“CENTRAL NERVOUS

SYSTEM”
DEVY EFRITA (1504015101)
DEVIA HASNA K (1504015099)
DEWI AYU MUSTIKA SARI (1504015103)
DIMAS YOGA PRATAMA (1504015113)
DINDA ESA BUDIARTI (1504015116)
DINITIA AZ ZAHRA (1504015118)
 Pendahuluan

Central Nervous System (CNS) adalah bagian sistem

saraf yang berlokasi dalam tengkorak dan tulang
belakang.
Otak dilindungi oleh dua sistem penghalang terhadap
zat beracun, yaitu :
 Sawar darah otak (BBB), dan
 Darah cerebrospinal barrier cairan (BCSFB).
Sawar Darah Otak (Blood Brain Barrier) adalah
membran pemisahan sirkulasi darah dari cairan
ekstraselular otak (BECF) dalam sistem saraf pusat
(SSP).
Fungsi utama Sawar Darah Otak (BBB) :
1. Melindungi otak dari bermacam-macam toksin
eksogen yang berasal dari darah
2. Melindungi terhadap zat beracun dan infeksi
3. Mengendalikan transfer molekul antara darah dan
parenkim otak (Cerebrospinal Fluid)
 Masuknya molekul obat ke otak diatur oleh blood-
brain barrier (BBB). Sebagian besar obat yang digunakan
untuk mengobati penyakit SSP memiliki berat molekul antara
150 dan 500 Da dan memiliki koefisien partisi antara 0,5 dan
0,6.
Secara umum diasumsikan molekul tidak dapat
menembus sawar darah otak dengan mudah, untuk obat yang
terionisasi sebagian pada pH fisiologis 7,4 adalah fraksi
bermuatan yang menentukan difusi gradien di sawar darah
otak dan faktor pendorong difusi pasif pergerakan obat.
 Faktor yang Mempengaruhi Obat Transportasi Di
BBB
Gradien konsentrasi obat / polimer Muatan molekul

Berat molekul obat Afinitas untuk reseptor

Lipofilisitas obat Aliran darah otak

Penyerapan oleh sel-sel lain Stabilitas enzimatik sistemik

Afinitas protein Metabolisme oleh jaringan lain

Status patologis Tingkat clearance obat

Fleksibilitas, konformasi obat /
polimer Stabilitas enzimatik seluler
 Ada tiga rute utama transport melalui sawar
darah-otak yaitu:

 transport di antara sel-sel (rute paraseluler). Infeksi dan

sel-sel imun, ion-ion, dan zat-zat hidrofilik berpenetrasi
kedalam otak dengan menggunakan rute ini. Tautan
yang rapat antara sel endothelial kapiler darah
membatasi transport paraseluler. Oleh sebab itu,
transport obat hidrofilik melalui BBB hampir seluruhnya
diblok.
 transport melalui sel-sel (yaitu, rute transeluler). Rute ini
cocok untuk gas pernapasan, air, dan zat-zat lipofilik.
Rute ini mungkin digunakan untuk mentranspor obat
lipofilik kedalam otak.
 transport aktif, yaitu terbatas pada molekul khusus
melalui endositosis yang diperantarai oleh reseptor atau
transport aktif melalui suatu pengangkut khusus.
 Hambatan Pengiriman Obat CNS
Kegagalan obat sistemik disampaikan secara efektif mengobati banyak
penyakit CNS dapat dirasionalisasikan dengan mempertimbangkan sejumlah
hambatan yang menghambat pengiriman obat ke SSP.

1. Blood brain barrier

Tantangan utama untuk pengiriman obat CNS adalah penghalang darah-
otak (BBB), yang membatasi akses obat ke substansi otak.

2. Blood-Cerebrospinal Fluid Barrier

Hambatan kedua adalah adanya pertemuan obat sebelum memasuki SSP
dengan penghalang cairan darah-otak (BCB).

3. Blood-Tumor Barrier
Pengiriman obat intrakranial bahkan lebih menantang ketika target adalah
tumor CNS. Berbagai hambatan fisiologis pada tumor di CNS menghambat
pengiriman obat menuju target tumor.
Pendekatan Dalam Pengiriman Obat CNS
 A. TEKNIK INVANSIF

1. Intracerebral implant
Agen terapi yang mengandung matriks polimer
biodegradabel atau reservoir. Pendekatan ini dapat
digunakan dengan implan slow realease atau koloni
stem sel.
Kekurangan :
Setiap implan padat akan merusak jaringan otak
sekitar implan atau sepanjang kateter penghantarnya
Keuntungan :
Penggunaan jangka panjang.
 A. TEKNIK INVANSIF

2. Intraventricular infusion
Salah satu metode yang digunakan untuk menghindari
sawar darah otak adalah langsung menyuntikan obat, baik ke
parenkim otak atau intraventricular ke cairan otak.
Kerugian : sediaan injeksi yang langsung masuk ke parenkim
akan merusak otak dengan kerusakan bahkan lebih besar dari
volume yang diinjeksikan.
 3. Gangguan BBB
Tujuan : untuk memecah penghalang sementara dengan menyuntikkan
larutan gula (manitol) ke dalam arteri di leher, sehingga membuka
persimpangan yang ada pada sawar darah otak.

