FARMAKOKINETIK

(Distribusi Obat & Ikatan Protein)

Adam M. Ramadhan
Fakultas Farmasi
Universitas Mulawarman
 Distribusi Obat

• Gerakan reversibel obat dari

sirkulasi darah ke jaringan
 Distribusi
• Distribusi obat: adalah proses suatu obat yang secara
reversibel meninggalkan aliran darah dan masuk ke
interstisium (cairan ekstrasel) dan/atau ke sel-sel
jaringan.

• Distribusi obat terjadi setelah mencapai sirkulasi

dimana obat terikat pada protein plasma dengan
tingkat yang berbeda-beda dan di transportasi didalam
darah
 DRUG DISTRIBUTION

Interstiti
al

Intracelu
lar

Dari plasma, obat harus melintasi

membran kapiler untuk datang ke
Blood ruang interstitial
Dan kemudian harus menyeberangi sel-
6
7
 Faktor-Faktor yang Dapat
Mempengaruhi Distribusi Obat
• Berbedanya karakter dari jaringan tubuh
• Keadaan penyakit dan perubahan fisiologi
• Tingkat kelarutan obat dalam lemak
• Ikatan obat dengan protein
 Karakteristik Jaringan Tubuh
• Perfusi darah pada bagian tubuh berbeda-beda
• Organ-organ seperti jantung, paru-paru, ginjal, hati
memiliki perfusi darah yang tinggi
• Otot skelet mempunyai perfusi pada tingkat
menengah
• Jaringan lemak dan tulang (bukan sumsum)
termasuk memiliki perfusi darah yang rendah
 Karakteristik Jaringan Tubuh
(lanjutan. . .)
• Jika kecepatan aliran darah meningkat maka
distribusi obat ke jaringan juga akan meningkat
• Distribusi permeabilitas yang terbatas adalah
sebuah konsep yang menerangkan bahwa hambatan
(barriers) anatomis tertentu dalam menghambat
distribusi  seperti barriers darah otak membatasi
obat memasuki CNS dari sirkulasi sistemik 
terutama obat-obat yang terionisasi dan obat yang
memiliki molekul yang besar
 Karakteristik Jaringan Tubuh
(lanjutan. . .)
• Setelah obat terdistribusi ke jaringan,
konsentrasi pada jaringan akan meningkat terus
sampai tercapai equilibrium dari jumlah obat
yang masuk dan jumlah obat yang keluar
jaringan
• Equilibrium tergantung karakter jaringan tubuh
(perfusi rendah waktu untuk mencapai
equilibrium lebih lama)
 Penyakit Yang
Mempengaruhi Distribusi
• Beberapa penyakit seperti gangguan hati, ginjal, dan
jantung
• Berkurangnya perfusi darah ke jaringan menghasilkan
rendahnya laju distribusi  rendahnya konsentrasi
obat di jaringan jika dibandingkan dengan plasma
• Saat organ pengeliminasi utama menerima perfusi yang
rendah maka kecepatan eliminasi menjadi rendah 
akumulasi obat didalam tubuh
 Kelarutan Obat Dalam Lemak
(Permeabilitas)
• Obat dengan kelarutan dalam lemak yang tinggi
(diazepam) dengan mudah menembus membran
barrier yang bahan utama penyusunnya adalah
lipid  sementara obat yang polar seperti
aminoglikosida tidak mampu terdistribusi pada
jaringan lemak
• Untuk obat yang polar tidak perlu meningkatkan
dosisnya pada orang gemuk (overweight)
 Ikatan Obat-Protein
• Obat yang berikatan dengan protein tidak
mampu menembus membran barier  tidak
menimbulkan efek terapeutik  membatasi
distribusi obat
• Range dari obat yang mampu berikatan
dengan protein adalah 0 sampai > 90%
 Protein Yang Berikatan Dengan Obat

Protein Molecular Weight concentration Drug that bind

(Da) (g/L)

Albumin 65,000 3.5–5.0 Large variety of drug

α1- acid glycoprotein 44,000 0.04 – 0.1 propranolol, imipramine , and

lidocaine . Globulins (-, -, -
globulins corticosteroids.

Lipoproteins 200,000–3,400,000 .003-.007 lipophilic drug

Eg- chlorpromazine

α1 globulin 59000 .015-.06 Steroid , thyroxine

Cynocobalamine
α2 globulin 13400 Vit. –A,D,E,K

02-12-2010 KLECOP, Nipani 15

 Different drugs binding to different proteins
Binding sites for acidic agents Albumins
Ex- Bilirubin, Bile acids, Fatty acids, Vitamin C,
Salicylates, Sulfonamides, Barbiturates,Probenecid,
Phenylbutazone ,Penicilins, Tetracyclines etc

