Retrosintetik dan Strategi Sintesis

Let, 2/11-10-2010

Pengertian
• Analisis retrosintetik adalah proses
“menguraikan” molekul target sampai didapat
bahan awal yang tersedia
• Caranya dengan melakukan pemutusan ikatan
imajiner (diskoneksi) dan konversi satu gugus
fungsi ke gugus fungsi yang lain melalui reaksi
kimia yang efisien (interkonversi gugus
fungsi/tukar gugus fungsi).
 3

Let, 2/11-10-2010

Sinton dan Ekivalen sintetik

• Sinton adalah fragmen yang dihasilkan dari
proses diskoneksi ikatan pada molekul target.
Ada sinton positif (+) dan sinton negatif (-).
 4
Kepolaran laten
Think about some of the reactions we've looked at for carbonyl compounds:
5
 6

Sinton Ekivalen Sintetik Sinton

Let, 2/11-10-2010
Ekivalen
Sintetik
R+ R-Br, R-I, R-OMs, R-Ots RMgBr, RLi,
R
R = alkil, bukan aril R2CuLi

OH O

R R R R

OH O OH

Br
R R R

O O

R R

O O O O O O O O

CO2Et
R OEt R Cl
R O R
R R R R
 7

≡
Sinton harus mempunyai kepolaran laten
yang sama dengan ekivalen sintetik

OH O


R H R H
 8

Contoh analisis retrosintetik 1

OH

DISCONNECT

A B

OH OH

SYNTHONS
SYNTHONS

REAGENTS
REAGENTS ? ? PhMgBr
H

OH
Br
i) Mg/Et2O

Sintesis : ii) CHO

 9

Contoh analisis retrosintetik 2

OH

DISCONNECT

A B

OH OH

SYNTHONS
SYNTHONS

Synthetic
Synthetic PhCHO
BrMg
? Br
equivalents
equivalents

OH

Br i) Mg/Et2O
Sintesis : Ph
ii) PhCHO
 10

Contoh analisis retrosintetik 3

OH OH

Ph Ph

BrMg
Ph

OH
O
BrMg

Sintesis : Ph Ph
 11

Contoh Analisis Retrosintetik 4

O
OH
FGI
Ph
Ph

DISCONNECT

O
O

Ph Br

Ph
(as enolate)

O
O
i) base LiAlH4
Sintesis : Ph
T.M.
Ph
ii) Br
 12

Contoh analisis retrosintetik 5

O O

Ph Ph

LiCu( )2
Ph

O O

t-Bu2CuLi NaBH4
T.M.
Sintesis : Ph Ph
 13

Analisis retrosintetik 6

OH OH "H2O"

Ph
Ph Ph

OH
i) Hg(OAc)2
Sintesis : Ph
ii) NaBH4 Ph
 14

Strategi dan Perencanaan

1. Pertimbangkan berbagai kemungkinan
2. Jika memungkinkan, pilihlah rute sintesis
konvergen dari pada linier, karena akan
memberikan rendemen yang lebih besar
3. Cobalah berbagai cara diskoneksi dan IGF
4. Arahkan ke penyederhanaan terbaik (diskoneksi
di tengah atau di percabangan)
5. Manfaatkan simetri yang ada pada molekul target
6. Masukkan gugus fungsi pada posisi yang
diperlukan untuk mempermudah pembentukan
ikatan
7. Menggunakan gugus pelindung
 15

eg.
ABCDEF ABCDE + F

ABCD + EF ABCD + E
convergent

linear
ABC + D
AB + CD , E + F

AB + C
A+B ,C+D

A+B

Linear vs. convergent synthesis assume 80% yields (optimistic!)

 16

Linear:

step 1 2 3 4 5 ...10 ...15

A AB ABC ABCD ABCDE ABCDEF A...K A......P
approx
overall yield: 80% 64% 51% 40% 32% ...10% ...3.5%

Convergent:
A AB
ABCD
C CD
ABCDEF
A...K
E EF G...K A......P
L...P
80% 64% 51% 40% 32%
 17

Diskoneksi di tengah

O O O O

Ph Ph

O O O

 base O

Ph MVK Ph
methyl vinyl ketone
MVK
 18
Di percabangan :
O O

CO 2Et CO 2Et
Ph Ph

O
?

CO 2Et
Ph
CO 2Et
Ph

NaOEt

Br

CO 2Et
Ph
Perhatikan simetri
O O
O

HO
HO

self -condensation

O O
O

NaOEt HO

 H2O

O
 20

Sometimes it helps the retrosynthesis

if you add a functional group to facilitate bond formation
(Functional Group Addition, FGA).
An example of this is acetoacetic ester synthesis:

O O O


OEt

Thus:

O
O O O
FGA CO2Et discon. discon.
CO2 Et CO2 Et
Bu

SM, Ethylaceto acetate

 21

The synthesis therefore is

O
O
O
NaOEt MeI
CO2 Et
CO2 Et
CO 2Et

Acidic proton

NaOEt
BuBr
O O
O
+
CO2 H H3O CO 2Et
Bu CO2
Bu
 Bu

TM
 22
Menggunakan gugus pelindung

Alternatively, potentially reactive groups can be protected or masked so

they don't react, eg. reduction of an ester in the presence of a ketone
O OH
HO O O
CO2Me
CO2Me
Ph
cat. TsOH Ph
Ketal
(stable to LiAlH4
bases and
nucleophiles) Et2O

O
H3O+
O O

Ph OH
Ph OH

Note that protection strategy requires two extra steps (must be efficient);
better syntheses minimise the use of protecting groups.