Definisi

adalah kondisi klinik sebagai akibat dari

paparan kronik glukokortikoid
menyebabkan kadar glukokortikoid dlm
sirkulasi berlebihan.
disebut juga sebagai
hiperadrenokortikalisme
Hiperadrenalkortikalisme
Hiperkortisolisme
Penyebab paling umum : sekresi berlebih
ACTH dari kelenjar hipofisis anterior
(Cushings disease)
ETIOLOGI
A.Cushings disease :
Dapat tjd :
secara spontan cushings syndrome
spontaneous atau , merupakan penyebab
terbesar, kejadian kira2 2 4 kasus / juta
populasi dan pd wanita 9 X lebih banyak
drpd laki-laki
sebagai hasil pemberian kronik (jangka
panjang) kortikosteroid Cushings
syndrome iatrogenic
Spontaneous cushings syndrome / Cushings
disease bisa tjd akibat :
Adenoma hipofisis sekresi berlebih ACTH (>
90%)
Hiperplasia difuse / pituitary corticotroph cells yg
bertanggung jawab thdp hipersekresi ACTH
Hiperplasia kmk krn hipersekresi CRH oleh
hipotalamus atau tumor pensekresi CRH (CRH-
secreting tumors)
Hipersekresi kronik CRH tidak menyebabkan
adenoma hipofisis
Patofisiologi
Patofisiologi
Penyebab dapat dibagi 2 kategori :
ACTH-dependent peningkatan kadar
kortisol tergantung pada ACTH dan tidak
dapat menekan sekresi ACTH dari
hipofisis
ACTH-independent peningkatan
kadar kortisol tidak tergantung ACTH
(autonom) dan dapat menekan sekresi
ACTH dari hipofisis
Klasifikasi

ACTH dependent
Cushings disease
Ectopic ACTH syndrome
Ectopic corticotropin-releasing hormone syndrome*
ACTH independent
Iatrogenic
Adrenal adenoma
Micronodular hyperplasia*
Macronodular hyperplasia*

Ket : ACTH : Adrenocorticotropin hormone

* : accounts per 1 percent or less of cases
(Adapted with permission from Orth DN Cushings
Syndrome. N Engl. J.
Med, 1995 ; 332 : 791 803)
 ACTH-dependent Cushings syndrome :
~ Cushings disease 80% kasus ACTH-
dependent
~ Ectopic ACTH hypersecretion 20%
~ Ectopic CRH secretion jarang
Dimana kesemuanya ditandai dg hipersekresi
ACTH kronik dan peningkatan sekresi
kortisol
 ACTH-independent Cushings syndrome :
~ Glucocorticoid-secreting adrenocortical
adenoma dan carcinoma
~ Adrenal micronodular dan macronodular
hyperplasia
Kesemuanya ditandai dg sekresi secara
autonom kortisol dan penekanan ACTH
hipofisis
Adrenal tumor
Carcinoma dan adrenal
adenoma primer tidak di
bawah kendali
hipotalamus-hipofisis dan
kmd secara autonom
mensekresikan lebih
kortisol
Hiperkortisol menekan
produksi ACTH hipofisis
menyebabkan atrofi
korteks adrenal
Manifestasi Klinik
FUNGSI KORTISOL

Memelihara tekanan darah dan fungsi

kardiovaskuler.
Menurunkan respon inflamasi sistem imun.
Menyeimbangkan efek insulin dalam
memecah glukosa untuk energi.
Mengatur metabolisme protein, karbohidrat,
dan lemak.
Fungsi terpenting : membantu tubuh
terhadap respon stress.
(kadar kortisol wanita pada kehamilan 3 bln
terakhir dan atlit secara normal tinggi).
dmk juga pada orang2 dg depresi,
alkoholisme, malnutrisi dan gangguan panik.
GEJALA

Obesitas tubuh bagian atas, muka bulat, peningkatan

lemak sekitar leher, lengan dan kaki kurus, pada
anak-anak pertumbuhan lambat.
Gejala lain : kulit fragile, kurus, memar dan tidak
sehat, kulit warna ungu pink pada perut, paha,
lengan dan payudara.(striae)
Tulang rapuh dan bengkok, patah tulang (fraktur)
pada tulang rusuk (iga) dan tulang belakang.
Sangat lelah, otot lemah, tek. darah dan kadar gula
darah tinggi, irritabilitas, ansietas, depresi.
Pertumbuhan rambut pada muka, leher, dada, perut
dan paha (pada wanita)
Periode menstruasi tidak teratur/ terhenti.
Penurunan libido sex pada laki-laki
Penderita Cushings Syndrome
Penderita Cushings Syndrome anak
Gejala Cushings Syndrome
Striae pada abdomen dan payudara
Moonface
Moonface
Striae pada stomach
Striae
Pertumbuhan rambut pada dada
Striae pada lengan
Striae pada siku
Buffalohump (punggung menebal)
Buffalohump (punggung menebal)
Exogenous Cushing
Syndromme
DIAGNOSIS

