REAKSI KULIT TERHADAP OBAT

Pembimbing: Prof. Dr. dr. Irma D. Roesyanto, SpKK(K)

Penyaji: dr. Margareth R. M. Hutabarat
 Erupsi obat merupakan hal yang umum
Erupsi mulai dari rash kulit sampai dengan penyakit
yang mengancam jiwa
Spektrum manifestasi klinis meliputi erupsi
eksantema, urtikaria pustular dan bulosa
Reaksi-reaksi ini dapat menyerupai penyakit kulit
lainny seperti akne, pofiria, liken planus dan lupus
 Fixed drug eruption biasanya berupa makula
berwarna gelap spliter yang berulang pada tempat
yang sama
Erupsi obat dapat terbatas pada kulit atau dapat
menjadi bagian dari suatu reaksi sistemik yang berat,
seperti sindrom hipersensitivitas obat atau nekrolisis
epidermal toksik
PENDAHULUAN
Komplikasi pemberian obat penyebab utama
morbiditas & angka kematian
- Erupsi obat ggn kulit s/d ancaman nyawa
- Reaksi terbatas kulit ataupun sistemik:
- sindroma hipersensitivitas obat
- NET
PENDAHULUAN
Erupsi obat ditangani sebagaimana penyakit kulit
lainnya
Obat berbeda menunjukkan reaksi berbeda
Diagnosis tepat penyebab diketahui
EPIDEMIOLOGI
Tinjauan sistematis 9 studi
Tingkat erupsi kulit bervariasi (0%-8%)
Tertinggi: antibiotik

Studi rawat jalan ttg cutaneos adverse drug

reaction
2,5% anak diterapi dgn obat 12% anak diterapi
dgn antibiotik erupsi kulit
ETIOLOGI
Evaluasi pasien dengan riwayat ADR
Riwayat pengobatan terperinci, termasuk obat tanpa
resep, terapi herbal, dan alami

Potensi: 3 bulan, khususnya 6 minggu sebelum erupsi

kulit
kecuali:
- drug-induced lupus
- drug-induced pemphigus
- drug-induced cutaneous pseudolymphoma
- obat yang digunakan secara intermiten
PATOGENESIS
Faktor konstuitusional:
- variasi farmakogenetik enzim metabolisme obat
- pengaruh Human Leukocyte Antigen (HLA)

Fenotipe acetylator merubah resiko berkembangnya drug

induced lupus terhadap hidralazine, procainamide, dan
isoniazid.

HLA-DR4:
drug induced lupus terkait hidralazine > sistemik lupus
eritematosus idiopatik.
Faktor HLA dapat juga mempengaruhi resiko reaksi terhadap
nevirapin, abacavir, karbamazepine, dan allupurinol
PATOGENESIS
Banyak jenis obat-obatan yang dikaitkan
dengan reaksi idiosinkrasi berat yang
dimetabolisme oleh tubuh menjadi produk obat
bentuk reaktif atau toksik.

Produk yang reaktif ini hanya merupakan bagian

kecil dari proporsi metabolit obat yang biasanya
cepat mengalami detoksifikasi.
PATOGENESIS
antibiotik sulfonamida dan antikonvulsan aromatik
(karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, primidon,
dan okskarbazepin)

sindroma hipersensitivitas obat, SSJ, dan TEN

sensitivitas pengukuran in vitro terhadap metabolit
oksidatif (metabolit yang reaktif dari obat) > kontrol
PATOGENESIS
Faktor yang didapat (acquired):
- infeksi virus
- penggunaan obat berulang

