Farmakologi Molekuler

Kanal Ion Sebagai Target Aksi Obat

Dosen : Novia Sinata, M.Si,Apt

KELOMPOK 1
1. Auda Humairoh
2. Dhea Wannisyah Putri
3. Dora Rosalina S
4. Firda Fitri
5. Lovina Aldelyn
6. Riska Oktaviani
Sejarah Kanal Ion
• Kanal Ion di hipotesiskan pertama kali oleh Alan
Hodgkin dan Adrew Huxley (Biofisika,Inggris) tahun 1952
• Tahun 1970an Erwin Nehe dan Bert Sakman
memenangkan nobel akibat penemuan teknik perekaman
medis yg disebut “patch clamp”
• Sampai saat ini banyak ilmuwan masih meneliti tentang
kanal ion untuk mengetahui lebih dalam bagaimana
mekanisme kerja kanal ion tersebut
• Kanal ion memainkan peranan penting dalam
banyak tipe sel
Definisi Kanal Ion
• Kanal ion adalah suatu protein membran yang terdapat
pada lapisan lipid membran sel
• Terdiri dari beberapa subunit protein yang tersusun
membentuk porus
• Umumnya bersifat spesifik terhadap ion tertentu
seperti kanal ion K+ dan Kanal ion Na+
• Beberapa kanal ion juga ada yang memiliki afinitas
terhadap lebih dari satu ion
• Pembukaan dan penutupan kanal ion diatur oleh
senyawa kimia,sinyal elektrik atau kekuatan mekanik
Macam – Macam Kanal Ion
1. Kanal Ion teraktivasi Voltase (voltage-gated channels)
• Memberikan respon terhadap adanya perubahan potensial transmembran
• Depolarisasi Kanal terbuka
• Hiperpolarisasi Kanal tertutup
• Contoh : Kanal ion Na+ dan K+ pada sel saraf dan otot, dan Kanal Ca2+
yang mengontrol pelepasan neurotransmiter pada ujung saraf presinaptik
2. Kanal Ion teraktivasi Ligan (ligand-gated channels)

• Memberiakn respon terhadap adanya molekul ligan spesifik yg berada di

daerah ekstraseluler dimana kanal berada
• Memiliki tempat ikatan untuk ligan reseptor kanal ion
• Contoh : Reseptor asetilkolin nikotinik,AMPA dan GABA
Lanjutan
3. Kanal ion teraktivasi molekul intrasel atau signal
• Memberiak respon terhadap suatu molekul yang berada di
bagian intrasel yang merupakan bagian dari proses signaling
• Contoh : Fotoreseptor di retina mata

4. Kanal ion teraktivasi oleh kekuatan mekanik (strecth-actived

channel)
• Membuka dan menutup sbg respon thd kekuatan mekanis
yang timbul dari peregangan atau pengerutan lokal membran
di sekitar kanal tsb
5. Kanal ion terkait protein G (G-protein-gated channel)
• Teraktivasi jika protein G teraktivasi
• Contoh : Reseptor asetilkolin muskarinik
Mekanisme Kanal Ion Menjaga Potensial Sel Dalam
Kondisi Istirahat
Resting Potensial adalah ketika muatan yang terdapat pada intrasel ketika
sel dalam keadaan istirahat
• Ekstrasel mengandung banyak ion Na+ dan Cl-
• Intrasel mengandung banyak ion K+
• Muatan ekstrasel – 60 sampai – 80mV
• Muatan Ekstrasel 0 Mv
• Perbedaan muatan intrasel dan ekstrasel adalah 60 – 80 Mv
• Perbedaan muatan intrasel dan ekstrasel harus di jaga sebagai
bagian dari homoestasis
• Ion melewati membran sel melalui cara difusi fasilitatif
Lanjutan
• Ketika ion K+ melewati kanal ion Ektrasel
• Ketika ion Na+ melewati kanal ion Intrasel
• Pergerakan ion keluar masuk di sebut dengan “leaking”
• Tujuan Leaking adalah untuk menjaga homoestasis sel
• Leaking ini membutuhkan sistem transport aktif dengan
adanya transporter /pompa dan energi dari ATP. Pompa
tersebut adalah pompa Na+/K+-ATPase
• Pompa ini dapat memompa Na+ keluar dan K+ masuk
lagi kedalam sel dengan perbandingan 3:2
• Beberapa obat seperti digoksin dan ouabain bekerja
dengan menghambat pompa Na+/K+-ATPase
Depolarisasi dan Hiperpolarisasi
• Keadaan ketika perbedaan polaritas pada membran sel anatara
intra dan ekstra sel berkurang disebut depolarisasi membran
• Depolarisasi dapat menyebabkan pembukaan kanal ion Na
lainnya yang bertanggung jawab terhadap penerusan impuls
saraf di sepanjang akson
• Ketika depolarisasi erjadi,maka normalnya kanal ion K+ akan
membuka dan menyebabkan kembalinya polaritas atau di sebut
repolarisasi
• Namun,jika kanal K+ membuka secara berlebihan, maka ion K+
akan keluar muatan intrasel semakin negatif sehingga
perbedaan polaritas meningkat
Lanjutan
• Keadaan ketika perbedaan polaritas meningkat
disebut dengan Hiperpolarisasi
• Hiperpolarisasi juga dapat terjadi jika kanal Cl-
dipermukaan sel membuka muatan intrasel
menjadi lebih negatif dan perbedaan polaritas
meningkat
• Depolarisasi penerusan potensial aksi sepanjang
sel saraf
• Hiperpolarisasi penghambatan penerusan
potensial aksI efek depresi SSP
Tinjauan Molekul Setiap Kanal
Jenis – jenis kanal ion

