LEUKEMIA AKUT

Dr. Gebyar Tri Baskoro SpA

Pendahuluan
Leukemia atau kanker darah adalah sekelompok penyakit neoplastik yang beragam, ditandai oleh perbanyakan secara tak normal atau transformasi maligna dari sel-sel pembentuk darah di sumsum tulang dan jaringan limfoid. Sel-sel normal di dalam sumsum tulang digantikan oleh sel tak normal atau abnormal. Sel abnormal ini keluar dari sumsum dan dapat ditemukan di dalam darah perifer atau darah tepi. Sel leukemia mempengaruhi hematopoiesis atau proses pembentukan sel darah normal dan imunitas tubuh penderita.

Definisi
Penyakit keganasan sel darah yang berasal

dari sumsum tulang, ditandai oleh proliferasi sel-sel darah putih, dengan manifestasi adanya sel-sel abnormal dalam sel darah tepi Epidemiologi :

30-40% keganasan pada masa anak-anak 90% dari semua leukemia 4-4,5 kasus/th/100.000 anak di bwh 15 th : = 1,15:1

Jumlah Pasien Kanker Anak di RSUP Dr. Sardjito Tahun 1996 2006, n = 968

Jenis
ALL

Laki-laki
162

Perempuan
219

Jumlah
381

AML Retinoblastoma
NHL Neuroblastoma CML Osteusarcoma Hepatoblastoma

58 32
12 21 13 10 8

62 40
40 36 19 8 13

120 72
52 57 32 18 21

Others

84 400

131 568

215 968

Epidemiologi kanker anak di negara negara Amerika Tengah dan kepulauan Karibia

Hematologic malignancy LLA LMA HL NHL CML MDS

70,3% 41,9% 10,6% 8,8% 7,7% 0,7% 0,5%

Juvenile CML
Solid tumor

0,2%
29,7%
Annals of oncology 2004;15; 680-5

Etiologi
Penyebab leukemia pada anak-anak belum diketahui tetapi kasus lebih tinggi pada : Cacat genetik ( trisomi 21, anemia fanconi, ataksia telangiektasia) Paparan pestisida dan produk minyak bumi pada paternal/maternal Radiasi dosis tinggi ( bom atom) Infeksi virus atau bakteri Kemoterapi (LMA sekunder pada penderita NHL) Hal lain penyakit ginjal pada ibu, penggunaan suplemen oksigen, bayi besar, asfiksia, ibu alkoholik

Leukemia: etiologi umum dan patogenesis

Patofisiologi dan klasifikasi morfologik

leukemia dimulai dari suatu mutasi somatik yang mengakibatkan gugus (clone) abnormal Leukemia sel tunggal berproliferasi secara klonal sampai mencapai jumlah populasi tertentu yg dapat terdeteksi

 Leukemia dimulai dari satu sel bermutasi dan

mengakibatkan terbentuknya gugus sel abnormal

proliferasi tidak terkontrol mendesak sel normal dalam sutul

Infiltrasi ke berbagai jaringan tubuh

Sel Kanker
Sel mutasi
Tidak respon thd kontrol siklus sel Tumbuh terus menerus

Invasif
Angiogenesis Metastasis

Klasifikasi menurut perjalanan penyakit : Akut atau kronis

Klasifikasi menurut sel yang dominan

Mieloid atau limfoid

Klasifikasi Morfologik
Leukemia akut di bedakan menurut asal sel induknya terdapat LMA (leukemia mielositik akut) dan LLA (leukemia limfoblastik akut) Klasifikasi morfologik yang dianut adalah menurut FAB (French, American, British)

Klasifikasi
Leukemia limfositik akut (LLA) merupakan tipe leukemia

paling sering terjadi pada anak-anak. Penyakit ini juga terdapat pada dewasa yang terutama telah berumur 65 tahun atau lebih Leukemia mielositik akut (LMA) lebih sering terjadi pada dewasa daripada anak-anak.Tipe ini dahulunya disebut leukemia nonlimfositik akut. Leukemia limfositik kronis (LLK) sering diderita oleh orang dewasa yang berumur lebih dari 55 tahun. Kadangkadang juga diderita oleh dewasa muda, dan hampir tidak ada pada anak-anak Leukemia mielositik kronis (LMK) sering terjadi pada orang dewasa. Dapat juga terjadi pada anak-anak, namun sangat sedikit Tipe yang sering diderita orang dewasa adalah LMA dan LLK, sedangkan LLA sering terjadi pada anak-anak.

