Rational Drug Design and

Synthesis of Molecules Targeting

the Angiotensin II Type 1 and
Type 2 Receptors
Pendahuluan
Sistem renin angiotensin (SAR) adalah target utama
untuk mengatur tekanan darah tubuh.
sistem bioenzimatik dimana angiotensinogen, melalui
dua enzim renin dan angiotensin
Konversi enzim (ACE), diubah menjadi hormon
octapeptide angiotensin II (Ang II) yang pada kondisi
patologis menyebabkan vasokonstriksi.
ACE inhibitor adalah obat pertama yang dirancang
dan disintesis untuk memblokir efek merugikan Ang II.
Baru-baru ini telah ditemukan obat aliskiren. Sehingga
dapat diambil beberapa manfaat pengetahuan ttg SAR, a.l:
1. kita tahuBahwa jalur biokimia lebih banyak
mempengaruhi konversi angiotensinogen menjadi Ang
II.
2. meskipun Ang II mempengaruhi terutama dua subtipe
reseptor GPCR, yaitu AT1R dan AT2R, setidaknya
empatSubtipe yang berbeda telah diidentifikasi
(ditetapkan sebagai AT1R, AT2R, AT3R dan AT4R [4]).
Juga Metabolit berbeda dari Ang II, yang terbentuk
setelah degradasi proteolitik molekul induk, pada
aktifitas biologis.
3. Ang II memiliki afinitas yang sangat tinggi terhadap
neurolysin yang pada gilirannya memungkinkan
mempengaruhi aktivitas SAR secara signifikan.
 Baru saja Penemuan ligan baru yang secara selektif
menargetkan subtipe reseptor ini telah membuka jalan
Deconvolute fungsi AT1R dan AT2R. Selanjutnya, fungsi baru
dari dua reseptor tersebutTelah terungkap Sekarang
ditunjukkan bahwa AT1R dan AT2R menghadirkan fungsi
biologis yang berlawanan, mis., AT2R Memiliki sifat anti-
proliferatif, sementara AT1R memfasilitasi angiogenesis dan
seluler Proliferasi. Selanjutnya selain fungsi klasik dimediasi
oleh AT1R seperti Vasokonstriksi, proliferasi otot polos
pembuluh darah dan pertumbuhan sel jantung, secara
langsungKorelasi telah diidentifikasi antara up-regulation
AT1R dan imunosupresi danKeadaan invasif pada banyak
jenis kanker, menjadikan AT1R sebagai target obat kanker
potensial
Seperti renin dan inhibitor ACE, rencana perancangan
rasional yang ekstensif harus diimplementasikan oleh
Peneliti yang bekerja baik di industri maupun akademisi
untuk menemukan antagonis AT1R. Awalnya, usaha itu
Difokuskan terutama pada peptida, namun karena
kerugian yang diketahui dapat terjadi pada
peptida,maka tidak memasuki uji klinis. Dari peptida,
para ilmuwan telah membuat molekul organik kecil
yang menirukanSegmen C-terminal Ang II.
 Antagonis AT1R pertama yang memasuki pasar
adalah losartan, Keberhasilan losartan menyusul Lebih
banyak derivatif yang merupakan golongan SARTAN
atau angiotensin receptor blocker (ARBs)
Desain dan sintesis antagonis AT1R yang lebih selektif dari agonis AT2R
dan antagonisnya, Diharapkan bisa menjadi obat dengan banyak
manfaat. antagonis AT1R sudah ada di pasaran dan aman untuk
digunaknan, hal ini Ditandai dengan efek antihipertensi obat tersebut.
Pembahasan
2.1. Gagasan Sintetis Molekul Beraksi di AT1R
Disintesis serangkaian analog imidazol simetris bis tersubstitusi
dihubungkan pada N-1 dan N-3 dua gugus bifenil orto-tersubstitusi
baik dengan tetrazol atau kelompok karboksilat. Diantaranya,
imidazolium 1 (BV6, Skema 1) menunjukkan aktivitas antagonis
superior dan Afinitas reseptor dengan losartan [47,49].
 Tim yang sama mempelajari interaksi imidazolium 1 dengan lipid
bilayer dan dikirim ke matriks pengiriman obat matriks mesopori SBA-
15 [49].
Kedua interaksinya dengan membran dan sifat pengiriman
menunjukkan bahwa modifikasi strukturalnya dapat sebagai molekul
obat.
Imidazolium 1 ditampung di AT1R dengan lebih disukai interaksi
