Pathophysiology of Myasthenia

Gravis
ANATOMY AND PHYSIOLOGY OF THE
NEUROMUSCULAR JUNCTION
 Presynaptic Surface
• neuromuscular junction (NMJ) adalah sinaps
khusus yang menyalurkan impuls saraf dari
nervus terminal ke otot melalui transmiter kimia
Asetilkolin (Ach) yang tempatnya pada terminal
vesikel sinaps.
• Ketika potensial aksi yang dihantar oleh saraf
motorik mencapai saraf terminal, chanel kalsium
akan aktif kemudian kalsium masuk ke terminal
presinaps, dan konsentrasi kalsium meningkat
memicu vesikel mengeluarkan isinya.
 Synaptic Clef
• Antara saraf dan membran plasma otot jaraknya
50 nm yang dicebut dengan celah sinaps. Matriks
ekstraselular celah sinaptik adalah kumpulan
protein kompleks yang mengatur sintesis protein
postsynaptic dan konsentrasi acetylcholine
esterase (AChE). Membran basement diperkaya
dengan kolagen dan mengandung beberapa
bentuk laminin, yang semuanya mengikat α-
dystroglycan pada membran postsynaptic.
Laminin membentuk jaringan di ruang sinaptik
yang menyangga protein matriks ekstraselular
lainnya.
• Ketika vesikel sinaps release, Ach akan
mengalami difusi yang cepat ke celah karena
jarak yang dekat dan difusi Ach yang sanggat
tinggi. Konsentarasi AChE di lamina basal
membran post sinaps akan menghidrolisis
ACh, maupun difusi Ach keluar dari celah
megakibatkan penurunan konsentrasi Ach.
Hal ini mencegah AChR diaktifkan lebih dari
satu kali sebagai respon terhadap Ach.
• AChE inhibitor seperti: Pyridostigmine dan
edrophonium yang memperpanjang durasi
aksi Ach pada memberan post sinaps.
• Transmisi neuromuskular pada Penyakit
postsinaps inhibisi AChE akan meningkatkan
aksi Ach dan meningkatkan pencapaian
potensial end-plate yang akan mengakibtakan
bangkitan potensial aksi.
 Postsynaptic Surface
• Ketika Ach melintas celah sinaps, Ach akan
berikatan dengan AChR di membran pascasinaps.
Ikatan antara Ach dan AChR akan mengakibatkan
membuka chanel ion AChR dan masuknya kation
terutama sodium kedalam otot yang mengarah
pada generasi potensial end-plate.
• jika depolarisasi mencapai nilai ambang batas
pintu voltase chanel sodium dibawah lipatan
post sinaps terbuka yang memungkinkan
masuknya lebih banyak ion natrium dan
menghasilkan potensial aksi dan kontraksi otot.
 RESEPTOR ACETYLCHOLINE
• AChR terdiri dari empat sub unit dan ada dalam
dua isoform. AChR dewasa teridiri 2 subunit α
dan satu copyan dari masing-masing β,δ, dan
subunit ε. AChR janin memiliki subunit γ
tempatnya pada sub unit ε.
• Homologi urutan asam amino yang tinggi ada
diantara sub unit AChR masing-masing berisi
empat α-heliks , M1 sampai M4 pada membran
plasma.
Neuromuscular junction formation and
muscle specific kinase
• Perkembangan NMJ memerlukan serangkaian
interaksi yang kompleks antara pengembangan
motor neuron dan serabut otot.
• Pemahamanan saat ini bahwa protein yang
disintesis motor neuron dan disimpan didalam
basal lamina synaptic , menstimulus muscle
specific kinase (MuSK) sebuah reseptor tyrosine
kinase, yang diekspresikan secara selektif pada
otot rangka.
• Tikus yang kekurangan agrin atau MuSK gagal
membentuk sinaps neuromuscular dan
akibatnya meninggal saat lahir karena
kegagalan untuk bergerak atau bernapas.
• Agrin menstimulus secara cepat fosforilasi
tirosin untuk MuSK pada myotubes. MuSK
adalah reseptor atau komponen reseptor yang
kompleks untuk agrin.
• MuSK diidentifikasi sebagai target antigenik
pada pasien MG seronegatif antibodi yang
berlawanan dengan AChR.
 Immunopathology
kriteria yang ditemukan sangat kuat bahwa MG di
mediasi antibodi, penyakit autoimun:
1. Antibodi terhadap AChR dapat dideteksi pada
80-90 % pasien
2. Immunoglobulin G (IgG) disimpan di NMJ, pada
lokasi yang patologi.
3. Pemberian IgG dari pasien MG ke hewan
percobaan menghasilkan karateristik klinik dari
penyakit
4. Terapi untuk mengurangi konsentrasi serum
antibodi anti-AChR memperbaiki kelemahan