Aktivasi infeksi virus laten dengan human

herpes virus 6 banyak terdapat pada sindrom
hipersensitivitas obat.
Infeksi virus produksi sinyal berbahaya
kerusakan respon imun terhadap obat-obatan
daripada toleransi imun.
PATOGENESIS
Interaksi obat-obatan dapat juga mengubah
resiko erupsi kulit.
Asam valproat mengingkatkan resiko reaksi kulit
yang berat terhadapa lamotrigine, antikonvulsan
lainnya.
dipengaruhi berbagai faktor (metabolisme
obat, detoksifikasi obat, pertahanan
antioksidan, dan reaktivitas imun)
PATOGENESIS
Faktor host.
Usia yang lebih tua
penundaan onset erupsi obat
tingkat mortalitas yang lebih tinggi (reaksi berat)
Penyakit keganasan (mortalitas tinggi)
PENDEKATAN MORFOLOGI ERUPSI
OBAT
Banyak gambaran erupsi obat
Morfologi: eksantematosa, urtikaria, bula atau pustul
Reaksi yang lebih luas:
(dx spesifik) Fixed Drug Eruption (FDE)
Acute Generalized Exanthematous Pustulosis
(AGEP) sindroma sistemik:
Serum sickness like reaction, hypersentivity syndrome
reaction (HSR)
Demam sering dihubungkan sebagi reaksi kulit dari
ADR sistemik
ERUPSI EKSANTEMATOSA
Umum dijumpai (95% reaksi kulit)
Morbiliform atau makulopapular
Eksantema sederhana tanpa
adanya bula atau pustul
Lokasi: badan, menyebar ke
perifer secara simetris, pruritus (+)
Terjadi 1 minggu setelah
pengobatan atau 1-2 hari setelah
obat dihentikan
Resolusi: 7-14 hari, perubahan
dari merah terang menjadi merah
kecoklatan, diikuti deskuamasi
ERUPSI EKSANTEMATOSA
DD:
eksantema infeksiosa (misal: virus, bakteri, rickerttsia),
penyakit kolagen vaskular

Penyebab:
- obat-obat:
- lactam (Penisilin), sulfonamid, nevirapin, obat anti
epilepsi

Studi: obat sel T spesifik eksantematosa, bula,

erupsi obat pustular
ERUPSI EKSANTEMATOSA +
DEMAM + KETERLIBATAN SISTEMIK
 ERUPSI URTIKARIA
benjolan merah,rasa gatal (ukuran bervariasi)
Lesi hilang kurang dari 24 jam
 ERUPSI URTIKARIA

ANGIOEDEMA
- bagian dalam dermis dan subkutis juga terlibat
- unilateral, tidak gatal, terjadi dalam 1-2 jam s/d 2-5 hari
- penggunaan obat reaksi hipersensitivitas diperantarai IgE

Gejala:
pruritus, urtikaria, flushing, angioederna mual, muntah, diare, nyeri
perut, kongesti hidung, edema laring & bronkospasme, serta
hipotensi

Mekanisme:
reaksi tipe cepat yang timbul akibat penggunaan penisilin dan
antibiotika lainnya.
 ERUPSI URTIKARIA
Reaksi yang menyerupai serum sickness
ditandai dengan demam, rash (umumnya
urtikaria) dan nyeri sendi 1-3 minggu setelah
pengobatan.
Perbedaan dengan serum sickness tidak
dijumpai kompleks imun, hipokomplemenemia,
vaskulitis dan lesi ginjal.
Penyebab reaksi yang menyerupai serum
sickness sefaklor, sefprozil, bupropion,
minosiklin, rituximab, infilximab.
 ERUPSI PUSTULAR
Erupsi akneiformis diinduksi iodida, bromida,
glukokortikoid, isoniazid, androgen, litium, aktinomisin D,
fenitoin

Akne yang diinduksi oleh obat-obatan daerah lengan,

kaki dan monomorf tidak dijumpai komedo

Erupsi akneiformis tidak terjadi pada usia pre

pubertas akibat faktor hormonal, dan terapi dengan
penggunaan tretinoin topikal mungkin dapat bermanfaat
 ACUTE GENERALIZED
EXANTHEMATOUS PUSTULOSIS (AGEP)
Insiden 1-5 kasus / 1 juta manusia / tahun
Erupsi demam dan leukositosis
Timbul 1-3 minggu setelah pemberian obat,
diikuti dgn deskuamasi timbul 2 minggu
kemudian
Lesi dimulai dari wajah atau lipatan kulit
 ACUTE GENERALIZED
EXANTHEMATOUS PUSTULOSIS (AGEP)
Penyebab:
antibiotik laktam, makrolid, CCB

