Journal Reading

PEMBIMBING : D R P U T U D I A N S A RA S WAT I S P. A
OLEH : A R I A H D I AT U L G O Z I A N

RSUD DR RADEN SOEDJONO SELONG

DEPARTEMEN ILMU PEDIATRIC
2016
Randomized Trial of Once-Daily
Fluticasone Furoate in Children with
Inadequately Controlled Asthma

A M A N D A J . O L I V E R , R O N I N A A . C OVA R , C A R O L I N E H . G O L D F RA D , RYA N
M. KLEIN, SREN E. PEDERSEN, CHRISTINE A. SORKNESS, PHARMD,
S U S A N A . T O M K I N S , C S A R V I L L A R N , A N D J O N AT H A N G R I G G

THE JOURNAL OF PEDIATRICS

 Daftar
Singkatan
AUC0-24 : Area under the
plasma-concentration curve
over 0-24 hours
AE : Adverse event
cACT : childhood Asthma
Control Test
FEV1 : Forced expiratory
volume in 1 second
FF : Fluticasone furoate
FP : Fluticasone propionate
ICS : Inhaled corticosteroid
ITT : Intent-to-treat
LOCF : Last observation
carried forward
MMRM : Mixed modeling
repeated measures
PAQLQ(S) : Standardised
Paediatric Asthma Quality of
Life Questionnaire
PEF : Peak expiratory flow
PK : Pharmacokinetic
PP : Per-protocol
SABA : Short-acting beta2-
agonist
UC : Urinary cortisol
VI : Vilanterol
Kortikosteroid inhalasi (ICS)
Pendahul
Pendahul
dianggap sebagai
perawatan anti-inflamasi
yang paling efektif untuk
uan
uan
semua keparahan asma
persisten

Pedoman nasional dan

internasional menganjurkan
penggunaan ICS untuk
mengurangi gejala asma dan
risiko eksaserbasi pada anak
usia 5-11 tahun dengan
asthma persisten
gejala asma yang
muncul siang hari> 2
kali per minggu
setiap malam bangun
karena asma;

Global Initiative untuk kebutuhan untuk

pedoman Asma pereda gejala > 2 kali
mendefinisikan asma yang per minggu
tidak terkontrol memiliki 3
hal berikut dalam 4 pembatasan aktivitas
minggu: karena asthma.
 ..........Pendahuluan

Flutikason furoat (FF), diberikan melalui inhaler ELLIPTA adalah sebuah

pembaharuan ICS yang telah disetujui sebagai pengobatan sekali sehari
asma pada orang dewasa dan pasien remaja di Amerika Serikat.
 Tujuan
Tujuan
Untuk mengevaluasi respon dosis, khasiat, dan
keamanan flutikason furoat (FF; 25 g, 50 g, dan 100
g), diberikan sekali sehari di malam hari selama
periode pengobatan 12 minggu untuk anak-anak
dengan kontrol asma yang buruk
 METODE
METODE

Desain fase II b, multicenter, acak bertingkat, double-blind, double-dummy,

Desain fase IIgroup,
parallel b, multicenter, acakactive
placebo dan bertingkat, double-blind, double-dummy,
controlled.
parallel group, placebo dan active controlled.

Anak usia 5-11 tahun dengan kontrol asma yang

Subjek Anak usia 5-11 tahun dengan kontrol asma yang
Subjek tidak adekuat
tidak adekuat
Maret 2012 sampai september
Waktu Maret 20122014
sampai september
Waktu
2014

Tempat London, UK.

Tempat London, UK.
Statisti ANOVA, dengan SAS Versi 9.1.3
Statisti
k ANOVA, dengan SAS Versi 9.1.3
k
Etika Sesuai deklarasi Hensinki dan disetujui oleh komite
Etika
Penelitian etik pada setiap center
Penelitian
 .............Metode
.............Metode

1. Anak berusia 5-11 tahun

2.1. Memiliki
Anak berusia 5-11asma
gejala tahun setidaknya 6 bulan sebelum
Inklusi 2. skrining,
Memiliki gejala asma setidaknya 6 bulan sebelum
Inklusi skrining,
3. Telah menerima short-acting beta2-agonist (SABA) saja
3. Telah
4. SABA denganmenerima short-acting
leukotrien beta2-agonist
modifying agent (SABA) saja
5.4. SABA
SABA dengan
dengan ICSleukotrien modifying
dosis rendah agent
(< 250g FP) selama > 4
5. minggu
SABAsebelum
dengan ICS dosis
skrining rendah (< 250g FP) selama > 4
minggu sebelum skrining

