Peningkatan Kelarutan Obat Anti Hipertensi

yang Termasuk Bcs Kelas II Menggunakan

Solid Self Emulsification Technique

Abstra
k
Self emulsifying drug delivery systems (SEDDS) merupakan sistem
penghantaran bentuk emulsi yang terdiri dari campuran obat, minyak (fase
lipid), surfaktan, dan ko-surfaktan yang umumnya dalam bentuk cair atau
semi-padat.
Solid- SEDDS (S-SEDDS) adalah bentuk padat dari SEDDS cair yang diubah
menjadi padat dengan cara yang sesuai
Candesartan cilexetil termasuk obat dalam Biopharmaceutical classification
system (BCS) Kelas II. Yang merupakan angiotensin nonpeptide II tipe 1
(AT1) antagonis reseptor yang digunakan dalam pengobatan hipertensi.
Candesartan cilexetil memiliki bioavailabilitas oral 15% karena kelarutannya
yang rendah di pH fisiologis.
Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk merumuskan S-SEDDS dari
candesartan cilexetil dengan proses adsorpsi menggunakan carrier solid yang
inert

Abstrak
Berbagai
formulasi
disiapkan
pada
konsentrasi:
asamoleat 20%, 40%, Poly etilena glikol (PEG) 400 dan
Tween 80 pada rasio 1: 2 dan 1: 4, dan SEDDS cair untuk
mikrokristalin selulosa (PKS) pada rasio 1: 1 dan 1 : 2.
Hasil micromeritic menunjukkan bahwa S- SEDDS
memiliki aliran serbuk dengan sifat yang baik.
Sebuah tes visual dilakukan untuk emulsifikasi dari SSEDDS yang menunjukkan emulsifikasi spontan dan
tidak ada tanda-tanda pemisahan fase
Emulsi dibentuk dalam 2 menit. Formulasi yang
mengandung 1: 4 surfaktan yang menunjukkan
pelepasan obat lebih cepat jika dibandingkan dengan
rasio 1: 2.
S-SEDDS dari candesartan menunjukkan peningkatan
kelarutan dan laju disolusi yang lebih baik dan berbeda
dengan formulasi obat murni.
ini membuktikan bahwa S-SEDDS dapat meningkatkan
bioavailabilitas oral.

PENDAHULUAN

Dalam penemuan obat, sekitar 40% dari calon obat baru

menampilkan kelarutan yang rendah dalam air, yang mengarah ke
bioavailabilitas rendah.
Peningkatan kelarutan obat dalam air, dari yang tidak larut dan
sedikit larut (poorly soluble drugs) termasuk sangat penting
Berbagai teknik dapat dilakukan untuk meningkatkan kelarutan
dalam air dari obat dengan kelarutan yang rendah
SEDDS (Self emulsifying drug delivery systems) / SMEDDS (self micro
emulsifying drug delivery systems) adalah sistem teknis untuk
mengetahui potensi distribusi obat hidrofobik yang berhubungan
dengan kelarutan dalam air yang rendah dan bioavailabilitas oral
yang rendah.
SEDDS/ SMEDDS didefinisikan sebagaicampuran isotropik minyak,
surfaktan, dan co-solvents
Motilitas pencernaan lambung dan usus memberikan pengaruh
yang diperlukan untuk emulsifikasi in vivo.

Cont

Keuntungan dari sistem ini tidak hanya meningkatkan kelarutan obat, tetapi juga
meningkatkan pelepasan dan penyerapan obat, karena dalam formulasi bentuk obat sudah
larut dan menghasilkan ukuran partikel yang kecil sehingga memberikan area permukaan
antar muka yang besar.
Sistem ini dapat membentuk emulsi o/w dengan ukuran tetesan antara 100-1000nm.
Namun akan berukuran < 100 nm saat bertemu dengan media air.
SEDDS dan SMEDDS umumnya disiapkan bentuk larutan atau dikemas dalam kapsul
gelatin lunak, yang memiliki beberapa kekurangan terutama dalam proses produksi, yang
menyebabkan biaya produksi yang tinggi.
Selain itu, bentuk sediaan ini tidak nyaman untuk digunakan dan masalah incompatiblitas
dengan diniding gelatin kapsul lunak
Terdapat banyak teknik untuk mengkonversi SEDDS cair menjadi S-SEDDS, seperti
adsorptions untuk solid carrier, pengeringan semprot, pendinginan semprot, melt
extrusion, teknologi nanopartikel, metode superkritis berbasis cairan, dll

