Angiogenesis

Doni Kurniawan
Pembimbing :

Dr. dr. Ramadhan, SpB(K)Onk

JUDAH FOLKMAN:
Father of Angiogenesis

However, this is also a fundamental step in the transition

of tumors from a dormant state to a malignant state.

The process plays an essential role in the normal growth

of tissues, wound healing, tissue regeneration
following cardiovascular events, and even during
female reproductive cycles (i.e. menstruation and
placental development)

Struktur Matriks Ekstraseluler

Membrana basalis dan matriks
interstitialis merupakan bagian
dari matriks ekstraseluler.
Terlihat adanya ikatan antar sel
epitel dan endotel, yang melapisi
pembuluh darah pada ECM.

Proses Angiogenesis tersusun dari Beberapa Tahapan:

Dimulai dari proses inisiasi dilepaskannya enzim protease dari sel endotel yang teraktivasi.
Pembentukan pembuluh darah vaskular antara lain terjadinya degradasi matriks
ekstraseluler (Extra Cellular Matrix, ECM), migrasi dan proliferasi sel endotel, serta
pembuatan ECM baru.
Yang kemudian dilanjutkan dengan maturasi/stabilisasi pembuluh darah yang terkontrol dan
10
dimodulasi untuk memenuhi kebutuhan jaringan.

 Pembentukan pembuluh darah baru sebenarnya

dimulai sejak sel mural (perisit) di bagian luar
pembuluh darah dilepaskan.
Ketiadaan perisit berakibat membran basal
endotel dan matriks ekstraseluler mengalami
degradasi proses mana dibantu oleh matrix
metalloproteinase (MMP).
Setelah membran basal dan matriks ekstraseluler
mengalami degradasi sel endotel mulai
berproliferasi dan bermigrasi dengan bantuan
faktor pertumbuhan terlarut.

Sel endotel akan terus tumbuh hingga terbentuk pembuluh darah mikro
disusul kemudian oleh rekrutmen sel-sel mesenkim kemudian
berdiferensiasi menjadi perisit.
Kontak antar-sel terjadi antara perisit dengan sel endotel kemudian
terbentuk pembuluh darah baru.

11

Tahap-tahap Proses
Angiogenesis
Aktivasi sel endotel (EC) oleh
faktor angiogenik.
Proliferasi EC.
Degradasi membran basal
(ECM).
Pembentukan struktur tabung
pembuluh darah
Stabilisasi.

12

 Jaringan yang rusak

memproduksi dan
melepaskan faktor
pertumbuhan (GF) yang
berdifusi ke jaringan di
sekitarnya.

13

 Faktor pertumbuhan angiogenik

berikatan dengan reseptor
spesifik yang terdapat pada
sel endotel pembuluh darah
terdekat.
Sinyal pertumbuhan
diteruskan dari permukaan sel
ke nukleus.

14

 Setelah GF berikatan dengan

reseptornya sel endotel
menjadi aktif.
Degradasi membran basal
(ECM).
Enzim melarutkan protein dan
membentuk lubang-lubang
kecil pada membran basal.

15

 Sel-sel endotel mulai

membentuk molekulmolekul baru termasuk
berbagai enzim.

16

 Sel endotel mulai berproliferasi

dan bermigrasi melalui
lubang-lubang tersebut menuju
jaringan yang rusak atau sakit,
dipandu oleh SDF-l yang
bertindak sebagai homing
signal utama.
SDF (Stromal Derived
Factor-I Alpha)
Faktor angiogenik.
Membantu sel endotel menuju area
iskemik/jaringan yang rusak selama
proses angiogenesis.

17

 Molekul adhesi atau integrin

berfungsi sebagai kait untuk
membantu pembuluh darah
yang baru dibentuk supaya
maju.
Integrin (v3 dan v5)
v3
Membantu mengatur
perlekatan sel, penyebaran,
dan migrasi.
Selama EC sprouting berada
di ujung pembuluh darah yang
sedang tumbuh.
v5
Interaksi dengan VEGF untuk
mempromosikan angiogenesis.

18

 Pembentukan struktur
tabung pembuluh darah.
Enzim-enzim lain, misalnya
matrix metalloproteinase
(MMP) diproduksi untuk
menghancurkan jaringan di
depan ujung pembuluh darah
baru yang sedang tumbuh.
Angiopoitein (Ang-1 dan
Ang-2)
Ang-1/Tie-2
Menghasilkan transduksi sinyal
dan maturasi pembuluh darah.
Ang-2/Tie-2
Antiangiogenesis.