Diagnosa banding:
- psoriasis pustular
- dermatosis pustular sub-korneal
(Sneddon Wilkinson disease)
- vaskulitis pustular / NET
 ACUTE GENERALIZED
EXANTHEMATOUS PUSTULOSIS (AGEP)
Gambaran histopatologi:
- spongiform sub corneal dan pustula interepidermal
- edema papila dermis
- infiltrat perivaskular dengan neutrofil
- eksositosis eosinofil
Penatalaksanaan:
hentikan terapi dan beri kortikosteroid
Hasil dari Tes tempel dan Lymphocyte Transformation
Tes (+) keterlibatan dari sel T.
 ERUPSI BULOSA
Pseudoporfiria:
- fototoksik kulit mirip varian porfiria kutanea tarda
- usia dewasa
- kulit rapuh, lesi berupa bula dan skar dgn fotodistribusi
- kadar porfirin N

Pseudoporfiria menyerupai protoporfiria

eritropoetik:
- anak-anak
- rasa terbakar, eritema, vesikel, skar, penebalan kulit
seperti lilin
 ERUPSI BULOSA

Timbul 1 hari setelah meminum obat hingga 1

tahun setelah pengobatan.
Perjalanan erupsi obat lambat pada beberapa
pasien, simptom dapat menghilang setelah
beberapa minggu s/d bulan setelah agen pencetus
hilang.
Resiko skar permanen pada wajah
obat penyebab harus dihentikan.
Tabir surya dan pakaian pelindung PENTING!!!
 PENYAKIT LINIER IG A
Gambaran klinis bermacam-macam
Pada kasus yang dicetuskan oleh obat-obatan
morfologi menyerupai eritema multiforme, pemfigoid
bulosa dan dermatitis herpetiformis.
Perbedaan dari bentuk idiopatik :
Lesi mengenai mukosa dan konjungtiva jarang
dijumpai
Remisi spontan dapat terjadi apabila obat
penyebab erupsi dihentikan
Deposit imun menghilang dari kulit setelah terjadi
resolusi dari lesi
 PEMFIGUS
Onset rata-rata 1 tahun
Antibodi anti nuklear (+) pada 25% pasien.

Penyebab:
- penisilamin dan obat gol. thiol mirip pemfigus foliaseus
- obat gol. non-thiol mirip pemfigus vulgaris idiopatik
Pengobatan:
- hentikan obat
- beri glukokortikoid sistemik

Pengamatan setelah remisi dilakukan untuk

memantau kadar autoantibodi untuk deteksi relaps.
PEMFIGOID BULLOSA DIINDUKSI OLEH OBAT
Bentuk klasik:
- lesi bula besar dengan dinding yang tegang
disertai dasar yang eritematosa
- urtikaria dengan keterlibatan pada daerah
rongga mulut hingga bentuk yang ringan dengan
sedikit lesi bulosa, plak skar, nodul disertai bula
Perbedaannya dengan bentuk idiopatik:
umumnya usia penderita lebih muda
Penanganan:
penghentian pemberian obat dengan/tanpa
pemberian glukokortikoid
Eritema Multiform Mayor, SSJ, dan NET
Varian penyakit dengan proses penyebab yang
sama
Perbedaan masing-masing penyakit dilihat dari:
- gambaran lesi pada kulit
- luas area yang terkena
Patogenesis ADR berat (?)
(+) proliferasi sel T spesifik terhadap obat
Eritema Multiform Mayor, SSJ, dan NET
Pengobatan menghentikan obat yang dicurigai
menyebabkan erupsi
Usaha suportif perawatan luka, hidrasi dan
dukungan nutrisi
Penggunaan kortikosteroid dalam pengobatan SSJ
dan NET kontroversial.
Infus Immunoglobulin( 0,4-1 g/BB/hr (selama 2-4
hari)
Penderita yang pernah mengalami ADR berat tidak
boleh terpapar ulang/menjalani desensitisasi
dengan obat penyebab tersebut.
HSR / DIHS / DRESS
Drug induced hypersensitivity reaction
Drug reaction with eosinophilia and systemic
symptoms