Kekurangan :
 Menyebabkan beberapa efek samping yang tidak diinginkan
pada manusia, termasuk stress fisiologis
 Pengiriman yang tidak diinginkan dari agen antikanker untuk
jaringan otak normal.
 Teknik ini membutuhkan keahlian
 Metode ini untuk mengakibatkan infeksi dan kerusakan BBB
 B. TEKNIK NON-INVANSIF

1. Secara Kimia
Tujuan : meningkatkan beberapa sifat fisikokimia yang kurang seperti
permeabilitas membran atau kelarutan.

Pembuatan metode kimia yang utama adalah menggunakan prodrugs.

Prodrugs dilapisi oleh bahan lipofil seperti asam lemak, gliserida atau
fosfolipid, yang larut dalam lemak sehingga menembus sawar darah otak
dengan mudah dan kemudian dikonversikan ke dalam bentuk molekul
aktif hanya di dalam SSP. Bentuk aktif ini harus lebih polar dari prodrug
sehingga secara efektif masuk ke dalam SSP dengan konsekuensi bahwa
kadar obat aktif dalam otak tetap tinggi. Metode ini dirancang untuk
meningkatkan beberapa sifat fisikokimia yang kurang seperti
permeabilitas membran atau kelarutan.

Kerugian:
 selektivitas jaringan yang buruk terhadap beberapa molekul obat
seperti jaringan BBB.
 B. TEKNIK NON-INVANSIF

2. Metode Biologis
Pendekatan biologis dari pemberian obat CNS terkait
fisiologis dan anatomi transportasi BBB.

3.Metode Koloid
Secara umum, pengantar obat koloid termasuk misel,
emulsi, liposom dan nanopartikel. Tujuan menggunakan
metode koloid umumnya, untuk meningkatkan spesifisitas
terhadap sel atau jaringan, untuk meningkatkan
bioavailabilitas obat dengan meningkatkan difusi melalui
membran biologis atau untuk melindungi terhadap
inaktivasi enzim.
Keuntungan metode koloid :
 Meningkatkan spesifisitas terhadap sel atau jaringan
 Meningkatkan bioavailabilitas obat dengan
meningkatkan difusi melalui membran biologis
 Melindungi obat terhadap inaktivasi enzim. Sistem
koloid memungkinkan akses obat non-invasif
melintasi BBB dengan menutupi karakteristik
fisikokimia mereka melalui enkapsulasi dalam
sistem ini.
 METODE KOLOID

 Liposom
Liposom adalah vesikel kecil (biasanya berukuran
submikron) yang terdiri dari satu atau lebih bilayers
konsentris fosfolipid dipisahkan oleh kompartemen berair.
Membran biasanya terbuat dari fosfolipid, yang
merupakan molekul yang memiliki kelompok kepala dan
kelompok ekor. Dimana bagian Kepala tertarik pada air, dan
ekor yang terbuat dari rantai hidrokarbon yang panjang, yang
ditolak oleh air. Struktur gabungan fosfolipid membentuk
sebuah bilayer. Struktur bilayer adalah liposom. Struktur
monolayer disebut misel. Liposom berukuran 400 nm dan
dapat menembus lapisan Sawar darah otak yang kemudian
melepaskan zat aktif dan terpenetrasi di otak.
 METODE KOLOID

 Nanopartikel
Selain liposom,terdapat pula nanopartikel yang
berukuran kurang lebih 5-200 nm. Umumnya nanopartikel
berbasis dihidrofobik polimer, memberikan afinitas untuk
folikel terkait epitel dan juga enterositosit. Polimer
bermuatan negatif nanopartikel menunjukkan sifat
bioadhesive kuat dan diserap oleh enterosit. Dalam
sirkulasi sistemik diperlukan nanopartikel yang
dimodifiksi untuk mencegah fagositosit. Polimer ini
dilapisi nanopartikel hidrofilik digunakan untuk mengatasi
barrier SSP. Polimer hidrofilik yang biasa digunakan
adalah PEG (Polietilenglikol). Ini adalah polimer non
ionik dan biokompatibilitasnya baik.
Keuntungan dan kerugian nanopartikel

Keuntungan Kerugian
 Daya dukung terhadap obat  Biaya pembuatan sangat tinggi

tinggi untuk sistem pengiriman obat ini

 Mungkin dapat menyebabkan
 Nanoparticles melepaskan
reaksi alergi
obat secara berkelanjutan
 Nanopartikel dapat menyebabkan
 Memperpanjang waktu
reaksi beracun / tidak diinginkan
sirkulasi obat dan karena penggunaan polivinil
menunjukkan stabilitas alkohol berlebihan dalam
dalam aliran darah formulasinya
 C. RUTE ALTERNATIF

 Intranasal delivery
Neuron penciuman menembus lapisan cribform
dan dikelilingi dengan membran arachnoid yang berisi
cairan otak antara syaraf dan membran. Membran ini
kemudian berakhir secara terbuka dengan sensor
penciuman, yang menembus melalui mukosa. Cairan
otak yang ada dalam arachnoid akan mengalir dalam
lamina propia ke sistem limfatik lokal. Obat yang
diberikan akan dihirup, diambil oleh saraf penciuman
dan diangkut dalam cairan sitoplasma retrograde
aksonal kembali ke SSP.
 C. RUTE ALTERNATIF

• Iontophoretic delivery
Penggunaan iontophoresis sebagai adjuvant
untuk pengiriman obat CNS. Iontophoresis
merupakan metode molekul obat terionisasi ke dalam
jaringan melalui arus listrik.