Cont

Tapi di antara berbagai macam teknik, teknik adsorpsi adalah yang terbaik karena
cukup sederhana dan hanya dilakukan dengan penambahan formulasi cair ke carrier
menggunakan blender.
Serbuk yang dihasilkan kemudian dapat diisi langsung ke kapsul atau dengan cara
lain, yaitu dicampur dengan bahan pengisi yang sesuai sebelum dikompresi menjadi
tablet.
Manfaatsignifikan dari teknik adsorpsi yakni keseragaman yang baik.
SEDDS dapat terserap pada tingkat tinggi hingga 70% w / w dengan carrier yang
sesuai.
Dengan demikian S-SEDDS memiliki keuntungan kombinasi dari SEDDS seperti:
o Kelarutan serta bioavailabilitas yang meningkat
o Dan dengan bentuk sediaan padat, seperti biaya produksi akan menjadi rendah ,
kenyamanan pengendalian proses, stabilitas tinggi dan reproduktifitas, serta
kepatuhan pasien yang lebih baik.

Cont

Candesartan cilexetil merupakan produk esterifikasi prodrug dari

candesartan, yang merupakan angiotensin non peptide II (ATI) reseptor
antagonis yang digunakan dalam pengobatan hipertensi.
Candesartan cilexetil berbentuk hablur putih dengan TL=157160c,
tidak larut dalam air, larut dalam metanol. Berdasarkan kelarutan pada
pH fisiologis dan karakteristik penyerapannya, candesartan cilexetil di
klasifikasikan dalam Biofarmaceutical Clasfikation System (BCS) kelas
2.
Kelarutan Candesartan cilexetil yang rendah di pH fisiologis dilaporkan
menghasilkan penyerapan yang tidak baik di GI dan karenanya
diketahui pula Candesartan cilexetil memiliki bioavailabilitas oral
sekitar 15%.
Candesartan cilexetil adalah senyawa yang sangat lipofilik dan
memiliki kelarutan yang baik dalam tri- dan digliserida. Faktor faktor
inilah yang mungkin berkontribusi besar terhadap penyerapan melalui
rute limfatik.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui penggunaan teknik
S-SEDDS untuk meningkatkan dalam disolusi cilexetil candesartan
menggunakan mikro kristal selulosa (PKS) sebagai inert solid carrier
yang dapat diisi ke dalam kapsul gelatin keras.

Bahan Percobaan

Candesartan cilexetil
Asam oleat
Fine
Tween 80
PEG 400,
MCC (microcrystalline cellulose)/ TKS, dan
Metanol.

METODE
Penelitian awal kelarutan
Kelarutan candesartan cilexetil dalam berbagai pembawa adalah
termasuk minyak,surfaktan, dan ko-surfaktan yang di tentukan
dengan metode goyang labu.
Candesartan cilexetil dimasukkan ke tabung centrifuge yang
mengandung 2 ml pelarut.
Pencampuran menggunakan cyclomixer pada kecepatan
maksimum, selama 10 menit,
Kemudian disimpan pada suhu kamar selama 48 jam untuk
mencapai kesetimbangan.
Sampel yang sudah ekuilibrasi, kemudian di sentrifugasi pada 5000
rpm selama 15 menit dan supernatan yang dihasilkan disaring
menggunakan kertas saring whatmann.
Konsentrasi candesartan cilexetil terlarut ditentukan dengan UVVIS spektrofotometer (uv-1601) pada max 257 nm.