lipofilik sehubungan dengan losartan prototipe yang dapat
menyebabkan aktivitas yang tinggi
 Interaksi hidrofobik imidazolium 1 pada A dan losartan pada B dengan AT1R.
Imidazolium 1 memberikan interaksi yang lebih hidrofobik karena penambahannya
Segmen biphenyl tetrazol
 Skema 1. Garis besar sintesis imidazolium 1 (diberi nama BV6 dalam
publikasi
Artikel [47]). Percobaan dilakukan dengan AT1R manusia dan radioligand
125I [Sar1-Ile8] Ang II (1000 nM).
 Molekul sintetis 2 (Skema 2) mengandung pengganti bioisosterik CH2
jembatan antara sistem biphenyil dan heterocyle nitrogen oleh bagian
NH [50].
 Skema 2. Garis besar sintesis 2. Aktivitas pengikatan senyawa
ditentukan pada AT1R rekombinan manusia menggunakan radioligans
125I [Sar1, Ile8] Ang II (0,05 nM).
 Skema 3. Garis besar
sintesis 3 dan 4.
Aktivitas pengikatan
senyawa ditentukan
pada AT1R dan AT2R
dengan menggunakan
radioligana 125I [Sar1,
Ile8] Ang II (25 pM).
 Senyawa 3 dan 4 (Skema 3) disintesis oleh Zhang et al. [51], dan
selektif Antagonis AT1R. Da et al. [52], disintesis turunan fluorin
disubstitusi losartan, valsartan dan Irbesartan dengan kelompok asam
karboksilat sebagai pengganti untuk mengetahui kekuatan tetrazol
pada posisi 2'-bifenil
Bifenil 5 (Skema 4) menunjukkan efek yang efisien dan tahan lama
dalam mengurangi tekanan darah yg berlangsung >24 jam pada dosis
10 mg / kg pada tikus hipertensi spontan (SHR), sehingga jauh lebih
baik daripada kontrol losartan dan valsartan.
Selain antihipertensi, bifenil 5 juga menghambat kanker prostat
secara in vitro dan in vivo.
 Skema 4. Garis besar sintesis bifenil 5. Pengujian
pengikatan dilakukan dengan menggunakan sel otot polos
vaskular yang diperoleh dari aorta toraks tikus,
menggunakan 125I [Sar1, Ile8] Ang
II sebagai radioligand pada konsentrasi 0,1 nM.
 The 5-nitrobenzimidazole 6 (Skema 5) memberikan aktivitas
nanomolar dan tahan lama (IC50 = 1,03 0,26 nM) pada sel otot polos
vaskular [53]. Senyawa ini mengandung cincin benzoik indol dan
bukan rangka bifenil dengan segmen asam yang melekat pada posisi
orto, (ciri umum untuk obat komersial kecuali eprosartan yang hanya
mengandung satu cincin fenil) [53].
Skema 5. Garis besar sintesis benzimidazol 6. Uji
pengikat radioligand
Dilakukan dengan menggunakan sel otot polos
vaskular yang diperoleh dari aorta toraks tikus,
Menggunakan 125I [Sar1, Ile8] Ang II (0,1 nM)
sebagai radioligand.
 Antagonis AT1R baru dirancang dan dievaluasi berdasarkan bantalan
sistem pirolidin sentral Bifenil-tetrazol atau asam biphenylkarboksilat
pada posisi N12, C-3 dan C-4 [54].
Diantara mereka Senyawa 7 (Skema 6) adalah yang paling
menjanjikan dan memiliki aktivitas hipotensi 2 kali lipat lebih tinggi
daripada Losartan dan tingkat aktivitas antihipertensi yang serupa
dengan losartan dengan nilai LD50 117 g / Kg Mendemonstrasikan
dengan cara ini margin keamanan yang tinggi dari kompleks. Senyawa
tersebut dievaluasi in vivo untuk aktivitas hipotensi pada tikus
normotensif.
Skema 6. Garis besar sintesis pirolidin 7.
 Serangkaian senyawa berdasarkan obat antagonis antagonis 1-
adrenoreseptor dan molekuler pemodelan disintesis. Senyawa 8
(Skema 7) menunjukkan aktivitas hipotensi mirip dengan losartan
[55]. Evaluasi biologis in vivo dilakukan pada tikus dewasa
normotensif.
Skema 7. Garis sintesis senyawa 8.
 Contoh yang disajikan menggambarkan bahwa masih ada ruang untuk
mengembangkan antagonis AT1R bioaktif baru.
Gagasan baru seperti desain dan sintesis molekul mengandung
lipofilik lebih segmen yang cocok AT1R pasti akan memberikan
dorongan di lapangan.
2.2 AT2R Agonis dan Antagonis