Berdasarkan tinjauan riwayat medis pasien,

pemeriksaan fisik, dan test lab.
X ray : utk menentukan lokasi tumor.
24 urin 24 jam bebas kortisol
paling spesifik, kadar > 50 100 g / hari utk
dewasa cushings syndrome
Test Supresi Dexametason
utk membedakan peningkatan ACTH karena
adenoma hipofisis dan tumor ektopik.
Test Stimulasi CRH
utk membedakan antara adenoma hipofisis
dengan sindroma ACTH ektopik atau tumor
adrenal penghasil kortisol
DIAGNOSIS

Visualisasi langsung Kelenjar Endokrin (Imaging

Radiologi)
- melihat ukuran dan bentuk kelenjar hipofisis
dan adrenal serta menentukan jika ada tumor.
- dengan CT ( Computerized Tomography) scan
dan MRI (Magnetic Resonance Imaging).
Sampling Sinus Petrosal
- test terbaik utk membedakan penyebab
Cushings syndrome antara hipofisis dengan
ektopik.
Test Dexametason CRH
- membedakan Cushings syndrome dengan
Pseudo Cushings Syndrome secara cepat.
- Peningkatan kadar kortisol selama test
menunjukkan adanya Cushings Syndrome
 Pseudo-Cushing's syndrome is a
medical condition in which patients
display the signs, symptoms, and
abnormal hormone levels seen in
Cushing's syndrome. Pseudo-Cushing's
syndrome, however, is not caused by a
problem with the hypothalamic-pituitary-
adrenal axis as Cushing's is. It is an
idiopathic condition.
Pemeriksaan lab Pseudo
Cushing Syndromme
Levels of cortisol and ACTH are both high
24-hour urinary cortisol levels are high
Dexamethasone suppression test fails to
suppress serum cortisol
Loss of diurnal variation in cortisol levels-
Loss of Diurnal Variation is seen only in true
Cushing's Syndrome or Disease.
High mean corpuscular volume and
gamma-glutamyl transferase may be clues
to alcoholism
Polycystic Ovarian Syndrome should be
ruled out, since PCOS has similar
symptoms.
Diagnosis banding=Differential
diagnosis
Differentiation from Cushing's is extremely
difficult
Causes of Cushing's should be excluded
with imaging of the lungs, adrenal glands,
and pituitary gland - but these often appear
normal in Cushing's anyway
In the alcoholic patient with pseudo-
Cushing's, admission to hospital (and
avoidance of alcohol) will result in normal
midnight cortisol levels within 5 days,
excluding Cushing's[1]
MRI pada adrenal tumor
Test utk mendiagnosa Cushings
syndrome
Test Normal Hyperplasia Adenoma Carcinoma

Plasma

Kortisol 17/8 / / /
(g/dL,
AM/PM)
After low- Normal Normal Normal
dose DST
After high- / Normal Normal Normal
dose DST
ACTH 10 - 80
(pg/mL)
Urine

Kortisol 20 - 90
(g/24 h)
Sasaran terapi
Karena terjadi hiperkortisolisme maka
sasaran terapinya adl menurunkan
kadar kortisol plasma

TERAPI tergantung etiologi / penyebab

Terapi farmakologi obat
Terapi non farmakologitindakan bedah
/ operasi dan radiasi
 TERAPI
Treatment

Dosing
Etiology Non drug Drug Initial Usual Max
Ectopic Surgery Metyrapone 1 1, 5 g/d, 1 6 g/d, 6 g/d
ACTH Chemotherapy tabs divided q4-6 h divided q4-
syndrome Irradiation 250 mg 6h
Aminoglutet 0,5-1 g/d, 1 g/d, 2 g/d
himide tabs, divided 96 bid divided q6
250 mg qid x 2
weeks
Pituitary Surgery Cyproheptad 4 mg bid 24 32 32 mg/d
dependent Irradiation ine, 2 mg/5 mg/d.,
mL syrup or divided qid
4 mg tabs
Mitotane
tabs 500 mg 1-6 g/d, 16 g/d
increased by 9 10 g/d,
1-2 g/d q3-7d divided tid
Metyrapone See above qid
See above See above

Adrenal Surgery + Ketokonazole 200 mg qd - 600 800 1200 mg/d

adenoma postoperative , tabs 200 bid mg/d,
replacement mg divided bid
Terapi farmakologi
Steroid inhibitor
Adrenolitik agent
mitotan
Neuromodulator
agent
Antagonis reseptor
glukokortikoid
Steroid Inhibitor