Persiapan SEDDS cair

Serangkaian formulasi liquid sedds disusun dengan menggunakan asam oleat,

tween 80 dan PEG 400 sebagai minyak, surfaktan dan co -surfactant.
Formulasi disusun menggunakan berbagai konsentrasi asam oleat (20%, 40%), peg 400
dan tween 80 rasio (1: 2 dan 1: 4), dan cair SEDDS untuk MCC rasio (1: 1 dan 1: 2)
seperti yang ditunjukan pada tabel 1.
Dalam semua formulasi, jumlah candesartan cilexetil dijaga konstan (8 mg).
Volume fase cair yang mengandung minyak, surfaktan dan co-surfaktan dijaga konstan
(10ml).
Jumlah yang diperlukan dari candesartan cilexetil ditimbang akurat dan ditambahkan
ke dalam labu volumetrik yang mengandung minyak, surfaktan dan co surfaktan.
Komponen dicampur dengan pengadukan perlahan diikuti oleh pencampuran kemudian
dipanaskan pada suhu 40c menggunakan pengaduk magnetik, sampai candesartan
cilexetil terdisolusi sempurna.
Campuran disimpan pada suhu kamar hingga penggunaan selanjutnya

Persiapan Solid-SEDDS
(S-SEDDS)

S-SEDDS dibuat dengan mencampur SEDDS cair yang

mengandung candesartan cilexetil dengan MCC di berbagai
proporsi.
SEDDS cair candesartan cilexetil teradsorpsi ke carrier PKS
pada 1: 1, 1: 2 rasio bedasarkan proses pencampuran fisik.
Kemudian, campuran dihomogenisasi dengan trituration
menggunakan mortar dan alu untuk memastikan homogenitas
formulasi.
Massa basah yang dihasilkan, dilewatkan melalui saringan no.
120 dan dikeringkan pada suhu kamar dan disimpan sampai
digunakan lebih lanjut

Tabel 1. Formulasi dari candesartan S - SEDDS

Perumusan
Kode

OBAT
(mg)

Asam oleat

PEG 400 :
Tween 8

Liq . SEDDS :
Rasio MCC

F1

20%

80% (1:2)

1:1

F2

40%

80% (1:2)

1:1

F3

20%

80% (1:4)

1:1

F4

40%

80% (1:4)

1:1

F5

20%

80% (1:2)

1:2

F6

40%

80% (1:4)

1:2

EVALUASI S-SEDDS
Sifat micromeritic dari S-SEDDS
A] Densitas curah
Adalah rasio total massa dan volume total. Ini diukur
dengan mengisi bubuk yang ditimbang ke dalam silinder
ukur dan volume yang tercatat. Hal ini dapat dinyatakan
dalam g / cc:

B] Tapped kepadatan
Adalah rasio total massa dengan volume. Volume diukur
dengan menekan bubuk untuk volume konstan. Persamaan
diwakili dengan g / cc:

Cont

C] Sudut istirahat
Sudut istirahat dari S-SEDDS ditentukan dengan metode corong. Sampel ditimbang akurat
kemudian dimasukkan ke corong. Tinggi corong telah disesuaikan sedemikian rupa dimana ujung
corong hanya menyentuh puncak tumpukan serbuk S-SEDDS. Sampel bubuk yang dibiarkan
mengalir melalui saluran bebas ke permukaan. Diameter kerucut bubuk di ukur dan sudut istirahat
dihitung menggunakan persamaan berikut:
tan = h / r (atau) = tan-1 h / r
D]Carr Compressibility Indeks
Compressibility IndeksCarr adalah ukuran dari sifat aliran serbuk dan dihitung
menggunakan persamaan berikut:

Cont

E] rasio Hausner
Sebuah indeks yang sama seperti indeks
kompresibilitas yang telah didefinisikan oleh
Hausner. Rasio Hausner adalah rasio
kepadatan dan dapat dihitung dengan
menggunakan persamaan berikut:

Konten Obat
Persentase isi kandungan candesartan cilexetil
di S-SEDDS diperkirakan dengan melarutkan
sejumlah S-SEDDS yang setara dengan 8mg
obat dalam sejumlah larutan etanol dan
selanjutnya diencerkan dengan air suling.
Sampel
disonikasi
menggunakan
Ultrasonikator selama 15 menit. untuk
memisahkan obat dan disaring.
Absorbansi filtrat dianalisis menggunakan
UV-VIS
spektrofotometer,
kemudian
persentase kandungan obat dapat diketahui.

Penilaian Efisiensi diri emulsifikasi

USP 24 rotating paddle digunakan untuk

mengevaluasi efisiensi emulsifikasi campuran yang
berbeda.
Satu gram setiap campuran ditambahkan ke dalam
200ml air suling oleh rotating paddle akan ber
rotasipada 70 rpm dan pada suhu 37 C.
Proses self-emulsifikasi secara visual memonitoring
tingkat emulsifikasi dan tampilan produk emulsi..

Rekonstitusi sifat S-SEDDS

Studi
Pengenceran
dilakukan
untuk
mempelajari pengaruh dilusi pada S-SEDDS,
karena dilusi mungkin lebih baik meniru
kondisi perut setelah pemberian p.o .
Dalam metode ini, S-SEDDS (100 mg)
dimasukan ke dalam 100 ml 2 air suling
dalam gelas bekker yang dipertahankan pada
suhu 37 C dan isi dicampur dengan lembut
menggunakan pengaduk magnetik
Kecenderungan emulsi secara spontan dan
kemajuan tetesan emulsi diamati setiap waktu.

Studi In-vitro pelepasan

obat

Studi rilis Obat dari S-SEDDS dilakukan menggunakan USPXXIII tipe II disolusi
apparatus dengan 900 ml air suling secara terpisah sebagai media pada 37 0,5
C.
Kecepatan dayung disesuaikan hingga 50 rpm.
Candesartan cilexetil dimuat S-SEDDS (setara dengan 8 mg candesartan cilexetil)
dan 8 mg cilexetil candesartan murni yang ditempatkan pada dissolution tester.
Pada interval waktu yang telah ditentukan dari 5, 10, 20, 30, 45 dan 60 menit.,
Aliquot (5 ml) dari sampel dikumpulkan dan diganti dengan volume yang sama
dengan media segar untuk mempertahankan kondisi tenggelam.
Sampel yang telah disaring kemudian ditarik keluar, kemudian diencerkan dan
dianalisis menggunakan spektrofotometri pada 257nm menggunakan UV-Visible
spektrofotometer.

Studi FTIR
Spektrum FTIR dari candesartan Cilexetil
obat murni dan formulasi S-SEDDS dicatat
menggunakan Fourier Transform Infrared
Spectrophotometer
Sampel yang disiapkan sebagai KBr disk
menggunakan hydraulic press dan dipindai
dari 4000-400 cm-1 untuk mempelajari
interaksi yang mungkin terjadi antara obat
dan excipients.

HASIL DAN PEMBAHASAN

Studi Kelarutan
Self-emulsifying formulations terdiri dari minyak, surfaktan, co-surfaktan dan
obat yang jernih dengan cairan monophasic pada suhu ambient (suhu kamar)
ketika dimasukan ke fase air dan harus memiliki sifat pelarut yang baik untuk
menghasilkan obat dalam larutan.
Kelarutan candesartan cilexetil di berbagai pembawa ditentukan dan di antaranya
terdapat kombinasi dari surfaktan, co-surfaktan, serta fase minyak yang
ditentukan
Salah satu pertimbangan penting ketika merumuskan formulasi self-emulsifying
adalah menghindari pengendapan obat.
Oleh karena itu, komponen yang digunakan dalam sistem harus memiliki
kelarutan tinggi, untuk memastikan pelarutan obat dalam dispersi yang dihasilkan.