Klasifikasi LMA
M0: leukemia mielositik akut dengan diferensiasi minimal
M1: leukemia mielositik akut tanpa maturasi

M2: leukemia mielositik akut dengan maturasi

M3: leukemia promielositik hipergranuler M4: leukemia mielomonositik akut

M5: leukamia monositik akut

M6: leukemia eritroblastik (eritroleukemia) M7: leukemia megakariositik akut

Klasifikasi LLA
L1: limfoblas kecil serupa, kromatin homogen, anak inti tdk tampak, sitoplasma sempit
L2: limfoblas lebih besar dan bervariasi, kromatin

kasar, anak inti satu atau lebih L3: limfoblas besar, kromatin berbercak, anak inti banyak, sitoplasma basofilik dan bervakuolisasi

Klasifikasi LLA secara morfologik : L-1 terdiri dari sel-sel limfoblas kecil serupa, dengan kromatin homogen, anak inti umumnya tidak tampak dan sitoplasma sempit

L-2 pada jenis ini sel limfoblas lebih besar tetapi ukurannya bervariasi, kromatin lebih kasar dengan satu atau lebih anak inti.

L-3 terdiri dari sel limfoblas besar, homogen dengan kromatin berbercak, banyak ditemukan anak inti serta sitoplasma yang basofilik dan bervakuolisasi

Type L1

Type L2

Type L3

Manifestasi klinis

Gejala akibat:
Gangguan sumsum tulang Infiltrasi ke organ leukostasis Komplikasi lain

Durasi gejala biasanya singkat

Gangguan sumsum tulang

neutropenia: anemia: trombositopenia: Infeksi, sepsis fatigue, pucat perdarahan

ALL generally present with signs and symptoms that

reflect bone marrow failure (including anemia, thrombocytopenia, and neutropenia)

Clinical manifestations include:
Fatigue and pallor Petechiae and bleeding Fever lymphadenopathy and hepatosplenomegaly Weight loss

Bone pain
Dyspnea

Leukostasis

Akumulasi sel blast di mikrosirkulasigangguan perfusi Paru: hipoksemia, infiltrasi paru SSP: stroke Terjadi bila leukosit >> 50 x 109/L

Efek metabolik: BB turun, panas Hyperuricemia Hyperphosphatemia Hyperkalemia

Diagnosis :
Anemnesis dan pemeriksaan fisik Laboratorium:
Darah tepi anemia, retikulositopenia, trombositopenia dan granulositopenia dan blast blast : beberapa persen - >50.000/mm. Lekosit mungkin normal jumlahnya, meskipun hemopoesis terdesak.

 Aspirasi sumsum tulang GOLDEN STANDART

Morfologi Pengecatan histokimiawi (PAS & Sudan Black) Immunofenotyping Analisis kromosom

Lain2 (radiologis, analisis LCS)

Bukti heterogenitas LLA

Gambaran klinis Morfologi Sitokimia Imunofenotipe

Sitogenetik
Fenotipe molekular

Diagnosis banding :
Limfoma maligna
Leukemoid reaction Anemia aplastik Mononukleus infeksiosa ITP

Terapi :
Suportif
(Tranfusi darah/trombosit, antibiotik, anti jamur, psikososial, obat untuk meningkatkan granulosit)

Kuratif
induksi Dexa, Vincristine, Daunorubicine, L-asparagines, L-asparagines, methotrexate, konsolidasi 6-MP, MTX, re-induksi MTX, dexa, daunorubicine maintenance markaptopurin, MTX, vincristin, prednisolon (atau dexametason)

Dukungan psikososial pasien dan keluarga

Kriteria Standart Risk

Umur lebih > 1 th dan < 10 th Jumlah sel darah putih 50.000 Tidak ada masa mediastinal Tidak ada meningeal leukemia Pada saat pengobatan hanya dengan kortikosteroid pada 7 hari pertama, jumlah blast di darah tepi < 1.000/mililiter Tambahan kalau laboratorium mampu Imunofenotyping : bukan sel T Sitogenetik Farmakogenetik Minimal Residual Disease (MRD) negatif Resistensi obat

PROTOKOL TERAPI ALL

Protocol SR - A

Protocol SR - A

Protocol SR - B

Protocol SR - B

Protocol HR - C

Protocol HR - C

Kriteria Remisi Komplit

Bebas gejala klinis Sutul didapat sel blas <5% dari sel berinti Hb >12 g% tanpa tranfusi Jumlah leukosit >3000/L dengan hitung jenis

normal Jumlah granulosit >2000/L Jumlah trombosit >100.000/L Pemeriksaan LCS normal

Faktor prognostik :
Jumlah leukosit awal saat diagnosis (> 50 rb)
Umur saat diagnosis dan hasil pengobatan
(Usia < 18 bulan atau > 10 tahun)

Fenotip imunologis limfoblas saat diagnosis

Jenis kelamin ( lebih buruk dari ) Respon terhadap terapi Kelainan kromosom

AML
(Acute Myeloblastic Leukemia)

DEFINISI
Penyakit keganasan jaringan atau sel-sel darah, yang berasal dari sel induk non limfoid atau mieloid.