1. Anak-anak yang memiliki riwayat asma yang mengancam jiwa,

2. 1. Perubahan
Anak-anak yang
obat memiliki
asma riwayat4 asma
dalam waktu yang
minggu mengancam jiwa,
skrining
Ekslusi 3. 2. Asma
Perubahan obat asma dalam waktu 4 minggu skrining
eksaserbasi
Ekslusi 4. 3. Penyakit
Asma eksaserbasi
pernapasan lain; atau kondisi medis lain klinis yang
4. signifikan.
Penyakit pernapasan lain; atau kondisi medis lain klinis yang
signifikan.
ALUR PENELITIAN
 ........Alur
........Alur
Penelitian
Penelitian
Penelitian terdiri periode run-in 4 minggu, periode pengobatan 12
Penelitian
minggu, dan terdiri periode
1 minggu run-in
periode 4 lanjut.
tindak minggu, periode pengobatan 12
minggu, dan 1 minggu periode tindak lanjut.

Anak-anak diacak dengan perbandingan 1: 1: 1: 1: 1 untuk

Anak-anak
menerima diacak
baik placebodengan
melaluiperbandingan 1: FP
inhaler ELLIPTA, 1: 100
1: g
1: dua
1 untuk
kali
menerima baik placebo melalui inhaler ELLIPTA, FP 100 g dua
sehari melalui DISKUS inhaler (GlaxoSmithKline), atau FF 25 g, FF kali
50sehari melalui
g, atau DISKUS
FF 100 inhalersekali
g setiap (GlaxoSmithKline),
sehari di malamatauhari
FF 25 g, FF
melalui
50 g,inhaler.
ELLIPTA atau FF 100 g setiap sekali sehari di malam hari melalui
ELLIPTA inhaler.

PEF pagi dan malam diukur setiap hari dengan menggunakan

PEF pagi
eDiary dengandan peak
malam
flowdiukur
meter.setiap
FEV1 hari dengan
diukur dalam menggunakan
subset dari
eDiary dengan peak flow meter. FEV1 diukur dalam subset dari
anak-anak di malam hari pada kunjungan klinik melalui spirometer
anak-anakpada
elektronik, di malam hari pengacakan,
screening, pada kunjungan
dan klinik
minggumelalui spirometer
2, 4, 8, dan 12
elektronik, pada screening, pengacakan, dan minggu 2, 4, 8, dan 12
Tujuan Primer dan
Sekunder
Tujuan primer dari penelitian ini adalah melihat perubahan
baseline dengan menggunakan PEF (peak expiratory flow) pada
minggu ke 12.
Sedangkan tujuan sekunder dari penelitian ini adalah :
1. Menilai PEV1 pada akhir pengobatan (menggunakan LOCF
untuk menginput data)
2. Persentase kesembuhan pasien dan bebas dari gejala-gejala
selama pengobatan
3. Menilai rata-rata dosis awal harian pada penggunaan PEF
selama pengobatan
4. Menilai PEF pagi dan malam selama 7 hari terakhir masa
pengobatan
5. Menilai jumlah pasien yang mengundurkan diri karena
kurang memberikan efek yang nyata pada pasien selama
pengobatan
HASIL
HASILPENELITIAN
PENELITIAN
.....Hasil Penelitian
.....Hasil
Penelitian
.....Hasil Penelitian
.....Hasil Penelitian
.....Hasil Penelitian
.....Hasil
Penelitian
 Farmakokin
etik
Data konsentrasi waktu untuk FF dari penelitian
ini telah disatukan dengan data dari penelitian
sebelumnya pada anak usia 5-11 tahun dengan
hanya FF 100 g atau dikombinasikan dengan
VI.
Prediksi rata-rata konsentrasi FF maksimum
(95% CI) untuk anak pada penelitian ini adalah
5,7 pg/mL (5,1-6,4), 11,6 pg/mL (10,6-12,7), dan
22,4 pg/Ml (19,9-25,3) untuk masing-masig FF
25 g, 50 g, 100 g.
 Keamanan
Insiden efek samping sedikit lebih besar pada
kelompok FF (32-36%) dibandingkan dengan
kelompok plasebo (29%).
Efek samping yang paling sering adalah batuk.
4 anak mengalami 4 efek samping yang
dianggap berhubungan dengan pengobatan.
Efek samping ini adalah faringitis dan batuk
pada setiap anak pada kelompok plasebo, 1
anak dengan batuk pada kelompok FF 25 g,
dan 1 anak dengan stomatitis pada kelompok FF
100 g
 ............Keama
............Keama
nan
nan