1 dalam 3000 paparan terhadap:

antikonvulsan aromatik, lamotrigin, sulfonamid,
dapson, nitrofurantoin, nevirapin, minosiklin,
metonidazol, dan allopurinol
HSR / DIHS / DRESS
Timbul pada paparan pertama suatu obat
Inisial: 1-6 minggu setelah paparan
- demam
- malaise
- limfositosis atipikal + eosinofilia (bbrp px)
-keterlibatan viseral asimptomatik
2 bln setelah gejala muncul, terjadi hipotiroid
akibat tiroiditis autoimun (bbrp pasien)
 FIXED DRUG ERUPTION
Makula soliter, eritematosa berwarna merah
terang atau gelap yang berkembang menjadi
plak edematosa dan lesi bulosa
Lokasi: terutama genitalia dan perianal
Gejala: rasa terbakar / tersengat, demam,
malaise
Waktu: 30 menit s/d 8-16 jam setelah pemberian
obat
 FIXED DRUG ERUPTION
Penyebab:
- Ibuprofen
- Sulfonamid
- Naproksen
- Tetrasiklin
- Trimetropin sulfametoksazol

Diagnosis:
- uji provokasi
- uji tempel (positif pada 43%)
- uji tusuk (positif pada 24-67%)
 NEKROSIS KULIT DIINDUKSI
ANTIKOAGULAN
Insidensi: 4 kali lebih besar pada wanita dekade 6 & 7
Waktu: 3-5 hari setelah pemberian obat
Penyebab:
Kumarin (bishydroxycoumarin, phenprocoumon,
acenocoumarol, warfarin)
Lokasi:
daerah yang banyak jaringan adiposa
(payudara, bokong, pinggang)
NEKROSIS KULIT YANG DIINDUKSI
ANTIKOAGULAN
Patogenesis:
- trombus oklusif pada pembuluh darah kulit dan
subkutis disebabkan oleh hiperkoagulasi yang
bersifat sementara (transient hypercoagulable
state)
- supresi oleh antikoagulan alamiah Protein C
pada tingkat yang lebih besar dibandingkan
supresi faktor prokoagulan alami
NEKROSIS KULIT YANG DIINDUKSI
ANTIKOAGULAN
Terjadi 3-5 hari setelah pengobatan
Kumarin, dan heparin nekrosis kulit
Tempat predileksi di daerah yang banyak
mengandung jaringan adiposa ( payudara,
bokong dan pinggang )
Gambaran klinis plak kemerahan rasa
nyeri bula, ulserasi nekrotik
NEKROSIS KULIT YANG DIINDUKSI
ANTIKOAGULAN
Insidensi wanita 4x >>> puncak pada dekade
ke-6 dan 7
Pengobatan :
Penghentian kumarin, vitamin K, infus heparin
dalam dosis terapetik, fresh frozen plasma
dan konsentrat protein C
Perawatan suportif merupakan terapi utama.
Angka kematiannya tinggi, Sekitar 60 %
skin grafting pada nekrosisnya.
ERUPSI LIKENOID YANG DIINDUKSI OBAT
Erupsi likenoid yang diinduksi oleh obat lesinya
sulit dibedakan dengan liken planus yang
idiopatik.
Perbedaan dengan liken planus idiopatik:
- lesi warna keunguan
- area luas pada batang tubuh
- membran mukosa dan kuku tidak terkena
Penyebab:
golongan - blocker, penisilamin, ACE-i
(terutama kaptopril).
 ERUPSI LIKENOID YANG DIINDUKSI OBAT

Periode laten rata-rata :