AT2R untuk bertindak

Aktivasi AT2R Aktivasi AT1R sebagai target obat
menyebabkan menyebabkan baru dalam
apoptosis, pertumbuhan seluler, regenerasi dan
antiproliferasi dan proliferasi dan perlindungan
vasodilatasi vasokonstriksi. jaringan melalui
pengendalian
apoptosis, fibrosis
dan pembengkakan,
gagal jantung, dan
kanker.
 Wan dkk., petama kali mensintesis selektif
nonpeptida AT2R agonis M024/C21 dengan
penyederhanaan bertahap dari nitrogen yang
mengandung sistem cincin heterosiklik.
Substitusi thienyil-phenyl menjadi struktur
sementara biphenyl (menyerupai L-162,782, Figure
5) menghasilkan equipotent senyawa 9 [Ki (AT1R)>
10.000 nM, Ki (AT2R) = 0,7 nM] yang menunjukkan
bahwa kedua struktur sementara pada senyawa
bioisosterik .
Senyawa 10, turunan L-162.782, disintesis oleh Liu
dkk., dalam upaya untuk mengembangkan AT2R
agonis baru sebagai calon antihipertensi baru
(Scheme 8). Senyawa ini lebih unggul dari obat
referensi losartan di SHRs (Spontaneusly
Hypertensive Rats) dan tidak memiliki dampak
yang signifikan pada denyut jantung.
 Wan dkk., petama kali mensintesis selektif
nonpeptida AT2R agonis M024/C21 dengan
penyederhanaan bertahap dari nitrogen yang
mengandung sistem cincin heterosiklik.
Substitusi thienyil-phenyl menjadi struktur
sementara biphenyl (menyerupai L-162,782, Figure
5) menghasilkan equipotent senyawa 9 [Ki (AT1R)>
10.000 nM, Ki (AT2R) = 0,7 nM] yang menunjukkan
bahwa kedua struktur sementara pada senyawa
bioisosterik .
Senyawa 10, turunan L-162.782, disintesis oleh Liu
dkk., dalam upaya untuk mengembangkan AT2R
agonis baru sebagai calon antihipertensi baru
(Scheme 8). Senyawa ini lebih unggul dari obat
referensi losartan di SHRs (Spontaneusly
Hypertensive Rats) dan tidak memiliki dampak
yang signifikan pada denyut jantung.
 Mahalingam dkk., mensintesis
turunan dari AT2R agonis
M024/C21 (Figure 3)
mencoba untuk mengurangi
sifat dari CYP450 inhibitor.
Analisi terbaik yang disiapkan
adalah senyawa 11 (Scheme 9)
yang menginduksi elongasi
saraf pada sel NG 108-15 dan
merupakan AT2R agonis yang
potensial dan selektif.
 Analisi terbaik yang disiapkan
adalah senyawa 11 (Scheme 9)
yang menginduksi elongasi
saraf pada sel NG 108-15 dan
merupakan AT2R agonis yang
potensial dan selektif.
 Murugaiah dkk. Mensintesis senyawa
baru dari turunan M024/C21 pada
posisi meta- daripada para-
tersubstitusi ke fenil.
Menariknya, mereka menghasilkan
AT2R antagonis dibandingkan dengan
M024/C21, yang merupakan agonis
AT2R selektif.
Senyawa 12 AT2R antagonis selektif
(Figure 6).
 Veron dkk, menggunakan senyawa 13 sebagai
petunjuk untuk mensintesis enam belas
analog termodifikasi C-terminal yang baru.
Senyawa 13 memiliki kemiripan struktural
dengan segmen C-terminal Ang II. Secara
khusus, ini mengandung kelompok
karboksilat seperti Phe8, rantai samping
isoleusin sebagai pengganti dari cincin
benzena Phe8 dan imidazol sebagai His6.
Senyawa 14 terbukti paling aktif dan lebih
