GENETIC AND CHROMOSOMAL

DARAH
DISORDERS

Dr. CHRISTINE V. SIBUEA

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HKBP NOMENSEN
 PENGERTIAN/DEFINISI :
• Allele : gen dengan bentuk yang berbeda
pada Locus yang sama
• Haplotype : seperangkat DNA -Marker yang
terdapat pada satu locus, yang mana
diturunkan sebagai satu kesatuan
• Genotype : konstitusi allele pada suatu locus
tertentu (kedua haplotype pada locus
tersebut)
• Phanotype : suatu pertanda yang dikenali
sebagai hasil genotype dan lingkungan
• Homozygote / Heterozygote : kedua allele
pada satu locus identik / berbeda
 STRUKTUR SEL
Endoplasmic Retikulum

Mitochondrion

Nucleus
membrane
Lysosome

Cytoplasm
Plasma
Membrane
Golgi Apparatus
(Struktur Sel cont....)
Di inti
terdapat
kromatin
(tampak pada
interfase)
terdiri dari
DNA, diikat
dan digelung
oleh histon
dalam
nukleosom
(Struktur Sel cont....) • Nukleosom disusun
padat dan berlipat
membentuk kromatin,
menempati inti sel,
terlihat sebagai band
atau pita pada
pewarnaan dengan
peta.
• Kromatin tahap
mitosis membentuk
kromosom dalam
bentuk benang atau
batang halus
 (Struktur Sel cont....)

• Gambaran lengkap seluruh kromosom dalam periode

mitosis, khususnya pada metafase, disebut kariotip.
• Kariotip normal manusia terdiri dari 23 pasang
kromosom terdiri dari sepasang kromosom seks, dan
autosom.
• Setiap kromosom memiliki sepasang kromatid.
• Pada tahap anafase dalam mitosis, kromatid terpisah,
menjadi setengah kromatid sebelumnya (haploid).
 PROSES REPLIKASI, TRANSKRIPSI, DAN
TRANSLASI
• Replikasi : proses penggandaan DNA mbtk DNA baru.
• 1 DNA menjadi 2 DNA.
• Diawali pembukaan rantai ganda oleh helikase, DNA
polimerase menempati Origin of Replication dan
memulai penyandian dan elongasi basa pasangan.
• Proses ini berlangsung dari 3’ ke 5’ membentuk
pasangannya dari 5’ ke 3’ dalam 2 arah membentuk
leading strand dan legging strand (Okazaki Fragment).
• Fragmen Okazaki disatukan DNA ligase.
• Setelah proses replikasi selesai, dihasilkan DNA baru,
yang sama dengan DNA lama, dimulai persiapan untuk
proses mitosis.
(Proses Replikasi, Transkripsi dan Translasi cont...)
• Selain pembelahan sel, sel juga melakukan
aktifitas penting lainnya, yaitu sintesis protein
untuk sel itu ataupun sel lain.
• Protein membentuk hormon, enzim,
immunoglobulin, albumin, organella sel,
membran,transport ion dan lain-lain.
• Sintesis protein dimulai dari proses transkripsi,
dihasilkan mRNA yang merupakan
komplementer DNA.
• Agar gen dapat diekspresikan, RNA polimerase
harus mengetahui titik memulai transkripsi dan
untai DNA yang akan ditranskripsikan (DNA
template).
(Proses Replikasi, Transkripsi dan Translasi cont...)

• Titik DNA yang dikenali RNA polimerase disebut

promotor.
• Urutan yang paling dekat dengan titik ini biasanya
mengandung adenin dan timin sehingga disebut
TATA Box , berada pada regio-25.
• Promotor gen eukaryote berada di regio antara -40
dan -110.
• Pada eukaryote, diawali dengan dibukanya rantai
ganda DNA sehingga RNA polimerase II dapat
melekat ke template DNA dan disandikan pasangan
basa melalui elongasi.
• Setelah transkripsi selesai, bagian intron sel akan di
splicing sehingga hanya bagian ekson (yang memiliki
pengkodean) yang tinggal dan disatukan.
(Proses Replikasi, Transkripsi dan Translasi cont...)