Kanal ion Na+

Kanal ion Ca2+

Kanal ion K+

Kanal ion Cl-

Kanal ion Na+
• Kanal ion Na+ bertanggung jawab meneruskan potensial
aksi dengan membuka jika terjadi depolarisasi
membran.
• Depolarisasi ini terus terjadi pada kanal Na+ disebelahnya
secara terus menerus dan proses ini disebut propagasi
potensial aksi
• Kanal yang telah membuka inaktif tidak dipengaruhi
oleh depolarisasi lagi potensial aksi satu arah
• Kebalikannya,jika menutup(repolarisasi) deaktivasi/
inaktivasi
Kanal ion Na mengikat toksin
Tetrodotosin(toksin pada ikan di jepang)
• Jarang terjadi tapi akibatnya fatal
• Gejala keracunan : sakit kepala.kelumpuhan
dan depresi
• Tetrodotoksin digunakan sebagai alat untuk
mengisolasi kanal ion dengan teknik binding
assay ketika kanal ini pertama kali dikloning
Kanal Ion Na sebagai Target Aksi Obat
• Contoh : Fenitoin, Karbamazepin,Lamotrigin
• Bereaksi pada kanal ion Na yang sedang inaktivasi
(terikat) sehingga :
a. Perlambatan recovery kanal
b. Perlambatan terpicunya saraf
c. Kejang dihambat
• Contoh : Kokain,Lidokain,Prokain
• Bereaksi pada kanal ion Na yang sedang inaktivasi
(terikat) sehingga penghambatan tramisi impuls sakit/
nyeri
Kanal Ion K+
• Berperan utama sebagai kekuatan penstabil
• Fungsi : Repolarisasi (jantung.otot, kelenjer endokrin)
setelah terjadi potensial aksi dan mengatur potensial
istirahat(pemeliharaan membran potensial istirahat)
• Pembukaan kanal K menyebabkan aliran K keluar sel
sehingga hiperpolarisasi , dan menghambat transmisi
potensial aksi
• Malfungsi : menyebabkan hipereksitabilitas jaringan
Kanal ion K+ sebagai target aksi
obat
Obat Kardiovaskuler : Pembukaan kanal
K menyebabkan efluks K keluar sel
sehingga hiperpolarisasi dan relaksasi
otot polos vaskuler dan miokard
(tekanan darah turun)
Contoh : Diazoksida,Minoksidil,
Kromakalim,Aprikalim,Pinasidil
Kanal Ion Ca2+
• Berbeda dengan kation lainnya, Ca++ merupakan molekul signaling dan
second messenger yang penting
• Ca++ merupakan second messenger yang sangat banyak digunakan pada
berbagai fungsi sel. Konsentrasi Ca++ dalam sitosol sangat kecil (10-20 nM),
sedangkan pada kompartemen ekstrasel sebesar 1-2 mM. Di dalam sel,
Ca++ tersimpan di dalam retikulum endoplasma (pada sel saraf) atau di
retikulum sarcoplasma (pada sel otot). Pembukaan kanal Ca++
menyebabkan naiknya kadar Ca++ intraseluler sampai 100 µM, yang dapat
memicu berbagai proses seluler, seperti peristiwa kontraksi otot, pelepasan
neurotransmitter dari sel saraf, dan eksositosis pada sel sekretori (seperti
pelepasan histamin dari sel mast atau insulin dari sel β di pankreas).
Bagaimana menjaga keseimbangan kadar
Ca++ di dalam dan di luar sel?
Kadar Ca++ di dalam dan di luar sel harus dijaga homeostatisnya,