- 2 bulan hingga 3 tahun pada penggunaan penisilamin
- 1 tahun pada penggunaan - blocker
- 3-6 bulan penggunaan inhibitor ACE
ERUPSI LIKENOID YANG DIINDUKSI
OBAT
Jika sebelumnya pernah terpapar dengan obat
tersebut ,maka periode laten menjadi lebih
singkat.
Resolusi terjadi dalam 2-4 bulan.
Pemberian kembali obat pencetus pada
beberapa pasien dapat mengakibatkan gejala
reaktivasi dalam 4-15 hari.
PSEODOLIMFOMA KULIT YANG DIINDUKSI OBAT

Pseudolimfoma
proses yang menyerupai limfoma
lebih jinak dan tidak memenuhi kriteria untuk
limfoma maligna
Diinduksi oleh anti konvulsan
- Timbul: 1 minggu - 2 tahun setelah paparan obat
- Gejala hilang: 7-14 hari setelah penghentian obat
PSEODOLIMFOMA KULIT YANG DIINDUKSI OBAT

Erupsi berupa:
gambaran lesi tunggal papul, plak, nodul
eritematosa menyebar luas demam,
limfadenopati, hepatosplenomegali, dan eosinofilia
LUPUS YANG DIINDUKSI OBAT
Gejala khas :
keluhan muskuloskeletal,
penurunan Berat Badan
keterlibatan pleuropulmonar (50% pasien)
keterlibatan ginjal (jarang), neurologik & vaskulitik

Kelainan serologik:
antibodi anti nuclear (+) dengan pola homogen.
Faktor genetik (+)

Perbedaan dengan lupus eritematosus idiopatik

tidak dijumpai anti ds DNA, sedangkan anti ss DNA
sering positif
VASKULITIS YANG DIINDUKSI OBAT
Insiden 10 % mengenai pembuluh darah
yang kecil
Obat obatan yang sering mencetuskan
propiltiourasil, hidralazin, alopurinol, sefaklor,
minosiklin, penisilamin, fenitoin, dan isotretinoin
Rata-rata timbulnya vaskulitis : 7-21 hari setelah
pengobatan.
VASKULITIS YANG DIINDUKSI OBAT
Gambaran klinis khas :
purpura yang dapat dipalpasi (palpable
purpura) ekstremitas bawah
bula hemorhagik, ulkus, penyakit Raynaud,
dan nekrosis pada jari-jari tangan dapat
melibatkan organ dalam mengancam
kehidupan.
Eosinofilia jaringan merupakan indikator
keterlibatan obat.
 Minosiklin yang menginduksi terjadinya lupus,
biasanya terjadi setelah 2 tahun pengobatan.
Gejala:
poliartritis simetris, livedo retikularis, nodul yang
nyeri pada tungkai bawah.
Pemeriksaan serologi: Antibodi antihiston (+)
kadang
Berkaitan dengan HLA-DR4 atau HLA-DR2.
LUPUS ERITEMATOSUS KULIT SUB
AKUT YANG DIINDUKSI OBAT
Gambaran lesi kulit papuloskuamosa atau lesi
kulit yang berbentuk anular, umumnya bersifat
fotosensitif.
Tanpa keterlibatan sistemik.
Pemeriksaan serologi: Antibodi anti Ro (+).
Penyebab:
obat-obatan golongan tiazid, Calcium channel
blockers, dan inhibitor ACE.
DIAGNOSIS DAN PENATALAKSANAAN
Tidak ada gold standard untuk konfirmasi obat penyebab

Biopsi kulit dipertimbangkan untuk semua pasien dengan

potensi reaksi parah (seperti: gejala sistemik, eritroderma,
blister)

Erupsi obat tidak selamanya bergantung dengan dosis

Prednison pada dosis 1-2 mg/kgBB/hari dapat diberikan

bila gejala berat
PENCEGAHAN
Penderita dengan hipersensitivitas dan reaksi
berat diharapkan menggunakan gelang
Medicalert yang mencantumkan bentuk reaksi
dan catatan medis pasien

Pelaporan reaksi kepada perusahaan atau

penerbit obat adalah penting