METABOLISME

PORFIRIN dan PIGMEN

EMPEDU
dr. Liliana S.Y.

PORFIRIN
SENYAWAAN SIKLIK
DIBENTUK OLEH 4 CINCIN PIROL
YANG DIHUBUNGKAN OLEH
JEMBATAN METENIL : , , dan .
DERIFAT PORFIN DENGAN
SUBSTITUSI PADA 1-8 H NYA OLEH:A
SETAT,PROPIONAT,METIL ATAU VINIL

2 ISOMER PORFIRIN
ISOMER I
MENGANDUNG SUBSTITUSI ATOM H 18 SIMETRIS
ISOMER III
MENGANDUNG SUBSTITUSI ATOM H 18 TIDAK SIMETRIS

PORFIRINOGEN
CINCIN-CINCIN PIROL TIDAK
DIHUBUNGKAN OLEH JEMBATAN
METENIL(-CH=),TETAPI OLEH
METILEN(-CH2-) YANG TIDAK
MEMBENTUK CINCIN TERKONJUGASI
TIDAK BERWARNA&TIDAK MENYERAP SINAR

PORFIRINOGEN
PORFIRIN DIBENTUK DARI
PORFIRINOGEN SETELAH MELEPAS 6
ATOM HIDROGEN :
UROPORFIRINOGEN6H>UROPORFIRIN
KOPROPORFIRINOGEN6H>KOPROPOFI
RIN
PROTOPORFIRINOGEN6H>PROTOPORFI
RIN
PELEPASAN 6 H OLEH ENZIM OKSDASE
ATAU SINAR U.V.

METALOPORFIN
PORFIRIN MUDAH MEMBENTUK
KOMPLEK DENGAN LOGAM
PORFIRIN-MgKLOROFIL
PORFIRIN-Fe HEME=PROTOHEM
METALOPORFIN BERKONJUGASI
DENGAN PROTEIN;SENYAWA SBB :
HEMOGLOBIN,MIOGLOBIN,ERITRO
KRUORIN,SITOKROM,KATALASE DLL.

CH3
CH3

H3C
N

OOC

CH2 CH2

HC

Fe

CH3
N
CH

CH2
CH2
COO

CH2 protein

CH2

protein

CH3

CH3

Heme c

Heme is the prosthetic group of hemoglobin, myoglobin, &

cytochromes. Heme is an asymmetric molecule. E.g., note the
positions of methyl side chains around the ring system.

SIFAT PORFIRIN
MEMPUNYAI PH ISOELEKTRIK 3-4,5
DAPAT DILARUTKAN DALAM ASAM KUAT DAN
PELARUT ORGANIK
LARUTAN PORFIRIN BERFLUORESENSI OLEH SINAR
U.V.
MENYERAP PANJANG GELOMBANG 400 NM = PITA
SORET
SIFAT ABSORPSI DAN FLUORESENSI KARENA
ADANYA IKATAN GANDA JEMBATAN METENIL(-HC=)

HEMOGLOBIN
PORFIRIN-BESI YANG TERIKAT PADA
GLOBIN
BERIKATAN SECARA REVERSIBEL
DENGAN O2,UNTUK TRANSPORT O2
DALAM DARAH/ERITROSIT

MIOGLOBIN
TERDIRI DARI 1 MONOMER
BM=1/4 HEMOGLOBIN
UNTUK TRANSPORT O2 DIOTOT

BIOSINTESIS PORFIRIN
SENYAWA YANG DIPERLUKAN:
SUKSINIL KOA
GLISIN
ALA SINTETASE
PIRIDOKSAL FOSFAT/VIT.B6
PROSES SINTESIS MULAI DI
MITOKONDRIA KEMUDIAN PINDAH KESITOSOL DAN BERAKHIR DI
MITOKONDRIA

BIOSINTESIS PORFIRIN
MITOKONDRIA:
SUKSINILKoA+GLISIN
ENZIM:ALA SINTASE
KOENZIM: VIT.B6

PELEPASAN KoA-SH
+ CO2
TERBENTUK ALA
( AMNO LEVULINIC
ACID)

SITOSOL:

PELEPASAN 2 H20
TERBENTUK PBG
(PORFOBILINOGEN=
PREKURSOR PERTAMA PIROL)

2 MOL. ALA
ENZIM:ALA DEHIDRATASE(MENGANDUNG ZN&MUDAH DI

SITOSOL
4 MOL. PBG
ENZIM:UROPORFIRINOGEN SINTASE III
Dan KOMPLEK ENZIM
UROFORFIRINOGEN I
SINTASE+U.III KOSIN
TASE.
UROPORFIRINOGEN III
ENZIM:U.DEKARBOKSIL
ASE