Terdapat dua yang sedang menjalani

pengobatan dan mendapatkan efek samping
yang serius, satu kejadian syncop (kelompok FF
50 g) dan satu kejadian hepatitis A (kelompok
FF 100 g
Eksaserbasi asma didapatkan pada 12 anak
dalam periode pengobatan (7{6%} anak dalam
kelompok plasebo, 2{2%} anak pada tiap
kelompok FF 25 g dan FF 50 g dan 1 {1%}
pada kelompok FF 100 g
.....Hasil Penelitian
 Diskus
Diskus
ii
Dalam penelitian ini, semua hasil pengobatan
(FF & FP) secara klinis dan statistik signifikan
meningkatkan perubahan rata-rata baseline
pada PEF pagi dibanding plasebo.
Dosis FF yang digunakan pada penelitian ini
berdasarkan pada data dari rentang dosis pada
penelitian pada orang dewasa dan remaja dan
dosis berulang pada anak.
PEF dipilih sebagai tujuan primer dibandingkan
FEV1.
 .........Disk
.........Disk
usi
usi

Dibandingkan dengan penelitian lain tentang

ICS terhadap anak, pada penelitian ini
menunjukkan perubahan rata-rata dari baseline
pada PEF pagi dilaporkan (12,5-19,5 L/M)
menunjukkan level peningkatan yang sama.
Hasil PEF pada penelitian ini, menunjukkan efek
pengobatan yang positif terhadap pengobatan
paru.
Tujuan sekunder secara umum mendukung hasil
tujuan primer bahwa hasil pengobatan pasien
menunjukkan hasil yang baik dengan obat FF.
 .........Disk
.........Disk
usi
usi

oSebagian besar anak mundur dari penelitian

karena kurangnya keberhasilan pada kelompok
plasebo (30%) dibanding kelompok FF (14%-
19%) dan kelompok FP (16%).

oPengobatan 1x sehari dari FF ditoleransi

dengan baik pada semua dosis.
 .........Disk
.........Disk
usi
usi

Insiden efek samping :

oKelompok FF sama dengan pada kelompok FP 100 g
oEfek samping pada kelompok FF dan FP 100 g
sedikit lebih besar dibandingkan dengan plasebo.

Efek samping yang paling umum pada semua

kelompok pengobatan pada penelitian ini adalah
oBatuk
oNasofaringitis
oRinorea
 .........Disk
.........Disk
usi
usi

Bagaimanapun kesulitan merekrut anak dengan

kontrol asma yang buruk dan pelatihan
penggunaan tehnik spirometri pada anak
ditambah dengan besarnya jumlah anak yang
mengundurkan diri berkontribusi pada
kurangnya peningkatan pada observasi PEF dan
FEV1.
 .........Diskus
i .........Diskus
i

Ketiga dosis FF pada penelitian ini (25 g, 50 g, dan 100

g) meningkatkan perubahan dari baseline pada dosis
harian PEF pagi pada anak usia 5-11 tahun.
Seluruh pengobatan ditoleransi dengan baik dan tidak
ada masalah keamanan yang diperhatikan selama
penelitian.
 Kesimpul
Kesimpul
an
an
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa FF adalah
pengobatan yang efektif untuk anak-anak asma yang
tidak dapat dikendalikan (dikontrol).

Semua 3 dosis FF diselidiki dalam penelitian ini (25 g, 50

g, dan 100 g) meningkatkan perubahan dari baseline
predose harian pagi PEF pada anak usia 5-11 tahun
TERIMAKASIH
Peak Flow Meter e-diary
Spirometry Test
Cara
Cara kerja
kerja Flutikason
Flutikason
furoat
furoat
Flutikason furoat adalah trifluorinated kortikosteroid sintetik
dengan aktivitas anti-inflamasi yang kuat. Kortikosteroid
telah terbukti mampu menghambat aktivasi beberapa jenis
sel (misalnya, sel mast, eosinofil, neutrofil, makrofag,
limfosit) dan mediator (misalnya, histamin, eikosanoid,
leukotrien, sitokin) yang terlibat dalam peradangan.
Efek spesifik flutikason furoat ditunjukkan aktivasi elemen
respon glukokortikoid, penghambatan faktor transkripsi pro-
inflamasi seperti NFkB, dan penghambatan antigen-induced
eosinofilia paru pada tikus peka. Fluticasone juga
ditemukan untuk meningkatkan retensi jalan napas dari
beta agonist adrenergik long-acting, sehingga efek
menguntungkan untuk pengobatan asma.