 Binding sites for basic drugs Globulins

Ex- Adenosine, Quinacrine, Quinine, Streptomycin,
Chloramphenicol, Digitoxin, Ouabain, Coumarin
 Volume Distribusi (Vd)
• Volume distribusi adalah Volume yang diperlukan untuk memuat
jumlah obat secara homogen pada konsentrasi yang ditemukan di
dalam darah atau plasma.
• Berguna untuk membandingkan distribusi dari suatu obat dengan
volume-volume kompartemen cairan di dalam tubuh
• Kompartemen cairan dalam tubuh:
 Plasma 0.045 l/kg (4.5% of BW)
 Extracellular fluids 0.20 l/kg (20% of BW)
 Total body water 0.60 l/kg (60% of BW)
 Volume Distribusi (next)
• Disebut juga Vd Semu karena sebagian besar obat
dianggap berkesetimbangan secara cepat didalam
tubuh

• Salah satu cara menetapkan Vd semu adalah dengan

mengukur kadar obat dalam plasma sesaat
pemberian secara intravena (menggambarkan kadar
obat sebelum terjadi eliminasi)

• Kadar obat adalah kadar obat mula-mula (t=0)

Volume of distribution
 Example:

Dose of the drug given (Q)

Vd=-------------------------------------------------------
Concentration of drug in plasma (Cp)

 So, if Dose given: 100mg & Cp : 5mg/L {Cp is the plasma

concentration }
 Then,
Vd = Dose/ Cp
Vd = 100/5 = 20 L

Vd selain dinyatakan dalam satuan liter/milliliter, dapat

dinyatakan dalam persen berat badan
Jika, seseorang BB 50 kg dengan volume 10 L, maka , Vd: L/Kg
10L/50kg x100% makan Vd adalah 20% BB
 The Real Volume Distribution
• Sebagian besar obat terdistribusi
kedalam beberapa kompartemen,
sering berikatan dengan komponen-
komponen misalnya lipid, protein dll.
• Terdapat fase eliminasi
• Vd mempunyai efek yang besar
terhadap waktu paruh suatu obat.
 Faktor Yang Mempengaruhi
Ikatan Obat Protein
a. Obat
b. Protein
c. Afinitas antara obat dan protein, meliputi
besarnya asosiasi
d. Interaksi obat
e. Kondisi patofisiologik dari penderita
 Faktor Yang Mempengaruhi
Ikatan Obat Protein
(a. Obat)
1. Sifat fisikokimia obat (terutama asam
atau basa)

2. Konsentrasi total obat dalam tubuh

 Faktor Yang Mempengaruhi
Ikatan Obat Protein
(b. Protein)

Jumlah protein yang tersedia untuk

ikatan obat protein
 Faktor Yang Mempengaruhi
Ikatan Obat Protein
(c. Afinitas antara obat dan protein)

1. Obathidrofobikakanmudahberikatandengan
protein plasma
2. Pengikatanobatpada plasma protein
akanmenjadifungsiafinitasuntuk protein
terhadapobat
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 − 𝑢𝑛𝑏𝑜𝑢𝑛𝑑 𝑥 100
3. % 𝑝𝑟𝑜𝑡𝑒𝑖𝑛 𝑏𝑖𝑛𝑑𝑖𝑛𝑔 =
(𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙)
 Faktor Yang Mempengaruhi
Ikatan Obat Protein
(d. Interaksi Obat)
1. Kompetisi obat dengan zat lain pada
tempat ikatan protein
2. Perubahan protein oleh substansi yang
memodifikasi afinitas obat terhadap
protein, EX/aspirin terhadap propanolol
 Interaksi Ikatan Protein Obat
 Interaksi terjadi bila dua obat berkompetisi untuk berikatan dengan
protein plasma
 Dapat mengakibatkan peningkatan konsentrasi obat bebas (aktif)
 Interaksi juga dapat berupa displacement obat yaitu jika suatu obat
A berikatan dengan protein plasma kemudian diberikan obat B yang
memiliki afinitas lebih tinggi untuk berikatan dengan protein
plasma, sehingga obat A didesak dari ikatannya.
 Contoh obat dengan Afinitas tinggi ikatan protein: fenitoin, warfarin
dan tolbutamid
 Faktor Yang Mempengaruhi
Ikatan Obat Protein
(e. Kondisi Patofisiologik Penderita)
Ikatan obat protein dapat
menurun pada pasien dengan
penyakit hati dengan
hipoalbuminemia
 Tissue binding of drug
liver – epoxide of number of halogenated
hydrocorban ,paracetanol
lung – basic drug imepramine , chlorpramazine
, antihistaminis ,
kidney – metallothionin bind to heavy metel ,
lead, Hg Cd ,
skin – chloroquine $ phenothizine
eye - chloroquine $ phenothizine
Hairs- arsenicals , chloroquine, $ PTZ bind to
hair shaft .
Bone – tetracycline
Fats – thiopental , pesticide- DDT
 Disease state
Disease Influence on Influence on
plasma protein protein drug
binding
Decrease binding of acidic
Renal failure albumin content drug , neutral or basic drug
(uremia) are unaffected

Decrease binding of acidic

Hepatic failure albumin drug ,binding of basic drug is
normal or reduced depending
synthesis on AAG level.