Inhibitor steroid : metyrapone, aminogluthetimide,

ketokonazole
Metyrapone dan aminogluthetimide bila tdk kontinu,
mempunyai efikasi terbatas shg digunakan sesudah
operasi.
Metyrapone : menghambat aktivitas 11 hydroxylase,
sehingga sintesis kortisol terhambat.
Setelah terapi akan diikuti dg peningkatan kadar ACTH
plasma, karena tjd penurunan mendadak kortisol.
ES : mual, muntah, vertigo, sakit kepala, bingung,
sakit perut,
rash.
Ketokonazole
Antifungal derival imidazole
Mempunyai efektivitas tinggi menurunkan
kortisol
Mek kerja : menghambat enzim sit P450
(11 hydroxylase dan 17- hydroxylase)
ES : ginekomastia & penurunan kadar
testoterone plasma
ES umum : peningkatan transaminase
hepatik (reversibel), ginekomastia,
gangguan GI
Aminoglutethimide
Pertama digunakan utk epilepsi, kmd sbg
inhibitor sintesis kortisol yg poten
Mek. Kerja : menghambat konversi kolesterol
mjd pregnenolon. Penurunan kortisol plasma
sampai dg 50%
ES : sedasi, mual, ataksia, dan skin rash.
Interaksi : dg warfarin akan menurunkan
efek antikoagulan.
Indikasi : penggunaan jangka pendek
Cushings disease dg sindrom ACTH ektopik,
digunakan sbg kombinasi dg metyrapone
efektif pd cushing yg tdk dpt dioperasi.
Adrenolytic agent mitotane (orto-para-
dichlorodiphenyl dichloroethane)
Menghambat 11-hidroksilasi dari 11-desoksikortisol
dan 11-desoksikortikosteron pada korteks.
Menurunkan sekresi kortisol plasma, urin, 17-
substitued kortisol.
Mitotane secara selektif menghambat fs
adrenokortikal tanpa menyebabkan destruksi
seluler.
Karena tjd penurunan besar kortisol, perlu
monitoring penurunan kortisol di RS.
ES : 80% pasien mengalami lethargi dan somnolen,
40% pasien dg ES CNS lainnya,
hiperkolesterolemia.
Neuromodulator agent
Cyproheptadine
Bromocriptine
Valproic acid
Octreotide
Cyproheptadine
Menurunkan sekresi ACTH
Perlu monitoring kadar kortisol pada urin
24 jam bebas kortisol
ES : sedasi & hiperfagia
Respon Rate (RR) tidak lebih 30%,
jadi perlu dipantau kekambuhannya
Antagonis reseptor glukokortikoid

RU-486 (mifepristone) adl

antagonis reseptor progesteron dan
glukokortikoid menghambat supresi
deksametason dan
kortisol endogen.
Spironolactoneantagonis
kompetitif aldosteron, memperbaiki
hipertensi & hipokalemia pada
Cushings syndrome
Terapi adenoma hipofisis
1. Dg pembedahan transsphenoidal
adenomectomy (tkt
keberhasilan 80%), penurunan ACTH sampai 2
tingkat di bwh Normal
Jk tjd penurunan drastis suplai kortisol sintetik
(hidrokortison/prednison)
Jika pembedahan gagal radioterapi (> 6 mgu),
tkt keberhasilan 40 50% pada dws, > 80%
pada anak.
2. Kombinasi radiasi dg Mitotane (Lysodren)
Mitotane menekan produksi kortisol & menurun
kadarnya
dlm plasma dan urine, 30 40 % pasien berhasil
3. Aminoglutethimide, Metyrapone, Trilostane &
Ketokonazole ada ES
Terapi sindroma ACTH
ektopik
Prinsip terapi : eliminasi semua
jaringan kanker penghasil ACTH
(misal sel kanker paru)
Pembedahan
Radioterapi
Kemoterapi
Imunoterapi
Kombinasi tgt tipe dan luas kanker
 Tumor adrenal
Dg :
Pembedahan
adrenolectomy
Pada Primary
Pigmented
Micronodular
Adrenal Disease dan
Carneys Complex
dg pembedahan kel.
Adrenal.
Monitoring terapi
Kadar kortisol serum pada pemeriksaan
urin 24 jam bebas kortisol
Perbaikan gejala & manifestasi klinik
Cushingsyndrome
Risiko kekambuhan terutama utk obat2
dg RR yg rendah
Penderita Cushings sebelum
pembedahan
Penderita Cushings sesudah
pembedahan
Sesudah pembedahan & sebelum
pembedahan
Adrenocortical carcinoma in
infant