,
serta merupakan komponen dari skor CHADS2 dan CHA2DS2-VASc.19,20 Karena
pasien usia lanjut dengan NVAF lebih mungkin memiliki riwayat stroke dibandingkan
pasien yang lebih muda, pencegahan stroke sekunder untuk pasien yang lebih tua sangat
penting. Antikoagulasi adalah terapi yang sudah mapan dan paling efektif untuk pencegahan
stroke sekunder pada pasien NVAF. Namun, riwayat stroke dan penuaan juga
merupakan faktor risiko kejadian perdarahan terkait antikoagulan dan komponen skor
HAS- BLED.21 Oleh karena itu, dokter harus berhati-hati saat memberikan
antikoagulan pada pasien usia lanjut dengan NVAF dan riwayat stroke. Terdapat
kecenderungan penggunaan OAC yang kurang pada pasien usia lanjut dengan NVAF;
prevalensi pengguna OAC adalah 48,4% di Darlington AF Registry (usia rata-rata:
83,6 tahun) dan 55,4% di Fushimi AF Registry (usia rata-rata: 81,8 tahun).22,23
Risiko perdarahan dengan penggunaan OAC pada pasien usia lanjut akan menjadi
terlalu tinggi. Sebaliknya, 93,6% pasien dengan stroke/TIA, dengan skor median HAS-
BLED 3, diobati dengan OAC dalam penelitian ini. Dalam registri kami yang lain untuk
pasien dengan NVAF dan IS/TIA akut (SAMURAI- NVAF),24 695/735 (94,7%) pasien
yang selamat berusia ≥75 tahun menggunakan OAC pada saat keluar dari rumah sakit
akut (data tidak dipublikasikan), yang mengindikasikan meluasnya penggunaan OAC
untuk pencegahan stroke sekunder bahkan di antara pasien usia lanjut. Persentase yang
tinggi ini tampaknya diinginkan karena antikoagulan sangat dianjurkan untuk pencegahan
stroke sekunder pada pasien dengan AF. Karena temuan risiko perdarahan yang relatif
rendah dengan DOAC bahkan pada populasi usia lanjut telah banyak dilaporkan, persentase
pengobatan OAC akan meningkat. Alasan lain yang mungkin dari persentase yang tinggi
di ANAFIE adalah bahwa dokter yang berpartisipasi mungkin telah mendaftarkan
pasien yang menerima antikoagulan yang kemungkinan besar akan mendapat manfaat
yang besar dari pencegahan stroke. Temuan penting dari subanalisis ini adalah
rendahnya insiden komplikasi perdarahan di antara pasien dengan riwayat stroke
(0,97/100 PY untuk perdarahan mayor; 0,67/100 PY untuk ICH), meskipun prevalensi
penggunaan OAC yang sangat tinggi dan prevalensi penggunaan anti-trombosit yang
relatif tinggi (26,7%). Pada penelitian sebelumnya pada pasien dengan NVAF berusia
≥75 tahun, insiden tahunan perdarahan mayor umumnya >4%.25-29 Alasan yang
mungkin untuk perbedaan antara penelitian ini dan penelitian lainnya adalah bahwa dokter
yang berpartisipasi dalam ANAFIE Registry mungkin berfokus pada pengendalian tekanan
darah dan faktor lain yang relevan untuk mencegah kejadian perdarahan. Dalam penelitian
ini, hampir tiga perempat pasien yang menerima OAC menggunakan DOAC. Pengguna
DOAC menunjukkan insiden kejadian perdarahan dan kematian yang lebih rendah
daripada pengguna warfarin. Efektivitas dalam sub-analisis DOAC dalam mencegah
komplikasi perdarahan pada pasien dengan riwayat stroke dibandingkan dengan warfarin
konsisten dengan hasil 4 uji coba terkontrol secara acak.4-7
Kekuatan utama dari penelitian kami adalah bahwa, sepengetahuan kami, ini adalah
studi registrasi pasien NVAF lanjut usia yang paling luas yang dilakukan hingga saat ini,
dengan total 32.275 pasien termasuk 7.303 pasien dengan stroke / TIA sebelumnya, dan
tingkat penarikan yang sangat rendah selama masa tindak lanjut 2 tahun (2,3%). Selain itu,
data yang lengkap tersedia pada kondisi stroke sebelum pendaftaran dan kejadian titik
akhir, yang memungkinkan pembedaan IS dari HS.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, hasil penelitian ini
mungkin tidak dapat digeneralisasi pada individu lanjut usia dengan NVAF dan tingkat
pengobatan OAC yang rendah. Kedua, interval dari serangan stroke/TIA sebelumnya
hingga pendaftaran relatif bervariasi. Mencampur pasien yang terdaftar lebih awal setelah
onset stroke dan selama tahap kronis stroke, dan pasien dengan riwayat pengobatan OAC
yang panjang sebelum pendaftaran dan mereka yang memulai pengobatan OAC pada saat
pendaftaran dapat mempersulit interpretasi hasil. Ketiga, penghentian OAC atau
perubahan ke OAC lain selama periode pengamatan tidak dinilai dalam penelitian ini.
Terakhir, semua subjek terdaftar di Jepang, negara yang terkenal dengan umur panjang.
Dengan demikian,hasilnya mungkin tidak dapat digeneralisasi untuk etnis lain.
KESIMPULAN
Pasien lansia Jepang dengan NVAF dan stroke/TIA sebelumnya memiliki angka
kejadian stroke/SE, perdarahan hebat, dan kematian yang lebih tinggi dibandingkan dengan
pasien yang tidak memiliki stroke/TIA sebelumnya. Di antara pasien dengan IS/TIA
sebelumnya, risiko kejadian perdarahan lebih rendah di antara pasien yang diobati dengan
DOAC dibandingkan dengan warfarin.