dari 12 kali lipat lebih kuat daripada senyawa
13 (Figure 7).
Semua senyawa yang disintesis dievaluasi
untuk afinitas AT2R manusia dalam
radioligand binding assay yang mengukur
perpindahan [125I] CGP-42112A, AT2R agonis
selektif.
 Behrends dkk., Juga menggunakan
senyawa 13 sebagai petunjuk untuk
mengevaluasi lima belas senyawa sintetis
baru.
Tiga belas di antaranya menunjukkan
aktivitas yang lebih tinggi daripada
senyawa 13.
Contoh sintesis analog 15 diberikan di
bawah ini (Scheme 10).
Uji pengikatan dilakukan dengan
recombinant human AT2R atau AT1R dan
bergantung pada perpindahan [125I] CGP-
42112 (AT2R) dan [125I] [Sar1, Ile8] Ang II.
2.3 Obat Multitarget
Karena penyakit kardiovaskular melibatkan jalur yang kompleks,
pendekatan polypharmacology dapat menjadi arahan yang bermanfaat
untuk mengatasinya. Sudah, banyak molekul obat multitarget,
mengikuti pendekatan hibridisasi molekuler yang menggabungkan dua
obat diskrit dalam satu molekul, telah dirancang dan disintesis dengan
efek menguntungkan. Beberapa contoh seperti diuraikan di bawah ini.
 Mojarrad dkk, molekul yang dirancang dan
disintesis dengan menggabungkan unsur
struktural yang ada pada AT1R antagonis dan
penghambat saluran kalsium 1,4-
dihidropiridin.
Di antara molekul yang disintesis, delapan
menunjukkan aktivitas calcium channel dan
AT1R blocking.
Menariknya, efek analog 16 pada AT1R adalah
100.000 lebih tinggi dari losartan (Figure 8).
Percobaan dilakukan dengan menggunakan
cincin aorta yang dikontrak oleh Ang II.
Efek relaksan diukur dan senyawa 16 memiliki
nilai pD2 100.000 kali lebih tinggi (losartan
pD2 = -5,66 0,16 dan 16 -10,52 0,18).
 Senyawa 17 dan 18 (Gambar 9)
memberikan aktivitas ganda yang
manjur, AT1R antagonisme dan agonisme
reseptor proliferator-activated receptor-
(PPAR) parsial dan memiliki sifat
ADME yang diinginkan.
Serangkaian turunan nitrat oksida
menyumbangkan [1,2,4]triazol-5(4H)-one
yang mengerahkan pada aktivitas
antagonis AT1R yang tinggi dan
pelepasan NO maksimum yang baik.
Sintesis senyawa 19 yang paling
menjanjikan diuraikan dalam Skema 11.
 Senyawa 17 dan 18 (Gambar 9)
memberikan aktivitas ganda yang
manjur, AT1R antagonisme dan agonisme
reseptor proliferator-activated receptor-
(PPAR) parsial dan memiliki sifat
ADME yang diinginkan.
Serangkaian turunan nitrat oksida
menyumbangkan [1,2,4]triazol-5(4H)-one
yang mengerahkan pada aktivitas
antagonis AT1R yang tinggi dan
pelepasan NO maksimum yang baik.
Sintesis senyawa 19 yang paling
menjanjikan diuraikan dalam Scheme 11.
 Sebuah bab yang sangat menarik telah ditulis oleh Murugesan
menggambarkan desain baru dari angiotensin II dan endothelin
receptor type A (ETA) antagonis. Karena kedua Ang II dan endothelin I
meningkatkan tekanan darah (yang pertama kali bekerja di AT1R dan
yang lainnya pada ETA), melakukan blokade dari kedua jalur yang dapat
menyebabkan penurunan tekanan darah yang lebih efektif.

