Antibiotic Usage in Children

ADVERSE AND CONSEQUENCES

OF ANTIBIOTIC USE
KEJADIAN YANG TIDAK DIHARAPKAN DAN
KONSEKUENSI MEDIS AKIBAT PENGGUNAAN
ANTIBIOTIK

Unit Kerja Koordinasi Infeksi dan

Pediatri Tropis
 OBJEKTIF

Mengetahui :
1. Pendahuluan
2. Mekanisme Kerja Antibiotik
3. Efek Penggunaan antibiotika
4. Bagaimana resistensi obat bisa terjadi
5. Alergi obat dan cara mengetahuinya
6. Reaksi idiosinkrasi dan mekanismenya
7. Toksisitas obat antibiotik
8. Bagaimana bisa timbul superinfeksi
9. Drug fever dan cara mengatasinya

2
 1. PENDAHULUAN
 Merupakan kejadian yang sering pada pemberian
antibiotik
 70% penderita ICU mendapat antibiotik
 10-20% kejadian reaksi pasca pemberian
antibiotik.
 Kejadian 6-7% pada pemberian antibiotik
 5% dirawat dirumah sakit
 0,25-0,5% bisa menyebabkan kematian
 Gejala klinis bervariasi ---- diagnosis sulit
 Termasuk: Alergi, toksisitas, efek samping
Adverse Drugs Reaction to Antibiotics and Mayor Drug
Interaction. Gen Physyol Biophys. 2008;18;126-139

3
 Clasifikasi Efek samping penggunaan
antimikroba
• Langsung
• Alergi
• Toksis
• Interaksi obat
• Kegagalan terapi
• Tidak Langsung
• Efek ke flora komensal
• Manusia ----- Clostridium difficile
• Hewan ------ Peningkatan infeksi oleh kuman
resisten
• Efek ke lingkungan flora Surbhi L. Et al. General Principles of
Antimicrobial Therrapy, 2010
4
 2. MEKANISME KERJA ANTIBIOTIK

5
http://classes.midlandstech.edu/carterp/Courses/bio225/chap20/ss2.htm
 1 betalaktamase

Metabolisme
alternatif

4
2

asertiltransferase
5

6
Todar K. Bacterial Resistance to antibiotic. 2009
 3. EFEK PENGGUNAAN ANTIBIOTIK
A. Efek yang diharapkan :
Membunuh atau melumpuhkan bakteri 
infeksi berkurang atau membaik  sembuh
B. Efek yang tidak diharapkan :
 Dose Dependent (Bisa diprediksi)---- sesuai dosis:
 Aminoglykosid ----- kerusakan N VIII
 Doxorubisin ---- kerusakan miokadium
 Dose Independent(tidakbisa diperkirakan) :
 Reaksi Alergi
 Reaksi idiosinkrasi
Surbhii et al, General Principles of Antimicrobial
 Drug fever Therapy. Mayo Clin Proc. 2011;2:156-167

7
 Efek yang tidak diharapkan

 Resistensi antibiotik
 Reaksi alergi akibat obat antibiotik
 Reaksi idiosinkrasi karena antibiotik
 Reaksi toksik
 Super infeksi
 Demam yang dicetuskan obat antibiotik
(antibiotics drug fever)

8
 Lanjutan

9
 KONSEKUENSI PERTAMA

RESISTENSI
ANTIBIOTIKA

10
 RESISTENSI OBAT ANTIBIOTIK

Bakteri mati/lumpuh Infeksi berkurang Sembuh

Penggunaan antibiotik
secara bijaksana
Bakteri

Meninggal
Penggunaan antibiotik
secara tidak tepat
Infeksi tetap/ Sakit bertambah
Bakteri tetap hidup
Tambah berat berat

Resisten
antibiotik
11
 RESISTENSI ANTIBIOTIK

• Resistensi antibiotik adalah merupakan salah

satu bentuk resistensi obat, dimana sebuah
mikroorganisme mampu bertahan terhadap
paparan antibiotik
• Resistensi bakteri terhadap antibiotika melalui :
1. Mutasi spontan (Mutasi kromosomal) 
mutasi spontan lokus DNA
2. Transfer gen resisten (Mutasi
ekstrakromosomal)  melalui plasmid