EPIDEMIOLOGI
Sebagian besar pada usia pertengahan (dewasa) , anak anak 10 %
Insiden tertinggi pada dekade ke 5.

Distribusi P : W = 3 : 2

ETIOLOGI

Belum diketahui secara pasti, tetapi terdapat faktor risiko pada : - Infeksi virus, dan atau bakteri - Radiasi dosis tinggi - Terpapar kimia - Aberasi genetik ( Pada down sindrom)

KLASIFIKASI FAB (French-British-American)

Tipe sel
Tak terdiferensiasi Mieloblastik Promielositik Mielomonositik Monositik Eritroleukemik Megakariositik

FAB
M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7

Gambaran
Blas dengan sifat asal Blas dengan diferensi awal granulositik Sifat promielostik jelas Campuran sifat granulositik dan monositik Sifat monositik jelas Blas dengan sifat eritroid Blas dengan sifat megakariositik

Insidensi (%)
20 30 10 25 10 4 1

M1
Granula tidak ada atau

sedikit sama sekali Mielolast tanpa maturasi Auer rod +/_

M2
Meiloblast dengan

maturasi dari sumsum tulang : meiloblas + promielosit Granula azurofil + ( granula primer yang mengandung enzim mieloperoksidase )

M3
Promielosit dominan
Ukuran besar , inti :

bentuk dan ukuran tidak teratur Granula azurofil banyak Auer rod bergerombol

M4
Lekeumia mielositik

akut Kedua garis sel granulosit dan monosit Campuran yang hampir sama : seri mielosit + monosit

M5
Leukemia monositik

akut Kurang berdifereniasi Diferensiasi lemah : monosit Diferensiasi baik : monoblas promonosit monosit Auer rod +

M6
Eritrosit bentuk besar
Berinti dua , berlobus Sutul eritrosit < 5%

Meiloblas dan

promielosit + Eritroblas predominan disertai diseritropoesis berat

M7
Leukemia megakariosit
Sutul di dominasi

megakariosit yang aktif Daran tepi : trombosit >>> , besar dan bergerombol

GEJALA KLINIS
Bervariasai : Ekimosis,perdarahan pada gusi dan hidung , malaise , fatigue , nyeri tekan sternum ,

kadang kadang hepatosplenomegali. Leukosit tinggi , jika > 100.000/mm3 dapat timbul : leukositosis, iskemik multiple organ, disfungsi paru dan SSP.

Gejala klinis
Darah tepi : pansitopeni, anemia (umumnya normositik normokromik) trombositopeni dan granulositopeni.

<20% hepatomegali dan splenomegali Masa mediastinum (jarang, dapat membedakan dengan LLA) Sumsum tulang : Hiperseluler 50% mieloblas , badan Auer +

DIAGNOSIS
ANAMNESIS
PEMERIKSAAN FISIK LAB : darah tepi, fungsi koagulasi DIAGNOSIS PASTI : aspirasi sumsum tulang. PEMERIKSAAN PENUNJANG :

immunotyping dan sitogenik

TERAPI
1. SUPORTIF - Hidrasi, diet dan keseimbangan elektrolit - Tranfusi darah/ komponen darah - Antibiotik, antivirus dan anti-jamur 2. KEMOTERAPI - Kombinasi sitostatika : arabinosa, antrasiklin, tioguamin, vinkristin, prednison, dsb

3. CST ( cangkok sumsum tulang ) - Terutama pada pasien muda, sulit pada usia tua . - Keberhasilan jangka panjang 50-70% jika dilakukan pada remisi 1 . - 10% sampai 25% pada pasien yang telah mengalami relaps .

 Di inggris : cytarabin, daunomycin, etopusid,

6-thioguanin (50% survival) Di AS : induksi dg cytarabin, dexametason, idarubicin, daunomycin, etopuside, 6thioguanin (remisi pada 76%) Dilanjutkan dg transplantasi sumsum tulang

PROGNOSIS
Kemungkinan hidup : 3 6 bulan tanpa pengobatan 1 3 tahun dengan pengobatan Beberapa dapat selamat untuk waktu yang lama Dengan kemoterapi kombinasi 65% - 85% penderita mencapai remisi sempurna, 20% penderita dapat mencapai masa bebas penyakit selama 5 th Pada saat ini 50% anak anak dan kira kira 35% dewasa muda disembuhkan dengan kemoterapi intensif ( Gale dan Waldman, 1989)