PELEPASAN 4 NH3
TERBENTUK
UROPORFIRINOGEN III

PELEPASAN 4 CO2
TERBENTUK KOPROPORFIRINOGEN III

MITOKONDRIA
KOPROPORFIRINO
GEN III
ENZIM:KOPROPORFI
RINOGEN
OKSIDASE
TERBENTUK
PROTOPORFIRINO
GEN III

PROTOPORFIRINO
GEN III
ENZIM:PROTOPORFIR
INOGEN OKSIDASE
PROTOPORFIRIN III
ferokhelatase + Fe
HEME

MEKANISME REGULASI HEME

terjadi pada tingkat enzim ALA sintetase
heme merupakan regulator negatif yang
mengontrol aktivitas enzim ALA sintetase
heme dalam jumlah banyak akan menghambat
(inhibitor) enzim ALA sintetase.
Pemakaian heme yang meningkat akan
menyebabkan sintesis heme meningkat :
Contoh : insektisida, zat-zat karsinogenik, dan
obat-obatan

ZAT yang mempengaruhi

pembentukan ALA sintase
glukosa
: mencegah pembentukan
ALA sintase
besi bentuk kelat : sinergistik pada
pembentukan ALA sintase
preparat steroid
: depresi pembentukan
ALA sintase
hematin
: depresi pembentukan ALA
sintase

PORFIRIA
penyakit yang terjadi akibat gangguan
metabolisme porfirin oleh karena kelainan
genetic
merupakan penyakit herediter (terutama) atau
didapat
terdapat peningkatan ekskresi porfirin atau bahanbahan pembentuk porfirin (misal: porfirinogen)
didalam urin, disebut porfirinuria.

I. Congenital Erytropoietic
Porphyria:
autosomal resessive
gangguan pada jaringan yang membentuk
darah
ekskresi isomer type I meningkat
disebabkan kelainan pada uroporfirinogen I
sintetase dan / uroporfirinogen III
kosintetase.

II. Hepatic Porphyrias:

Intermittent Acute Porphyria
-bersifat autosomal dominant
-disebabkan defisiensi uroporfirinogen I
sintetase
Hereditary coproporphyria
-bersifat autosomal dominant
-disebabkan defisiensi koproporfirinogen
oksidase

Porphyria cutanea tarda

-disebabkan defisiensi uroporfirinogen dekarboksilase
Toxic porphyria
-disebabkan zat-zat yang bersifat hepatotoksik
=merusak sel-sel hepar :
chloroform,CCl4,logam berat,obat:griseofulvin
penyakit hepatitis A, B, non A dan non B
-terdapat hambatan pada enzim-emzim pembentuk
heme:
ALA dehidratase,uroforfirinogen sintetase,
ferrochelatase

III. Protoporphyria/ eritrohepatik :

bersifat autosomal dominant
disebabkan defisiensi ferrochelatase

Diagnosis :
riwayat klinis dan keluarga
hasil pemeriksaan fisik dan tes
laboratorium

Pengobatan :
yang tepat pada tingkat gen
simtomatik : hindari obat-obat (termasuk
alcohol) yang menginduksi sitokrom P450
misalnya: barbiturate, griseofulvin
fotosensitivitas : disembuhkan
dengan karoten (mengurangi produksi
radikal bebas )

PIGMEN EMPEDU
bilirubin
Biliverdin
Dibentuk dari porfin / katabolisme heme
oleh R.E.S, pada limpa, hati dan sumsum
tulang sewaktu destruksi sel darah merah.
pada orang dewasa: - 1-2 X 108 sel darah
merah / jam
6 gram Hb/hari

Katabolisme heme
berlangsung dalam mikrosom R.E.S.
(microsomal heme oxygenase system)
Enzim : hemeoksigenase
koenzim: NADPH + H*

1 gram Hb 35 mg bilirubin.
pada dewasa dibentuk 250 mg 350
mg/hari, berasal :- terutama Hb
- eritropoisis inefektif
- hemeprotein lain, seperti
Cyt.P450.

Bilirubin diikat oleh albumin

high affinity site
low affinity site

Bilirubin yang baru dibentuk sangat sukar larut

sehingga harus diikat albumin supaya
dapat diangkut didalam darah.
Bilirubin diikat oleh albumin pada dua tempat :
-.high affinity site:- bilirubin yang dapat diikat disini
25 mg/100 ml darah
- low affinity site:- pada penetapan kadar bilirubin
darah, hanya yang terikat pada low affinity site
saja yang terukur.

Metabolisme bilirubin
Terjadi di hati. Ada 3 proses :
1.pengambilan /uptake bilirubin oleh sel-sel
parenchyma hati
2.konjugasi bilirubin dalam reticulum
endoplasma
3.sekresi bilirubin konjugasi kedalam
empedu (secara transport aktif).

Uptake bilirubin:
Bilirubin didalam plasma terikat pada
albumin.
Didalam hati albumin akan dilepas dan
bilirubin diambil oleh permukaan sinusoid
hepatosit
oleh system satuasi pengemban dengan
kapasitas besar (facilitated transport system)

Konjugasi bilirubin:
Bilirubin yang tidak larut akan menjadi larut
setelah mengalami konjugasi yaitu
menjadi bilirubin-diglukuronida/ bilirubin-direk/
bilirubin konjugasi
pembentukannya dikatalisis oleh UDP glukuronil
transferase (terdapat dalam reticulum endoplasma
halus)
dan memerlukan UDP glukuronic acid sebagai
donor glukuronosil.