12
 Resistensi karena mutasi spontan

• Mutasi yang terjadi :

 perubahan kapasitas PBP (Penicillin
binding protein)
 perubahan asam amino di ribosom
 perubahan DNA gyrase (dihambat oleh
kuinolon)
 perubahan asam amino di ribosom
 perubahan jalur sintesis folat

13
 RESISTENSI ANTIBIOTIK

• Gen yang mengkode resistensi ini akan

di transfer ke bakteri lain secara
horizontal melalui proses konjugasi,
transduksi dan transformasi.
• Gen-gen yang membawa sifat resisten
antibiotik ini banyak yang berada di
dalam plasmid, yang nantinya akan
ditransfer dari satu bakteri ke bakteri
lain.
14
 BAGAIMANA
MechanismsBISA TERJADI resistance
of antibiotic
RESISTENSI ANTI MIKROBA

•Efflux Pumps
•Hydrolysis
•Reduced Uptake
•Sequestering
•Enzymatic
Modification

15
The Science Creative Quarterly 2: Jan-March 2007
16
The Science Creative Quarterly 2: Jan-March 2007
 RESISTENSI ANTIBIOTIKA

• Bila gen yang resisten terhadap

antibiotik ini lebih dari satu macam
untuk jenis antibiotik yang berbeda,
maka gen ini disebut gen Multi Drug
Resistance (MDR)
• Bakteri yang demikian sering disebut
Bakteri Superbug atau Bakteri Super,
contohnya MRSA, MRSE,
Acitenobacter, Enterococci sp
17
 PERBEDAAN MUTASI GEN DAN TRANSFER GEN
Mutasi
 Resisten obat tunggal
 Derajat resistensi
rendah
 Membaik dengan pe↑
dosis
 Dapat dicegah dengan
antibiotik kombinasi
 Virulensi bakteri rendah
18
Transfer gen
 Resisten beberapa obat
 Derajat resistensinya
tinggi
 Meningkatkan dosis tidak
bermanfaat
 Tidak bisa dicegah
dengan kombinasi obat
 Bakteri dengan virulensi
tinggi
 Resistensi obat antibiotik

Sulfonamid --- Reduksi permeabilitas

Eritromisin ---- Memodifikasi ribosom
Tetrasiklin ----- Reduksi permeabilitas
Kloramfenikol ---- Asetilasi obat
Streptomosin ----- Adenilasi obat
Penisilin ----- Hidrolisis cincin β-laktam

19
 Antibiotic Selection for Resistant Bacteria

20
 Konsekuensi Resistensi Terhadap Antibiotik

 Bakteri resisten –
Gagal Terapi (tidak
ada antibiotik)

 Biaya pengobatan --
mahal (Increase cost
therapy)

21
 KONSEKUENSI KEDUA

REAKSI ALERGI
ANTIBIOTIKA

22
 REAKSI ALERGI OBAT

• Reaksi alergi terhadap obat termasuk reaksi

efek samping obat  jumlahnya < 25 %
• Reaksi akibat obat antibiotik hanya 0,75 – 4,5
%
• Organ yang paling sering terkena alergi
terhadap antibiotik adalah kulit
• Secara umum, hipersensitivitas atau reaksi
alergi terhadap obat dikelompokkan
berdasarkan mekanisme imunopatogenik
Gell and Combs
23
 Klasifikasi Gell dan Coombs

Tipe Jenis imunopatogenik yang terjadi

Tipe I IgE mediated (contoh : anafilaksis terhadap

penisilin)
Tipe II Antibodi Sitotoksik (contoh : anemia hemolitik akibat
penisilin)

Tipe III Komplek Antigen-Antibodi (contoh : serum sickness)

Tipe IV Reaksi imun cell mediated (contoh :

gramicidin/neomisin sulfat/polimiksin B sulfat -
dermatitis kontak)
24
 Tabel 2. Reaksi alergi terhadap beberapa antibiotik yang
digunakan pada anak

