The Effect of Critical Illness

on Drug Distribution

KELOMPOK 9:
MARIYATUL Q. M (132210101118)
SUTATIK (142210101037)
JOPPY SETIAWAN (142210101087)

BAGIAN FARMASETIKA FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS JEMBER
2017
 Mekanisme Yang Terlibat Dalam Distribusi
Jaringan
Pada pasien sakit parah beberpa mekanisme yang
terlibat dalam distribusi jaringan mengalami
perubahan.
Perubahan yang paling umum yaitu mekanisme
dalam mengikat protein, perpindahan cairan, dan
perubahan pH.
Yang kurang umum yaitu pengurangan curah
jantung akibat dari gagal jantung.
Sering kali kombinasi dari mekanisme tersebut yang
bertanggung jawab dalam perubahan distribusi
jaringan obat.
 Pendahuluan

Pasien kritis sering mengalami kondisi yang mengancam jiwa,

yang mungkin terkait dengan kegagalan multiple organ.
Disfungsi pada organ yang terlibat dalam eliminasi obat akan
mempengaruhi sifat farmakokinetik obat.
Penurunan atau kegagalan organ kemungkinan juga
menyebabkan perubahan dalam penyerapan, distribusi,
metabolisme, dan ekskresi obat.
Distribusi obat tergantung pada beberapa faktor, termasuk
fisikokimia obat, tingkat pengikatan pada plasma dan
jaringan protein, jaringan permeabilitas, perfusi organ dan
keterlibatan transporter obat.
sifat tertentu dari obat dan perubahan penyakit akan
menentukan ada atau tidaknya perubahan volume distribusi
(Vd) obat.
 Perubahan Ikatan Protein
hanya obat terikat yang mampu berdifusi ke dalam jaringan,
mencapai lokasi aksi dan mengikat reseptor.
Albumin dan -1 acid glycoprotein (AAG) merupakan dua protein
plasma yang mengikat obat.
Perubahan dalam mengikat protein sehingga berdampak pada
farmakokinetik dan farmakodinamik obat
Perubahan afinitas pengikatan molekul albumin dapat disebabkan
oleh modifikasi kimia dan termasuk glikasi (penambahan kelompok
karbohidrat)
perubahan konformasi dalam protein juga dapat terjadi sebagai
akibat dari perubahan pH yang dipicu oleh keadaan penyakit.
kapasitas ikatan albumin menurun juga disebabkan oleh perubahan
komposisi asam amino dan variasi kandungan protein.
Perubahan dari Vd obat ini disebabkan oleh protein plasma yang
mengikat
Pada pasien sakit kritis, tingkat protein yang mengikat yang terjadi
pada kompartemen ekstraseluler dan intraseluler mungkin juga
berubah
 PERGESERAN CAIRAN

Penyakit kritis dapat mempengaruhi distribusi obat

dan menyebabkan perubahan yang signifikan dari
cairan tubuh ke dalam intersium.
Pergeseran ini terjadi karena peningkatan kapiler
permeabilitas, retensi cairan, penurunan tekanan
onkotik dan kerusakan endotel yang disebabkan oleh
pelepasan endogen mediator inflamasi.
Protein plasma berfungsi sebagai sumber utama
tekanan onkotik untuk ruang vaskular,
hipoalbuminemia dapat menggerakkan fluida ke
dalam ruang ekstravaskular.
 PERUBAHAN PH

Disposisi (distribusi dan clearance) dari obat

dipengaruhi oleh perubahan PH yang disebabkan
oleh penyakit kritis.
Asidosis dan alkalosis dapat disebabkan oleh
kondisi seperti gagal pernapasan, gagal ginjal dan
pusat disfungsi sistem saraf.
Perubahan dalam PH mempengaruhi membran
permeabilitas, distribusi jaringan obat dengan
mengubah derajat ionisasi obat.
Perubahan ph relevan akan tergantung ada pKa obat
dan sejauh mana perubahan ph.
Penyakit yang Menyebabkan Perubahan
pada Distribusi Jaringan
 Gagal ginjal
Beberapa faktor-faktor yang mempengaruhi Vd, total air tubuh, pH darah,
pengikat protein plasma, dan pengikat protein jaringan dapat berubah
pada pasien dengan gangguan gagal ginjal.
Gagal ginjal akut (ARF), yang ditandai dengan perubahan retensi cairan,
menyebabkan perubahan total cairan dalam tubuh dan dengan demikian
dapat mengubah Vd obat.
ARF adalah asidosis metabolik, yang dapat memodifikasi fraksi terionisasi
dari beberapa obat dalam darah. Ketika molekul terionisasi, maka dengan
berat molekul besar, tidak akan berdifusi melintasi lipid berbasis membran
sel dengan mudah, sehingga dapat mempengaruhi tingkat distribusi obat.
Pada penyakit ginjal kronis, di mana kedua glomerulus dan tubulus
terpengaruh, penyaringan protein yang berlebihan dapat berakibat pada
hilangnya albumin dari tubuh. Pada akhirnya pasien penyakit ginjal
(ESRD) diobati dengan hemodialisis, namun terjadi mekanisme lain yang
menyebabkan hipoalbuminemia.
Persaingan antara obat dan akumulasi metabolit, atau obat-obatan yang di
akumulasi ikatan protein substrat uremik, dapat menurunkan ikatan
protein plasma.
 Kegagalan hati