Cont
Untuk mencegah pengendapan obat karena delusi, maka
diperlukan memilih minyak dengan kelarutan yang lebih
tinggi.
Di antara berbagai fase minyak yang disaring, asam oleat
memiliki kelarutanyang baik dari candesartan cilexetil,
sehingga dipilih untuk penyelidikan lebih lanjut.
Tween 80 menunjukkan kelarutan yang lebih tinggi
dibandingkan dengan Tween 20.
Obat menunjukkan kelarutan tertinggi di co- surfaktan
PEG 400.
Dengan demikian, setelah percobaan diawal, asam oleat
minyak, Tween 80 dan PEG 400 sebagai surfaktan dan
ko-surfaktan yang masing2 akan dipilih

Saturasi kelarutan obat dalam campuran surfaktan dan co-surfaktan

Kelarutan candesartan cilexetil dalam dua kombinasi

yang berbeda dari surfaktan yang dipilih dan cosurfaktan (ditampilkan pada tabel.2)
Data kelarutan digunakan untuk memperkirakan
kapasitas obat untuk mengembangkan bentuk sediaan
dalam mengisi kapsul
Hasilnya dibandingkan dengan candesartan cilexetil
murni yang menunjukkan kelarutan air dari 0.0012mg /
ml.

Tabel 2
Kelarutan obat di berbagai rasio Campuran
surfaktan dan co surfaktan
Sl. No.

Surfaktan

Co- surfaktan

Perbandingan

Aqueous Sol ( Mg / ml)

Tween 80

PEG 400

1:1

150.28

Tween 80

PEG 400

2:1

157.11

Tween 80

PEG 400

3:1

166.51

Tween 80

PEG 400

4:1

172.24

Tween 80

PEG 400

1:2

110.14

Tween 80

PEG 400

1:3

85.18

Tween 80

PEG 400

1:4

74.24

EVALUASIS-SEDDS
Sifat Micromeritic dan Konten Obat S-SEDDS

Sifat micromeritic seperti bagian terbesar,

kepadatan, sudut diam, Carrs
compressibility index, Hausners ratio dan
obat (Tabel 3)
Hasil penelitian menunjukkan bahwa SSEDDS memiliki sifat alir yang baik dan
kandungan obat.
Kandungan obat dalam berbagai formulasi SSEDDS mengandung candesartan cilexetil
yang bervariasi dari 97,21-100,37%.

Tabel 3.
Evaluasi parameter S-SEDDS yang mengandung
candesartan cilexetil

Penilaian Efisiensi diri emulsifikasi

Kinerja in-vitro dari SEDDS secara visual dinilai dengan

menggunakan sistem penilaian dan ditemukan bahwa,
semua formulasi S-SEDDS menunjukkan emulsifikasi
spontan dan tidak ada tanda-tanda pemisahan fase.
Emulsi yang terbentuk adalah putih susu secara visual
Dalam observasi diketahui bahwa peningkatan proporsi
minyak dan surfaktan dalam komposisi mengakibatkan
meningkatnya self-emulsification time.
Peningkatan self-emulsification time dapat diasumsikan
karena peningkatan relatif konsentrasi minyak dan
surfaktan, yang menyebabkan peningkatan viskositas
formulasi.
Emulsi putih susu dibentuk dalam waktu 2 menit.

Sifat pemulihan dari S-SEDDS

Sebuah uji visual dilakukan untuk menilai emulsifikasi S-SEDDS di 100

double distilled water pada 37 C di bawah agitasi.
S-SEDDS menunjukkan mikro spontan emulsifikasi dan tidak ada tandatanda pemisahan fasa atau inversi fase mikro emulsi bahkan setelah
penyimpanan selama 2 jam. dan proses emulsifikasi ditunjukkan dalam
Gambar.