Reaksi tipe- Insidens

Antimikrobial
I II III IV Anafilaksis
Penisilin X X X 1,23/10.000 injeksi

Sefalosporin X 0,0001 % - 0,1 %

1 %-2,8 %
Sefiksim 2,8 %

Sefaklor X
1,5 %

Sulfonamid X X 1/100.000
4,6/100
Makrolid
Eritromisin X
Azitromisin 0,5 %
Klaritromisin 2,8 %

25
Tenover. Mechanism of antimicrobial resistance in bacteria. Am J Med 2006;119(6A):S3-10
 DIAGNOSIS ALERGI OBAT

• Tidak ada uji khusus atau gejala klinis yang

memastikan alergi obat antibiotik
• Satu-satunya metode : uji kulit untuk reaksi
alergi yang dimediasi oleh IgE  Penisilin
• Penisilin merupakan antigen lengkap 
merangsang sistim imun  reaksi alergi tipe 1
• Antibiotik lain hanya hapten  tidak
merangsang sistim imun  uji kulit tidak
efektif

26
 KONSEKUENSI TIGA

REAKSI IDIOSINKRASI
ANTIBIOTIKA

27
 REAKSI IDIOSINKRASI

• Reaksi idiosinkrasi adalah satu reaktifitas yang

abnormal yang ditentukan secara genetik terhadap
satu zat kimia (GoldStein dkk 1974 Levin 1978)  reaksi
abnormal
• Genetik polymorphism→ perbedaan PKPD individual :
-INH pada defisiensi asetilasi ( N-acetyl transferase)→
neuropati perifer
-primaquin pada laki-laki kulit hitam→ Anemia
hemolitik
• Variasi aktifitas enzim : G6PD resisten terhadap
warfarin

28
 MEKANISME IDIOSINKRASI

29
 ANTIMIKROBA YANG MENYEBABKAN
IDIOSINKRASI HEPATOTOKSIK
Postulat metabolik Postulat
Obat Keterangan
toksik mekanismenya
Dihubungkan
Amodiakuin Quinoneimine Immune mediated
dengan lekopenia
Bagian dari sindrom
Dapone Hidroksilamine Immune mediated
sulfone
Dapat terjadi
dengan estolate, etil
Eritromisin Derivat Nitroso Immune mediated
suksinat dan derivat
propionat
Tidak dihubungkan
Mono asetil
Isoniazid Alkilasi protein dengan status
hidrazin
asetilator
Tidak diketahui faktor
Sulfonamid Hidroksilamine Immune mediated predisposisi
30 genetisnya.
 KONSEKUENSI KEEMPAT

TOKSISITAS TERHADAP
ANTIBIOTIKA

31
 TOKSISITAS ANTIBIOTIKA
• Penisilin :
 Non toksik
• Reaksi alergi: (Immediate, Accelerated, Late)
• Anafilaksis, serum sickness, lesi oral, demam, nefritis
interstitialis, eosinofilia, anemia hemolitik, vaskulitis,
• Dosis tinggi / oral: keluhan gastrointestinal
• Reaksi dengan Sefalosporin dan Imipenem
• Sefalosporin :
• Sering menyebabkan gangguan saluran cerna
• Pemakaian lama dosis tinggi  nefritis interstitialis
Superinfeksi MRSA, enterokokus, jamur
• 1-5% reaksi alergi
• Neurotoksis

32
 Toksisitas antibiotik
• Kloramfenikol: Gangguan sumsum tulang :
 supressi terkait dosis : produksi eritrosit ( >50 mg/kg/d
setelah 1-2 minggu), anemia aplastik ( jarang
1/20.000-40.000)
 Neonatus : mekanisme konyugasi as. glukoronat
untuk degradasi dan detoksifikasi ↓
 Toksisitas pada bayi > 50mg/kg/d , prematuritas (
>25mg/kg/d)→ akumulasi : Gray Baby Syndrome
• Makrolides
 GI
 Hepatotoksis
 Kolestasis
33
 Toksisitas antibiotik