Inflammatory state Increase binding of basic drug

AAG levels , neutral and acidic drug
(trauma , burn, unaffected
infection )
 Hubungan Ikatan Obat Protein Plasma
Dengan Distribusi dan Eliminasi
• Penurunan ikatan obat dengan protein
memungkinkan lebih banyak obat
terdistribusi ke jaringan  menyebabkan
lebih banyak obat yang mencapai jaringan-
jaringan yang terlibat eliminasi obat (hati
dan ginjal)  menyebabkan meningkatnya
kecepatan eksresi
 Pengaruh Ikatan Obat Protein
Pada Volume Distribusi
• Vd total adalah jumlah dari semua Vol. dalam
tubuh dimana obat terdistribusi
• Dalam pengertian vol. anatomik, obat
didistribusi antara vol. darah (intravaskular)
dengan vol. jaringan (ekstravaskular)
• Vol. distribusi dipengaruhi oleh perubahan
fraksi obat terikat dengan protein plasma
 Pengaruh Ikatan Obat Protein
Pada Volume Distribusi (lanj.)
• Kenaikan fraksiobattidakterikat (bebas)
akanmengakibatkankenaikanVd
𝐹𝐵
• 𝑉𝑑 = 𝑉𝐵 + 𝑉𝑇
𝐹𝑇
• VB= vol. darah (plasma), VT= vol. jaringan, FB=
fraksiobatbebasdalamdarah, FT=
fraksiobatbebasdalamjaringan
 Contoh Kasus
• Pasien AR dengan berat badan 70 kg, volume darah
sama dengan 8% berat badan atau 5,6 L dan volume
jaringan sama dengan cairan tubuh total dikurangi
volume darah atau 36,4 L. Hitung perubahan volume
distribusi total obat yang secara normal 97% terikat
protein darah tetapi mendadak didesak dan sekarang
menjadi 95% terikat. Dianggap bahwa kadar obat bebas
dalam jaringan sama dengan dengan kadar awal obat
bebas dalam darah.
 Contoh Kasus
Vdlama
𝐹𝐵
• 𝑉 𝑑 = 𝑉𝐵 + 𝑉𝑇
𝐹𝑇
0.03
• 𝑉𝑑 = 5.6 𝐿 + 36,4 𝐿
0.03
= 42 L
Vdsekarang
𝐹𝐵
• 𝑉 𝑑 = 𝑉𝐵 + 𝑉𝑇
𝐹𝑇
0.05
• 𝑉𝑑 = 5.6 𝐿 + 36,4
0.03
=66.3 L

Jadiadanyasedikitkenaikankonsentrasiobatbebasdalamdarahuntuksuatuo
bat yang secara normal terikatdalamjumlahbesardengan protein plasma
akanmenyebabkankenaikan volume Vdsecarabermakna
• Untuk obat yang hanya 50% terikat dalam darah,
adanya sedikit pendesakan yang mengakibatkan
kenaikan konsentrasi obat bebas menjadi 52%,
hanya akan menyebabkan kenaikan volume
distribusi total yang kecil
 Contoh Kasus
Vdlama
𝐹𝐵
• 𝑉 𝑑 = 𝑉𝐵 + 𝑉𝑇
𝐹𝑇
0.50
• 𝑉𝑑 = 5.6 𝐿 + 36,4 𝐿
0.50
= 42 L
Vdsekarang
𝐹𝐵
• 𝑉 𝑑 = 𝑉𝐵 + 𝑉𝑇
𝐹𝑇
0.52
• 𝑉𝑑 = 5.6 𝐿 + 36,4
0.50
=43.5
L
JadikenaikanVd total yang disebabkanolehkenaikan yang
kecilkonsentrasiobatbebasdalamdarahbagi yang
terikatobatbebasdalamdarahbagi yang terikatolehprotein plasma
dalamjumlah yang tidakbesar, secarakliniktidakbermakna
 Contoh Kasus
• Saat akan menentukan dosis fenitoin untuk pasien
BT (U= 40, BB= 70 Kg), yang menderita epilepsi,
Diketahui : VB= 5.6 L, VT= 50 L
• Generally, the unbound fraction of drug in plasma
is approximately 0.1 (90% bound to albumin)
 Contoh Kasus
Vdlama
𝐹𝐵
• 𝑉 𝑑 = 𝑉𝐵 + 𝑉𝑇
𝐹𝑇
0.1
• 𝑉𝑑 = 5.6 𝐿 + 36 𝐿
0.1
= 41.6 L
Vdsekarang
𝐹𝐵
• 𝑉 𝑑 = 𝑉𝐵 + 𝑉𝑇
𝐹𝑇
0.2
• 𝑉𝑑 = 5.6 𝐿 + 36 = 77.6 L
0.1
Dugaanpasienmengalamihipoalbuminemia
akanadapengurangandosisdanpeningkatan interval
 Faktor-faktor yang Menurunkan
Konsentrasi Protein Plasma
• Penurunan sintesis protein  penyakit hati
• Peningkatan katabolisme protein  trauma,
pembedahan
• Distribusi albumin ke ruang ekstravaskular 
luka bakar
• Eliminasi protein yang berlebihan  penyakit
ginjal
Terima Kasih