• mRNA akan keluar dari inti sel melalui

nuclear pore menuju sitoplasma dan melekat
dengan ribosom di Retikulum Endoplasma
untuk memulai proses translasi.
• tRNA membawa asam amino pasangan
mRNA, dimulailah penyandian, terjadi
penyusunan pasangan asam amino dan
terbentuk protein atau susunan asam amino.
• Protein ini dipakai oleh sel itu sendiri, atau
akan ditransport keluar sel untuk dipakai sel
lain di dalam tubuh.
 STRUKTUR PROTEIN
• Struktur Primer : Sequensi asam amino

• Struktur Sekunder : -helix, lipatan 

• Struktur Tertier : sub-unit protein

• Struktur Kwaterner : keseluruhan protein

(terdiri dari beberapa sub-unit)
 DNA Replication and Chromosomes

• During the replication of chromosomes, there is

a cross-over of portions of one DNA strand to
another (of the same chromosome).
• This cross-over, along with randomization
assures that offspring differ from the parents.

meiosis
+
 EXPRESSION OF GENES
• Genotype - actual genetic makeup of
individual.
• Phenotype - observed trait for individual.
• Phenotype will be based on actual
genotype and how each gene is
expressed.
• Since you have a pair of genes they form
an allele.
• Each one may be dominate, recessive or
some combination.
 22.3

p
22.2
22.1
X Chromosome
21.3 growth control factor, X-linked
21.2
21.1 Xg blood roup
11.4
11.3 ocular albinism
11.23 sensorineural deafness
11.22
11.21 11.1
11.2 11.1 anemia, sideroblastic, with
12
Spinocerebellar ataxia
13

21.1
21.2 cleft palate
21.3
lymphoproliferative syndrome
22.1
22.2
22.3 Simpson dysmorphia syndrome
23
24
25 coagualation factor IX, hemophilia B
q 26 blue-monochromatic color blindness
27 coagulation factor VIIIc, hemophilia A
28 homosexuality, male
 Mutations

• A change in the DNA sequence of the gene

• Mutations can alter protein product of DNA,
stop gene working or activate gene
• Sudden, random alteration of original
DNA code that changes the genotype.
• Can be caused by chemical or
environmental factors - mutagens.
 MUTATIONS
• Few mutations have a positive effect.
• There are ~ 4000 known human genetic
diseases. Many result from mutation of a
single gene.
• Sickle cell anemia. Mutation of gene that
makes part of hemoglobin.
• Albinism. Lack of ability to produce
tyrosinase which catalyzes the conversion of
tyrosine to DOPA.
 MUTAGENIC AGENTS

• Radiation:
Ionizing - X-rays, rays, cosmic rays
Non-ionizing - UV light
• Chemical:
Reactants with bases - formaldehyde
Base analogs - 2-aminopurine, 5-bromouracil
Acridine dyes - proflavin
Alkylating agents - mustard gases
Others - carcinogens
 DNA MUTATION AND REPAIR

• Cells contain many DNA repair mechanisms.

• Yeast - at least 50 repair enzymes are
known.
• Example - exposure to UV light.
UV - High energy light.
- What causes ‘tanning’.
- Causes formation of thymine
dimer.
- at low levels, it can be repaired.
- at high levels, it can be deadly.
 PENYAKIT GENETIK
4 KELOMPOK/KATAGORI