karena peningkatan Ca++ intraseluler yang berlebihan dapat
mematikan sel. Untuk menjaga agar konsentrasi Ca++ dalam
kadar yang rendah selama instirahat, pada membran sel terdapat
pompa Ca++ -ATPase untuk memompa Ca++ keluar. Di dalam sel
saraf dan otot yang menggunakan signaling Ca++ secara ekstensi
f, ada tambahan sistim yaitu Pompa penukar Na+-Ca++ yang
afinitasnya rendah terhadap Ca++ , sehingga baru bekerja jika
kadar Ca++ sitosol mencapai 10 x kadar normalnya. Selain itu, di
RE ada pompa Ca++ -ATPase yang akan mengambil kelebihan
Ca++ dari sitosol, sehingga menjaga konsentrasi Ca++ di sitosol
tetap rendah. Jika Ca++ sitosol meningkat sampai lebih dari 10 µ
M,yang akan berbahaya bagi sel, maka pompa Ca++ kapasitas
tinggi di mitokondria bekerja untuk mengambil kelebihan Ca++ dar
i sitosol.
Mekanisme Ca++ Meregulasi kontraksi
• Ada sedikit perbedaan mekanisme regulasi Ca++ pada
kontraksi otot polos dan otot jantung. Pada otot polos,
untuk beraksi Ca++ harus berikatan dengan reseptornya
yaitu suatu protein pengikat Ca yang disebut calmodulin,
yang dijumpai pada semua sel eukariot.
• Calmodulin sendiri tidak memiliki aktivitas enzim. Baru
setelah berikatan dengan Ca++ menjadi kompleks Ca++/
calmodulin, dia bekerja dengan mengikat protein lain,
misalnya golongan protein kinase yang tergantung Ca/
calmodulin, yang disebut Ca++/calmodulin-dependent
protein kinase (CaM-kinase).
Lanjutan
• Dapat dikatakan bahwa sebagian besar efek Ca++ di
dalam sel diperantarai oleh golongan CaM-kinase.
• Aksi dari CaM-kinase ini adalah memfosforilasi serine
atau threonin pada protein target sehingga akhirnya men
imbulkan respon seluler.
• Salah satu CaM-kinase yaitu myosin light-chain kinase
(MLCK)yang berperan dalam kontraksi otot polos.
• Myosin merupakan protein motorik yang akan
berinteraksi dengan filamen aktin untuk menyebabkan
kontraksi.
Lanjutan
Sedikit berbeda dengan otot polos, pada otot jantung Ca++
intrasel akan mengikat suatu protein yang disebut troponin
Dalam keadaan relaks, troponin berada dalam keadaan
berikatan dengan aktin-myosin yang menyebabkan
hambatan terhadap interaksi aktin-miosin yang diperlukan
untuk kontraksi. Dengan terikatnya Ca++ pada troponin,
maka troponin akan terlepas dari ikatannya dengan aktin-
miosin, sehingga memungkinkan interaksi aktin-myosin
bekerja memicu kontraksi.
Klasifikasi Kanal Ca2+
L channels (L-type)

T channel (T-type)

N channel (N-type)

P channel (P-type)
Klasifikasi Kanal Ca2+
L channel (L-type)

L channels (L-type), yang berarti long open time. Kanal ini diaktivasi oleh
depolarisasi yang besar, dan tetap terbuka sampai agak lama sebelum
kemudian inaktif (500 mdetik atau lebih). Kanal ini banyak dijumpai pada otot
jantung, sel otot polos, dan otak.