Aktifitas UDP-glukuronil transferase

dapat dirangsang oleh Phenobarbital

Metabolisme bilirubin dalam usus

bilirubin terkonjugasi didalam ileum
terminalis dan usus besar akan melepas
Glukuronida oleh enzim bakteri yaitu : glukuronidase
selanjutnya oleh flora feces direduksi
menjadi urobilinogen---------> urobilin
seterkobilinogen-------> seterkobilin

sebagian kecil urobilinogen diserap kembali

dan diekskresikan kembali lewat hati,
disebut siklus urobilinogen intrahepatik.
Bila terjadi - pembentukan pigmen yang
berlebihan
- penyakit hati yang
mengganggu siklus tersebut,
maka urobilinogen disekresi dalam urin

Bilirubin konjugasi
glukuronidase
Bilirubin + uronat
bakteri usus
Urobilinogen/sterkobilinogen

*urin : 0 4 mg/hari *sirkulasi urobilinogen

intrahepatik
*feses : 40 200 mg/hari

HYPERBILIRUBINEMIA :
bilirubin darah : 1 mg/dl. (17,1 umol./L).
bilirubin masuk kedalam jaringan sehingga
berwarna kuning = disebut jaundice /
ikterik (terutama dibawah kulit, seklera
mata).
Penyebab :-produksi bilirubin meningkat
-fungsi hati rusak
-obstruksi saluran ekskresi.

Ada 2 jenis:
-hyperbilirubinemia tak terkonjugasi
-hyperbilirubinemia terkonjugasi
Pembagian lain:
-ikterus prehepatik/hemolitik
-ikterus hepatik
-ikterus posthepatik/obtruktif (total)

HYPERBILIRUBINEMIA
TAK TERKONJUGASI
Hemolisis sel darah merah yang hebat
Ikterus fisiologis :
-terjadi pada bayi baru lahir karena fungsi hepar
belum sempurna:
-aktifitas enzim UDP-glukuronida
-sintesis UDP-asam glukuronat
-bila kadar bilirubin > 20-25 mg/dlKERN
IKTERUS/ENSEFALOPATI TOKSIK
HYPERBILIRUBINEMIA

Sindroma Crigler-Najjar tipe I (ikterus

nonhemolitik kongenital) :
-herediter,autosom,resesif & homozigot
-tidak ada aktivitas enzim UDP-glukuronida
-bilirubin serum :> 20 mg/dl.
Tipe II :
-bilirubin < 20 mg/dl.
-lebih ringan dan dapat diobati (phenobarbital
dasis tinggi )

Sindroma Gilbert
-herediter,autosom dominan
-karena hemolisis terkompensasi, gangguan
uptake & aktifitas enzim menurun

Hyperbilirubinemia toksik
-karena gangguan fungsi hati akibat :
-kloroform,arsenamin,CCl4,virus hepatitis,
cirrhosis,keracunan jamurAmanita,asetaminofen
-disini sering ada kerusakan sel parenchym hati
dan obstruksi saluran empedu didalam hati
sehingga disertai pula hyperbilirubinemia konjugasi.

HYPERBILIRUBINEMIA
TERKONJUGASI
Ikterus idiopatik kronika (Sindroma Dubin
Johnson) :
-autosom resesif
-karena gangguan sekresi bilirubinn
konjugasi ke empedu
-hepatosit dalam sentrilobuler mengandung
pigmen abnormal.

Obstruksi saluran empedu

(ikterus cholestatika)
- karena adanya penyumbatan duktus
hepatikus atau duktus koledokus sehingga
bilirubin diglukuronida tidak dapat
disekresi dan terjadi regurgitasi ke vena
hepatika & pembuluh limfe

Rotor syndrom :
-adanya kronik hiperbilirubinemia
terkonjugasi
-penyebabnya tidak diketahui, mungkin
defect transport hepatosit
-histologi liver normal.

IKTERUS HEMOLITIK
MALARIA
KUMAN TERTENTU
THALASEMIA; HEMOFILIA
SALAH TRANSFUSI:FAKTOR RHESUS
KERACUNAN BAHAN KIMIA/OBAT TERTENTU
TERJADI KELAINAN SEBAGAI BERIKUT
-BIL.UNKONJ.+KONJ.(+)
-BIL.URIN (-)
-UROBIL.FECES +UROBIL.URIN

IKTERUS HEPATIK
HEPATITIS VIRUS,SIROSIS HEPATIK,
HEPATOMA,KERACUNAN
(HEPATOTOKSIK).
KELAINAN :
-BIL.UNKONJ. ; BIL.KONJ. / N.
-UROBIL.URIN ; UROBIL. FECES
-BIL. URIN (+).

IKTERUS OBSTRUKTIF(TOTAL)/
POSTHEPATIK
KARENA BATU EMPEDU,RADANG
SALURAN EMPEDU,TUMOR PADA
SALURAN/DILUAR EMPEDU.
KELAINAN :
-BIL.UNKONJ. + BIL.KONJ.
-UROBIL FECES (-)/WARNA DEMPUL
-BIL.URIN (+).