Faktor-faktor utama yang mempengaruhi distribusi

obat pada pasien dengan gagal hati adalah
peningkatan total cairan tubuh dan penurunan
ikatan protein plasma.
pasien dengan edema dan ascites, baik tanda-tanda
fisik penyakit hatikronis, memiliki peningkatan
volume ekstravaskuler.
 Kegagalan jantung

Di antara beberapa faktor yang dapat mempengaruhi

distribusi obat pada pasien dengan gagal jantung,
berkurangnya output cardiac dan aliran darah
membutuhkan pertimbangan khusus.
Penurunan aliran darah ke ginjal, hati, dan perifer,
konsekuensi dari kompensasi vasokonstriksi perifer,
sebanding dengan penurunan kerja jantung, di sisi lain,
jantung dan otak dikelola oleh autoregulasi dan organ-
organ ini mungkin menerima peningkatan proporsi
relatif dari output cardiac. Sebagai konsekuensinya, Vd
obat akan didistribusikan dengan cepat ke jaringan
perifer
Sindrom Trauma Respon Inflamasi Sistemik

Infeksi lokal atau umum, cedera termal, dan proses

inflamasi dapat memicu host sindrom sistemik
respons inflamasi (SIRS), yang diinduksi dan
ditopang oleh mediator inflamasi.
Vd dapat diubah oleh perubahan dalam ikatan
protein plasma serta akibat dari pergeseran cairan.
Dalam sebuah penelitian melibatkan pasien trauma
kepala, hypoalbuminemia terlihat jelas setelah 2-3
hari, dengan tingkat normalisasi dalam waktu 1
bulan
Sindrom Trauma Respon Inflamasi Sistemik

Peningkatan Vd diamati pada cefpirome bila diberikan

dalam pasien septik, mirip dengan aminoglikosida,
cefpirome adalah obat antibiotik hidrofilik pengikat
protein rendah, yang mendistribusikan ke seluruh cairan
ekstraseluler tubuh.
Ceftriaxone, yang> 90% protein terikat pada pasien non
kritis, memiliki 50% peningkatan Vd pada pasien sakit
kritis dengan sepsis berat.
Namun, hal itu terkait dengan hipoalbuminemia ditandai
dengan diamati pada orang-orang pasien sepsis.
Perbedaan protein yang dapat mengikat antara pasien
dengan ginjal normal dan gangguan renal,
 Pasien yang Membutuhkan Resusitasi Cairan

Resusitasi cairan dan ekspansi konsekuen cairan

ekstraseluler dapat mengakibatkan peningkatan Vd
untuk beberapa obat yang digunakan pada pasien sakit
kritis.
Sebuah penelitian menilai jaringan distribusi dari
piperacillin oleh microdialysis menunjukkan bahwa
target konsentrasi obat yang jelas lebih rendah di pasien
bedah jantung bila dibandingkan dengan subyek sehat
Sebuah laporan kasus menggambarkan pasca-trauma
pasien sakit kritis menerima amikasin diperpanjang
pengobatan menunjukkan bahwa pemberian jumlah
cairan berlebihan pada intravena mengakibatkan
peningkatan Vd dari antibiotik dengan fluktuasi harian
dalam konsentrasi obat.
 kesimpulan

Beberapa mekanisme mungkin bertanggung jawab pada

perubahan distribusi obat pada pasien sakit kritis.
Perubahan ikatan protein, perpindahan cairan, dan
perubahan pH adalah yang paling umum.
Perubahan ini akan paling relevan untuk obat hidrofilik,
yang pada subyek sehat, memiliki Vd relatif rendah.
pergeseran cairan diamati di beberapa penyakit, dan
dapat mengubah distribusi obat dengan menghadirkan
volume cairan yang lebih besar untuk obat untuk
didistribusikan ke seluruh tubuh.
TERIMA KASIH