a] Sebelum emulsifikasi

c ] Setelah emulsifikasi

b ] Selama emulsifikasi

d ] Setelah penyimpanan selama 2 jam

Studi In-vitro pelepasan obat

Profil in-vitro disolusi formulasi S-SEDDS di dibandingkan

dengan obat murni ditunjukkan pada Gambar 2.
S-SEDDS menunjukkan karakteristik pelepasan obat yang lebih
baik daripada formulasi yang mengandung obat murni.
Formulasi F3 menunjukkan pelepasan obat yang lengkap dalam
waktu 80 menit dibandingkan dengan obat murni selama 160
menit.
Formulasi yang mengandung surfaktan dan co-surfaktan rasio
1: 4 menunjukkan pelepasan obat lebih cepat. Jika
dibandingkan dengan rasio1: 2.
Formulasi yang mengandung SEDDS Liquid: MCC (1: 2)
menunjukkan delayed release obat dibandingkan dengan 1: 1
dari SEDDS Liquid:MCC.
Lebih cepat disolusi dari S-SEDDS bila dibandingkan dengan
obat murni dapat dikaitkan dengan fakta bahwa dalam
formulasi ini, obat ini dalam bentuk terlarut dan setelah
terpapar medium disolusi, hasil dalam small droplets yang
dapat mencampur dan melarutkan cepat dalam medium disolusi

Perbandingan in-vitro drug release profile dari

formulasi S-SEDDS (F1 -F6) dengan obat murni

StudiFTIR

IR spektral studi dilakukan (Gambar. 3) untuk obat murni dan

eksipien untuk mendeteksi tanda-tanda interaksi yang akan
tercermin dalam perubahan posisi atau hilangnya setiap puncak
karakteristik senyawa.
Spektrum IR candesartan cilexetil murni (Gambar 3a), MCC murni
(Gambar 3b) dan formulasi S-SEDDS (3c)
Spektrum cilexetil candesartan murni menunjukkan puncak
karakteristik pada 1753.17 cm-1, 1714.60 cm-1, 1548.73 cm-1
(Ketonic C=O Stretch), 1114.78 cm-1
(Aliphatic ether C OC Stretch), 3298.05 cm-1 (Secondary NH
Stretch), 1473.51 cm-1,
1438.60 cm-1 (Aromatic CC Stretch), 1360.08 cm-1, 1315.36
cm-1 (CN Stretch).
MCC murni menunjukkan puncak karakteristik pada 2879.52 cm1 (alkane CH symmetrical stretch), 3278.7 cm-1 (OH symmetrical
stretch), 1035.7 cm-1 (aliphatic ethers C OC stretch), 1321.15
cm-1 (CH2 bending). (CH2 lentur)
Mayoritas prinsip puncak karakteristik obat dan eksipien yang
ditunjukkan di atas melemah, bergeser atau hilang di formulasi SSEDDS menunjukan pelarutan obat dalam sistem formulasi

Gambar 3 : spektrum IR candesartan Cilexetil murni ( 3a ) , MCC murni( 3b ) , formulasi S - SEDDS ( 3c )

KESIMPULAN

Formulasi S-SEDDS dari obat yang kelarutannya rendah dalam air,

candesartan cilexetil diformulasi untuk diisi langsung ke dalam
kapsul gelatin keras untuk pemberian p.o.
Studi ini menyimpulkan bahwa, S-SEDDS dari candesartan
menggunakan MCC dengan proses adsorpsi menunjukkan sifat alir
yang baik dan konten obat.
Formulasi pertama setelah pemulihan membentuk emulsi yang baik
dan kelarutan obat yang baik .
Rilis obat dari formulasi S-SEDDS ditemukan secara signifikan
lebih tinggi dibandingkan dengan yang dari obat murni. Sehingga
kelarutan dan laju disolusi obat BCS Kelas - II candesartan cilexetil
ditingkatkan yang membuktikan hasil yang menjanjikan dengan
peningkatan penyerapan dan meningkatkan bioavailabilitas oral
yang diperlukan.

TERIMKASIH
Semoga Bermanfaat