Obat multitarget pasti akan terus menjadi pendekatan yang

menarik dan bermanfaat dan berpotensi dapat menyebabkan obat
yang lebih bermanfaat dengan efek samping yang lebih sedikit. Saat ini
hanya persyaratan struktural untuk antagonisme AT1R yang digunakan.
Pengetahuan yang lebih dalam tentang determinan molekuler pada
agonisme AT2R dan antagonisme di masa depan akan menawarkan
kepada ahli kimia obat meningkatkan fleksibilitas terhadap disain dan
sintesis generasi baru dari senyawa yang lebih manjur.
2.4. Pemodelan Molekular
Ohno et al (2011) menunjukkan adanya ikatan yang khas pada telmisartan untuk AT1R. Telmisartan
memiliki ikatan kuat pada AT1R dengan bentuk khas yang menyerupai huruf yunani yaitu delta, yang
menghubungkan dengan reseptor (delta lock), dimana kelebihannya ARBs dapat menghentikan penyakit
kardiovaskular pada pasien hipertensi.

Kritsi et al (2013) menggunakan spektroskopi NMR, pemodelan molekul dan Differential Scanning
Calorimetry (DSC) menjelaskan bahwa telmisartan memiliki interaksi kombinasi reseptor dengan efek
bilayer dalam perbandingan antagonis AT1R.
 Untuk substituen stearat sedikit jenuh dan akseptor ikatan hidrogen
(tidak untuk kelompok besar dan substituen hidrofobik)

Kelompok
elektropositif

Elektropositif

Pengganti bifenil aromatik, Kelompok

fragmen yang mengatur stearat
aktivitas biologis
(untuk bagian tetrazole dan Aseptor ikatan hidrogen
kelompok besar stearat)

Gambar 10. Syarat untuk antagonis AT1R seperti rangkaian senyawa

yang digambarkan oleh Sharma et al. Menggunakan optimasi desktriptif
PLSR dan analisis KNN-HFA serta studi 2D G-QSAR dan 3D QSAR.
Vyas dkk, (2014) merancang turunan benzimidazol yang
berfungsi sebagai antagonis AT1R berdasarkan studi CoMFA
dan CoMSIA serta sifat farmakokinetik dan toksisitas.
Aktivitas obat rangkaian seri ini ditujukan pada Gambar 11.
Sintesis yang paling baik, yang memiliki efek sebanding
dengan telmisartan diuraikan dalam Skema 12. Senyawa 20
dievaluasi dengan menggunakan cincin aorta pada tikus
untuk menentukan aktivitasnya, secara kompetitif
menghambat pengikatan Ang II ke AT1R. Aktivitas
antagonis, yang dinyatakan sebagai nilai pA2, adalah 7,11 Gambar 11. Struktur antagonis AT1R pada molekul yang dipelajari
0,31 untuk senyawa 20 dan 7,5 0,29 untuk telmisartan. Vyas et al menggunakan studi CoMFA dan CoMSIA.

Skema 12. langkah-langkah sintesis 20 menggunakan bahan awal 4-nitrobenzena-1,2-diamina

Singh et al (2013) menerapkan pendekatan pemodelan
molekular yang menggabungkan ligan berurutan kuantum
(QPLD), perhitungan energi bebas MM/ GBSA dan analisis
3D-QSAR untuk mengevaluasi 24 senyawa antagonis AT1R
dan ETA ganda serta mengungkapkan mode ikatan dan dasar
strukturnya untuk penghambatan aktivitas.
Gambar 12 lima struktur yang bekerja pada reseptor AT1R dan ETA
menggunakan pendekatan pemodelan molekul yang menggabungkan
ligan berurutan kuantum (QPLD), perhitungan energi bebas MM/
GBSA dan analisis 3D-QSAR.