19

 Sel-sel endotel yang baru

menggulung untuk
membentuk pipa
(pembuluh) darah.
Setiap pembuluh darah
berhubungan satu dengan
lain supaya darah dapat
bersirkulasi.

20

 Pembuluh darah baru

mengalami stabilisasi dengan
bantuan sel-sel otot yang
menunjang struktur pembuluh.
Ephrin
Ephrin-A1,A2
Ephrin-B1,B2
Ephrin-B2
Remodeling dan maturasi
arteri
Ephrin-B3
Ephrin-B4
Remodeling dan maturasi
arteri

21

Tahap-tahap Angiogenesis dikontrol oleh

interaksi antara Growth Factors, Vascular
Cells, dan Extracellular Matrix (ECM)
1) Growth Factors (GF) / Proangiogenik dan
Reseptor

Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF)

22

23

24

Tahap-tahap Angiogenesis dikontrol oleh

interaksi antara Growth Factors, Vascular
Cells, dan Extracellular Matrix (ECM)
1) Growth Factors (GF) / Proangiogenik dan
Reseptor

Angiopoietin (Ang1 dan Ang2)

25

Tahap-tahap Angiogenesis dikontrol oleh

interaksi antara Growth Factors, Vascular
Cells, dan Extracellular Matrix (ECM)
1) Growth Factors (GF) / Proangiogenik dan
Reseptor

Transforming Growth Factors (TGF)

26

Tahap-tahap Angiogenesis dikontrol oleh

interaksi antara Growth Factors, Vascular
Cells, dan Extracellular Matrix (ECM)
2) Vascular Cells
VEGF berikatan dengan VEGF-R2 pada angioblast induksi

pembentukan & proliferasi sel endotel

VEGF berikatan dengan VEGF-R1 induksi pembentukan pipa

kapiler
Kontrol progresi angiogenesis oleh Angiopoietin (Ang 1 & Ang 2)
Ang 1 interaksi dengan reseptor di sel endotel (Tie 2)

rekruitmen sel-sel periendotel stabilisasi pembuluh darah baru

Ang 1/Tie 2 memediasi maturasi dan memelihara imobilisasi

pembuluh darah
VEGF berikatan dengan VEGF R1/2 angiogenesis
Ang 2 berikatan dengan Tie 2 inhibitor angiogenesis
27

Tahap-tahap Angiogenesis dikontrol oleh

interaksi antara Growth Factors, Vascular
Cells, dan Extracellular Matrix (ECM)
3) Extracelluler Matrix Proteins (ECM)
Komponen kunci pada angiogenesis adalah mobilitas dan migrasi langsung sel-sel
endotel
Proses tersebut dikontrol oleh beberapa protein antara lain:
1.
Integrin, khususnya v3 integrin
Penting pada pembentukan dan pemeliharaan pembuluh darah baru
2.

Matricellular Proteins
Thrombospondin 1

3.

Proteases
Penting pada remodeling saat invasi endotel
Plasminogen Activators
Matrix Metalloproteases (MMP)
Proteases ini akan membelah protein ekstrasel memproduksi endostatin
(fragmen kecil dari tipe collagen spesifik) yang menghambat proliferasi
endotel dan angiogenesis
28

Angiogenesis Tumor
Selama pertumbuhan tumor angiogenesis diinduksi oleh berbagai
rangsangan. Proliferasi yang cepat menyebabkan hipoksia, karena
difusi oksigen terbatas akibat pertumbuhan jaringan.
Untuk mendapatkan suplai nutrisi dan oksigen yang adekuat pada
tumor yang besarnya > 2-3 mm3 diperlukan pembuluh darah baru.
Hipoksia merupakan stimulus yang penting pada pertumbuhan
pembuluh darah dalam tumor yang berakibat stabilisasi hypoxiainducible factor-1a (HIF-1a) dan gen sasaran HIF-1.

29

30

31

Causative
mechanisms
are marked in
yellow.

Tumor vessels are characterized by vigorous

proliferation which leads to immature, structurally
defective and, in terms of perfusion, ineffective
microvessels.

Chronologic
al steps in
tumor
angiogenesis
(marked in
green).

Consequently Tumor blood flow is chaotic and

heterogeneous, the vascular supply and the
metabolic microenvironment are inadequate and
hostile.
However due to the spatio-temporal
heterogeneity of pro-angiogenic signals, not all
vessels are totally immature in clinical cancers.
Some of them actually retain contractile
properties .

Proangiogenic
factors are
marked in
red

32

33

TERIMA KASIH
34