mTOR

mTOR kinase berfungsi untuk

mengintergrasikan dan mentransmisikan sinyal
yang berkaitan dengan regulasi pertahanan
dan pertumbuhan sel melalui translasi mRNA,
biogenesis ribosom, autofagi, dan metabolisme
mTOR aktif ketika kondisi nutrisi kurang atau
kebutuhan energi meningkat dengan
menstimulasi sintesis protein dan pertumbuhan
sel melalui fosforilasi protein ribosom S6 kinase
(p70S6K), eukariot inisiasi faktor 4E binding
protein (4E-BPI) dan EEF2K
 Hipoksia dan mTOR
Keadaan hipoksia mempengaruhi sinyal
mTOR dalam beberapa hal
Hiposia menghambat mTORC1 dengan
beberapa mekanisme khususnya pada
kondisi hipoksia kronis
Hipoksia mengaktifkan tuberous
sclerosis protein 1 dan 2 (TSC1 dan
TSC2)
Hipoksia mengilangkan regulasi mTORC1
 Hipoksia menghambat sinyal kinase
mammalian target of rapamycin (mTOR) and
inisiasi translasi mRNA dengan beberapa
mekanisme independen

Sinyal melalui patogenesis diatas nampak

mempengaruhi progresifitas tumor dan
toleransi hipoksia pada tumor lanjut

Hipoksia berat menyebabkan stress retikulum

endoplasma dan menyebabkan aktivasi cepat
unfolded protein response (UPR)
 Respon mTOR terhadap hipoksia
yang penting dalam tumorigenesis
Terdapat dua mekanisme respon
sinyal mTORC1 terhadap hipoksia
yang berperan dalam patogenesis
kanker
Hilangnya regulasi dari sinyal
mTORC1 mengakibatkan
berkurangnya supresi pertumbuhan
tumor termasuk TSC1 dan TSC2,
hilangnya regulasi phospoinositide 3
kinase (P13K) pada sebagian besar
 Keadan hipoksia akan menghambat
sinyal mammalian target of
rapamycin (mTOR) kinase.

Sehingga terjadi perubahan translasi

mRNA dan ekspresi protein selama
hipoksia
bersamaan dengan itu pengaruh sel
hipoksia fenotip dapat terjadi
perubahan metabolisme,
angiogenesis, autofagi, dan ER
hemostasis
 Keadaan hipoksia menyebabkan hilangnya
fungsi TSC2 atau PTEN yang diaktivasi oleh
mTORC. Sehingga hilangnya fungsi supresi
pertumbuhan tumor (tumor supressor) yang
bertanggung jawab dalam patogenesis kanker

Hipoksia mengambat sintesis protein,

menurunnya fosforilasi 4E-BP1 yang diaktivasi
oleh mTOR pada sel epitel payudara. Efek ini
mengakibatkan berkurangnya regulasi tranlasi
sel yang penting untuk mengontrol
pertumbuhan sel dan proliferasi sel. Hal ini
berkaitan deng timbulnya kanker payudara