Silva dkk (2014) menerapkan studi CoMFA tentang

antagonis AT1R. Model yang diperoleh dapat merancang
senyawa bioaktif baru dengan sifat farmakologis/ biologis
yang optimal. Dengan pendekatan farmakofor, penggunaan dinamika
molekuler dan perhitungan parameter termodinamika serta
Fimasartan, turunan losartan (IC50 = 0,16 nM AT1R dan studi QSAR 3D akan menghasilkan pemahaman yang lebih
indeks selektivitas untuk AT1R di atas AT2R = 431,250) baik mengenai persyaratan struktural kedua reseptor Ang II.
disetujui untuk pengobatan hipertensi oleh Food and Drug
Administration Korea pada bulan September 2010. Studi
3D-QSAR telah dilakukan oleh Choi dkk. (2013) untuk
memandu desain backup dalam kasus efek samping yang
tidak terduga selama percobaan tahap 4.
 2.5. Mekanisme Aktivasi AT1R dan AT2R dan Signaling
Mekanisme molekuler AT1R dan AT2R menurut Saku et al
(2013) dapat menyebabkan agen terapeutik yang lebih
selektif, menghambat fungsi AT1R seperti adanya sinyal
sel, menghambat dimetisasi homo-dimerisasi, atau
antagonisme AT1R yang diinduksi AT2R. Biasanya juga
disebut dengan keadaan aktivasi dan pensinyalan reseptor.
Matsoukas dkk (2013) melakukan simulasi MD dengan
kompleks AT1R-Ang II-lipid dan mengamati perubahan
dinamis pada topologi Ang II dan bagian intraselular
reseptor. Profil pengikatan Ang II yang lengkap ke AT1R,
serta elemen transisi utama reseptor dan peptida agonis saat
aktivasi melalui NMR dan dalam penelitian silico.
Kombinasi analisa dapat dilakukan dengan simulasi
komputer, termasuk pemodelan farmakofor, simulasi
dinamika molekuler dengan inklusi eksplisit dari
perhitungan energi bebas membran dan ligan yang
mengikat, mekanisme molekuler yang berinteraksi dengan
AT1R juga.
Prokop dkk (2013) mengajukan model baru peptida Ang II yang
mengikat AT1R yang menghubungkan data dari eksperimen
mutagenesis dan eksperimen photolabeled yang sebelumnya
dianggap bertentangan. Ang II mengikat AT1R dan AT2R
melalui mode pengikatan awal yang melibatkan asam amino
Asn111 (konsensus 325) AT1R yang berinteraksi dengan Tyr4 of Ang II
dan Lys199 dan His256 (konsensus 512 dan 621) dengan Phe8 of Ang II
[91]. Pada AT1R dan AT2R, peptida Ang II dapat menginternalisasi
melalui Phe8 Ang II yang menyebar melalui asam amino aromatik
pada reseptor ke posisi akhir fotolabeler terhadap AT1R pada
asam amino Asn294 (konsensus 725) atau AT2R pada asam
amino Leu138 (Konsensus 336). Pemahaman aktivasi reseptor
memberikan informasi untuk perancangan obat dan identifikasi
reseptor lain yang berpotensi untuk mengikat peptida Ang II.
Photoaffinity chemoselective yang unik, metionine proximity
assay (MPA) oleh Fillion et al (2013)] untuk mengidentifikasi
kondisi fisiologis sebanyak 38 residu ligan/ reseptor yang
membentuk pengikat peptida ekstraseluler dari AT1R yang
diaktifkan.
Kumpulan data eksperimen ini digunakan dalam pemodelan homologi untuk memandu posisi peptida Ang
II dalam beberapa kerangka struktur kristal GPCR. Reseptor kemokin CX-C tipe 4 (CXCR4) mendapatkan
hasil yang lebih baik dari sebelumnya saatevaluasi; Lipatan -jepit rambut di loop ekstraselular (ECL) 2,
bersamaan dengan dua jembatan disulfida ekstraselular, tampak terbuka dan membentuk pintu masuk situs
pengikat ligan. Ang II terikat mengadopsi agak vertikal berikatan bersamaan di permukaan ekstraselular dan
jauh di dalam inti transmembran (TMD) inti reseptor.
Peneliti mengusulkan bahwa sifat dualistis semacam interaksi GPCR bisa sangat sesuai untuk ligan peptida
linier diffusible dengan ciri umum dari GPCR kelas peptidergik lainnya.