• Tetrasiklin :
 Gangguan gastrointestinal :
-overgrowth pseudomonas, proteus,
staphylococcus, resistent coliforms, clostridia,
candida.
-pseudomembranous enterocolitis ( C.difficile )
 Struktur tulang dan gigi : berikatan dengan Ca
pada penulangan baru/ gigi pada anak kecil.
 Fetus : diskolorisasi dan enamel displasia gigi,
deformitas dan hambat pertumbuhan tulang
 HATI : ↓ fungsi hati, >4 g/d IV nekrosis hati

34
 Toksisitas antibiotik

• Aminoglikosid :
 Nefrotoksik
 Ototoksik
 Faktor risiko : umur, wanita, penggunaan
aminoglikosid sebelumnya.
• Fluoroquinolones
 GI
 Hipersensitif
 Nephritis
 Neurotoksis

35
 KONSEKUENSI KEENAM

SUPER INFEKSI

36
 SUPER INFEKSI

• Super Infection : It is a phenomenon may

be defined as appearance of
bacteriological and clinical evidence of
new infection during the chemotherapy
of a primary one.
• Organisme penyebab superinfeksi :
 Kandida atau infeksi jamur
 Enterobacteriaceae (Shigella, Salmonella,
Escherichia, Klebsiella)
 Pseudomonas
 Staphylococcus

37
 MEKANISME KERJA SUPER INFECTION

• Akibat pemberian antibiotika yang

lama dan dosis tinggi  kerusakan
flora normal  pertumbuhan bakteri
endogen dan mikroorganisme tumbuh
lampau  Superinfeksi
• Flora normal memproduksi substrat
Bacteriosin yang menghambat
pertumbuhan bakteri patogen

38
 PENCEGAHAN SUPERINFEKSI

• Superinfeksi banyak terjadi pada

pemakaian antibiotik spektrum luas,
pemakaian lama dan dosis yang
besar.
• Untuk mencegah terjadinya
superinfeksi adalah dengan berupaya
menggunakan antibiotik berspektrum
sempit, dengan dosis yang sesuai dan
lama pemberian yang tepat
39
 KONSEKUENSI KELIMA

DRUG FEVER
TERHADAP
ANTIBIOTIKA
40
 DRUG FEVER AKIBAT ANTIBIOTIK

• Drug fever adalah demam yang timbul selama

pemberian suatu obat dan akan menghilang
setelah obat tersebut dihentikan
• Onset demam bervariasi  tergantung klas obat
antibiotik, namun paling sering antara 7 – 10 hari
setelah pemberian awal obat antibiotik
• Diagnosis eksklusi, setelah penyebab yang lain
disingkirkan
• Setelah obat dihentikan, biasanya 48 – 72 jam
demam turun
• Rechallenge lebih memastikan diagnosis 
kontroversial
41
 DRUG FEVER AKIBAT ANTIBIOTIK

• Faktor resiko terjadinya drug fever

masih banyak diperdebatkan.
• Beberapa literatur : wanita dan usia
yang lebih tua menjadi faktor resiko
drug fever akibat obat non antibiotik
• Usia yang lebih muda menjadi faktor
resiko terjadinya drug fever akibat
antibiotik
42
 Mekanisme drug fever
1. Mekanisme termoregulasi yang berubah
2. Demam yang berhubungan dengan cara
pemberian obat antibiotik  pemberian obat
secara injeksi  iritasi, inflamasi  phlebitis 
pirogen selular  demam, seperti pada pemberian
sefalosporin dan vankomisin
3. Demam yang diakibatkan oleh efek farmakologik
dari antibiotik
 Bakteri gram (-) + antibiotika  difagosit netrofil
 endotoxin dilepas  reaksi demam
4. Reaksi ideosinkrasi
5. Hipersensitivitas
43
 Frequecy and Severity of Adverse
Reactions to Antibiotcs

44
 KESIMPULAN

• Resistensi antibiotik merupakan salah satu

konsekuensi yang timbul dalam penggunaan
antibiotik yang digunakan secara tidak bijaksana
• Resistensi terjadi melalui beberapa mekanisme :
efflux pump, pengurangan uptake antibiotik,
hidrolisis antibiotik, modifikasi enzim dan proses
sequestrasi
• Antibiotika juga mempunyai efek non terapeutik
yang bersifat toksik meliputi reaksi alergi, reaksi
ideosinkrasi, drug fever dan superinfeksi

45
46