1. Kelainan pada 1 gen tertentu

2. Kelainan yang multifaktor
3. Anomali pada Chromosome
4. Mutasi pada sel-sel somatis

• > 70 % autosomal dominant

• 20 % autosomal resessif
• x-linked < 10 %
 Contoh penyakit molekuler :
• Gen normal Hb : A/ A dan   /  
•  Thalassemia (point mutation) :
• T/ A atau T/ T
•  Thalassemia (deletion) :
• -/ ; -/- ; - - / ; -/- - (HbH) ; --/-
- (Hb Barts Hydrops Fetalis)
• Autosomal resessif : Pedigree (vertikal),
biasanya bersaudara dan kedua orangtuanya
sehat
• Cystic Fibrosis (penyakit gangguan fungsi kel.
Eksokrin , misalnya penyakit saluran nafas
kronis, meconium ileus pada neonatus, dll).
 Contoh penyakit molekuler :
• Autosomal dominant : Pedigree (vertikal,
horizontal), terdapat pada setiap generasi,
kelainan 50 % berisiko
• Chorea Huntington, Polycystic Kidney,
Familial Hypertrophy Cardiomyopathy,
Marfan Syndrome, Otosklerose dll
• X-linked : pada laki-laki homozygote dan
perempuan heterozygote.
• Hemofilia A (VIII) : 26 exon, > 186 kb, xq28
• Hemofilia B ( IX) : 8 exon, > 34 kb, xq26 - 27
• Fragiles X Syndrome : Xq 27. 3, (CCG)n
 Contoh penyakit molekuler :
• Myotonic Dystrophy : 19q 13.3, (AGC )n
• Duchenne dan Becker Dystrophy : 65 %
deletion, 79 exon (2300 kb), Xp21, Dystropin
(427 kD), diagnose prenatal (1987)
• Penyakit genetik yang multifaktor :
1. Kelainan pembuluh darah jantung
2. Hypertensi
3. Kelainan jiwa
4. Demensia
5. IDDM
6. Cancer, dll
 KELAINAN KONGENITAL

• Disebabkan kelainan kromosom dan

genetik
• Kelainan kromosom penyebab 7 % cacat
lahir
• Mutasi gen 8 %
• Kelainan kromosom : 50 % abortus
spontan, 50 % dengan kelainan
kromosom
MITOSIS
MEIOSIS
GAMETOGENESIS
NONDISJUNCTION
 KELAINAN KROMOSOM

• Dapat berupa kelainan jumlah atau struktur

• Kelainan jumlah : Trisomi (Sindrom Down),
Trisomi 18, Trisomi 13, Sindrom Klinefelter,
Sindrom Turner, Sindrom Triple X
• Kelainan struktur : Sindrom Angelman,
Sindrom Prader – Willi, Sindrom Miller –
Dieker, Fragile X Syndrome, Sindrom
Velokardiofasial (Shprintzen)
 KELAINAN JUMLAH

• Sel somatik normal 46 kromosom (diploid, 2n)

• Kelainan jumlah kromosom dapat berasal dari
mitosis atu meiosis
• Pada mitosis : pembelahan sel embrio
menghasilkan mosaikisme (sebagian sel
normal jumlah kromosomnya, sel lain
abnormal)
• Pada meiosis sel gamet terjadi nondisjunction
menghasilkan trisomi atau monosomi
• Selain itu, translokasi tak seimbang pada
meiosis mengakibatkan kelainan
KESALAHAN TRANSLOKASI
 TRISOMI 21 (SINDROM DOWN)

•Biasanya disebabkan adanya tambahan

kromosom 21 (trisomi 21)
•4 % terjadi translokasi tak seimbang antara
kromsom 21, dengan kromosom 13, 14, atau
15
•1% akibat mosaikisme nondisjunction mitotik
•Gambaran klinis : retardasi pertumbuhan,
retardasi mental (derajat bervariasi),
kelainan kraniofasial, cacat jantung, dan
hipotoni
 KELAINAN GENETIK
• Kelainan genetik pada enzim (inborn errors of
metabolism)
• Alkaptonuria : defisiensi enzim Homogentisat
oksidase, dikenal sejak 1902
1. Katabolisme Tyrosine : transaminasi dan
dehydroxylasi → p-hidroxyphenylpyruvate →
Homogentisate → Maleylacetoacetat →
Fumarylacetoacetate → Fumarate dan
Acetoacetate → Acetate dan Acetyl Co-A
2. Urine berwarna hitam, Arthritis, Kulit gelap.
• Albinism : defisiensi enzim Tyrosinase
1. Tyrosine → DOPA → Dopaquinone →Melanin
(penderitanya : Albino)
2. Sensitif terhadap sinar matahari (cancer)

• Phenylketonuria : defisiensi enzim Phenylalanine

hydroxilase
1. Pada urine : phenylpyruvate, phenyllactate,
phenylacetate
2. Mental retardasi (kerusakan otak irreversible)
• Mapple syrup urine disease : defisiensi enzim
branched chain alfa keto acid dehydrogenase
complex.
1. Pada urine : alfa keto acid dari Leu, Met, Val.
2. Gejala : vomiting, convulsions, brain damage
dan mental retardation.

• Methyl malonic acidemia : defisiensi enzim

Methylmalonyl-CoA mutase
1. Penumpukan methylmalonat di darah
2. Gejalanya sama seperti mapple syrup urine
disease.