Xie dkk (2012) menggunakan reseptor kemokin homolog terbaru yang dilaporkan (PDB ID: 3ODU, 3OE0
dan 3OE6) sebagai tempat untuk menghasilkan dua puluh model reseptor AT1R dengan pemodelan
homologi. Hasilnya menunjukkan bahwa model 0020 memiliki kedekatan dengan ARB, sesuai dengan nilai
inhibitor IC50 dan efek penyembuhannya. Hasilnya juga menunjukkan interaksi yang lebih baik antara
model 0020 dan ARB-nya dibanding sebelumnya.
Hasil yang dilaporkan, seperti ikatan hidrogen, interaksi hidrofobik, dan terutama interaksi kation-actions
dan interaksi -actions. Peneliti berhipotesis bahwa struktur model 0020 cukup dekat dengan struktur kristal
aslinya dan model 0020 dapat memiliki potensi untuk digunakan sebagai rancangan obat berbasis struktur.
2.6. Peran Bilayers Membran dalam Mengikat
Reseptor AT
Antagonis AT1R Bekerja pada daerah transmembran di tempat reseptor
sementara Ang II berinteraksi baik dengan sisi ekstraseluler maupun
intraseluler.
Cara antagonis AT1R berinteraksi dengan sisi aktif,
1) ATR1 secara langsung mendekati reseptor
2) ATR1 menyimpang ke dalam Inti membran dan kemudian
berdifusi ke tempat reseptor aktif
Selaput obat Interaksi menunjukkan perbedaan yang halus namun berbeda
antara sifat termal dan dinamis
AT1R Antagonis Data menunjukkan bahwa setiap antagonis AT1R memiliki
aksi unik pada membran [95-107].
Peran Obat dan Antagonis AT1R pada
membran [95-107]
Interaksi candesartan cilexetil dan olmesartan diilustrasikan seperti
yang diungkapkan dari gabungan spektroskopi NMR, pemodelan
molekuler, spektroskopi Raman dan Diferensial memindai Calorimetri
[108].
Studi mekanisme losartan seperti embeds di lapisan ganda lipid dan
mendekati AT1R yang baru-baru ini dipelajari [109]. Pekerjaan lebih
lanjut diperlukan untuk menguraikan Isu preferensi losartan ke dua
lokasi dengan menggunakan model baru AT1R seperti yang dijelaskan
Oleh Matsoukas [89]. Dalam penelitian terbaru kami, penerapan
percobaan NOESY 2D menghasilkan temuan Lokalisasi antagonis
AT1R
 Pemodelan molekul meningkatkan di lapangan karena ia menawarkan
pemahaman yang lebih baik tentang Interaksi obat dengan AT1R dan
AT2R.
Reseptor non-kristal menggunaan pemodelan 3D rendah energi Untuk
menghasilkan konverter dari AT1R dan AT2R
Simulasi Dinamika Molekuler digunakan untuk membedakan Antara
dua langkah mekanisme obat untuk mencapai lokasi transmembran
aktif AT1R
Peran dari Lapisan ganda lipid dalam antagonisme AT1R juga
dipelajari dengan menggunakan berbagai metode biofisik
Prespektif Masa Depan
 Sistem renin-angiotensin sangat penting untuk patogenesis penyakit
dan pengendalian kardiovaskular sebagai pemain kunci AT1R dan
AT2R
AT1R dan AT2R merupakan implikasi yang diketahui dalam regulasi
tekanan darah dan hemodinamika
AT1R juga efektif dalam mengurangi peradangan dan Autoimun pada
penyakit rematik dan memiliki sifat antitumor
 AT2R Sangat teregulasi dalam kasus kerusakan jaringan seperti pelanggaran