T channel (T-type)
T channel (T-type), yang berarti tiny atau transient current. Kanal ini dapat
diaktivasi oleh depolarisasi yang kecil dan juga terjadi secara singkat
Klasifikasi Kanal Ca2+
N Channel (N-type)

N channel (N-type) yang berarti neuronal. Kanal ini

diaktivasi oleh depolarisasi yang besar, dan utamanya
berperan dalam pelepasan neurotransmitter pada ujung s
araf.

P Channel (P-type)
P channel (P-type), dinamakan demikian karena pertama
kali dideskripsikan pada sel Purkinje. Kanal ini juga
berperan dalam pelepasan neurotransmitter dari ujung
saraf.
Obat-obat yang beraksi pada kanal
ion Ca++
Kanal Ion Cl-
Fungsi Kanal Ion Cl-
 Regulasi volume dan homeostatis ion
 Transport trans-epitelial
 Regulasi eksitabilitas elektrik
Kanal Clˉ berperan penting dalam mengontrol komposisi ion dalam sitoplasma dan volume
sel.Fungsi ini dijalankan bersama dengan berbagai transporter ion lainnya,seperti
pompa,kotransporter dan kanal ion lain.

Dalam hal pengaturan volume sel,kanal ion Clˉ juga berperan penting.Jika suasana ekstrasel
menjadi hipotonis, sel akan memberikan respon untuk menjaga isotonisnya yang
melibatkan pembukaan secara paralel kanal K dan kanal Clˉ yang teraktivasi oleh
kekuatan mekanik berupa pembengkakan(swelling)
Lanjutan
Pembukaan kanal Cl menyebabkan Cl keluar
dari sel yang membengkak,diikuti oleh kation
dan air,sehingga dapat dicapai kondisi isotonis
dan volume tertentu.
Fungsi kanal seperti ini berperan penting
terutama pada sel-sel sekretori,seperti sel
pada epithelia mukosa dan pada ginjal.
Lanjutan
Kanal ion Cl juga diperlukan untuk transport garam dan
air menyeberangi epitelia.
Contohnya : suatu protein transporter yang disebut
cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator (CFTR)
CFTR terdapat di :
 Usus
 Saluran nafas
 Kelenjar sekresi
 Saluran reproduksi
 Dan saluran empedu
Lanjutan
Malfungsi dari kanal Cl CFTR menyebabkan terganggunya transport
epitelial,seperti yang terjadi pada penyakit cystic fibrosis
Cystic fibrosis merupakan penyakit generik akibat adanya mutasi
pada gen CFTR. Cystic fibrosis sendiri merupakan penyakit yang
dikarakterisir oleh adanya sekret-sekret yang pekat di berbagai tempat
dalam tubuh.
Seperti :
-keringat menjadi sangat asin
-dahak menjadi sangat kental
-dan terjadi infertilitas pria maupun wanita karena tersumbatnya
sal.reproduksi
Lanjutan
• Fungsi kanal Cl berikutnya adalah pengaturan
eksitabilitas listrik membran sel.
• Dapat dijumpai pada sel otot polos,otot rangka dan sel
saraf
• Pembukaan kanal ion Cl mengakibatkan mengakibatkan
aliran ion Cl masuk kedalam sel sehingga menyebabkan
hiperpolarisasi .Karena itu,inaktivasi kanal ion Cl dapat
menyebabkan hipereksitabilitas.Misalnya pada otot
rangka,adanya mutasi kanal Cl dapat menyebabkan
terjadinya hipereksitasi otot yang menjadikan otot
mengalami myotomia( kekejangan otot)
Klasifikasi tipe kanal ion Clˉ
Lanjutan
• Obat yang beraksi pada kanal ion Clˉ salah satunya
lubiprostan.
• Lubiprostan bekerja mengaktifkan /membuka kanal Clˉ
tipe CLC-2 yang terdapat pada sel-sel epitel usus,
sehingga pergerakan cairan ke usus,yang pada
akhirnya akan mengurangi konsistensi feses. Obat ini
sebagai obat untuk konstipasi idiopatik kronis.
TERIMAKASIH