miokard, iskemia otak, Cedera neuron dan vaskular
Menyorot potensi terapeutik yang tinggi pada jaringan AT2R Perlindungan
dan regenerasi melalui pengaturan peradangan, fibrosis dan apoptosis
Hasil baru Membawa cahaya efek menguntungkan stimulasi AT2R seperti
perlindungan sarung myelin di Peradangan sistem saraf pusat autoimun
Penghambatan karsinoma payudara seluler Proliferasi [26] dan induksi
analgesia
Selain itu, tidak hanya stimulasi tapi juga Penghambatan AT2R bermanfaat
karena baru-baru ini dilaporkan bahwa pemberian secara oral dan Antagonis
AT2R yang sangat selektif EMA401 bisa menjadi pengobatan baru untuk
neuralgia postherpetik
Gambar 13. (A) candesartan cilexetil (kiri) dan olmesartan (kanan) diposisikan
dalam satu selebaran Dari bilayers membran Seperti yang bisa diamati candesartan
cilexetil diposisikan lebih dalam Membran bilayers karena sifatnya yang lebih
hidrofobik. Namun, kedua molekul tersebut sebagai Mereka amarsis mengadopsi
interaksi polar dan non-polar. (B) Dua langkah mekanisme Tindakan untuk ARBs.
Pada langkah pertama ARB dipostulasikan untuk menanamkan dirinya di lipid
Matriks dan pada langkah kedua secara lateral menyebar ke tempat aktif AT1R
 Temuan baru ini menyoroti kebutuhan untuk mengembangkan analog AT1R
dan AT2R yang baru dan selektif.
Menyaring literatur terbaru untuk meliput perancangan dan sintesis ligan
AT1R dan AT2R yang dimilikinya Menjadi jelas bahwa bidang ini tidak
jenuh dan lebih banyak usaha diperlukan untuk menghasilkan senyawa
Membawa selektifitas, potensi dan keampuhan terapeutik yang meningkat.
Meski begitu, tidak ada konsensus Model AT1R dan AT2R yang dilaporkan
harus digunakan oleh ahli kimia obat untuk yang rasional Desain berbasis
struktur dan penemuan obat selektif baru. Tampaknya satu-satunya solusi
untuk ini Masalahnya adalah pencapaian perolehan struktur sinar-X resolusi
tinggi dari kedua reseptor ini
 Sementara itu, upaya yang signifikan harus dilakukan oleh pemodel untuk
menentukan model mana yang lebih banyak disimulasikan biologis.
Alasan yang digunakan untuk para pemodel adalah dinamika docking dan atau
dinamik molekuler, hasilnya harus paralel dengan hasil biologis. Namun, ini telah
diklaim ada karena tidak hanya Model unik Hal ini mungkin mencerminkan
kesamaan model yang diajukan.
Terlepas dari model reseptor yang dibuat, ahli kimia sintetis melanjutkan gagasan
baru Mensintesis molekul baru. Memang, ide-ide ini berbuah dan molekul bioaktif
berperan sebagai Agonis AT2R sudah menjadi kenyataan. Upaya mensintesis obat
selektif ini tentunya diteruskan. Aktivitas penelitian lain yang nampak
menjanjikan di masa depan adalah sintesis Hibrida molekuler dan obat-obatan
multitarget. Karena kompleksitas sistem yang terlibat dalam Penyakit
kardiovaskular dan lainnya yang berkaitan dengan AT1R dan AT2R yang
menggunakan obat multitarget akan menyebabkannya Aspek bermanfaat untuk
mengobati penyakit ini sekaligus menghindari efek samping
Terimakasih