Systematic Review of Metabolic Syndrome Biomarkers:

A Panel for Early Detection, Management, and Risk

Stratification in the West Virginian Population

Krithika Srikanthan, Andrew Feyh, Haresh Visweshwar, Joseph I. Shapiro, dan Komal Sodhi
1. Department of Internal Medicine, Joan C. Edwards School of Medicine, Marshall University, USA
2. Department of Surgery and Pharmacology, Joan C. Edwards School of Medicine, Marshall University, USA
International Journal of Medical Sciences
2016; 13(1): 25-38. doi: 10.7150/ijms.13800

Disadur oleh:
Hanifa Rosyida Risqi Cahyani

Pembimbing:
dr. Jamal, Sp. PD

INTERNSIP RSU AL-HUDA GENTENG

2018
PENDAHULUAN
 Sindrom metabolik adalah kumpulan kelainan metabolik yang menyebabkan
2 kali lipat peningkatan resiko penyakit kardivaskuler/ Cardio Vaskuler
Disease (CVD)
 Resiko mortalitas:
 CVD
 Penyakit jantung koroner
 Stroke
 Disfungsi vaskuler
 Patogenesis? Obesitas sentral dan resistensi insulin
 Epidemiologi:
 ±35% dewasa, 50% usia >60 tahun  sindrom metabolik AS
 35,1% dewasa  obesitas
 41% dewasa  HT Virginia Barat
 13% dewasa  diabetes
 NCEP ATP III dan WHO mengidentifikasi CVD sebagai gejala klinis primer
akibat sindrom metabolik

 Kebanyakan orang dengan sindrom metabolik akan mengalami resistensi

insulin  ↑↑ risiko diabetes tipe 2

 Klinis diabetes jelas  risiko CVD ↑↑

 Individu dengan sindrom metabolik lebih rentan terhadap:

 Sindrom ovarium polikistik
 Fatty liver
 Batu empedu kolesterol
 Asma
 Gangguan tidur
 Kanker (Ca mamae, pankreas, kolorektal, dan prostat)
Interaksi Adipokin, Sitokin, dan Marker Inflamasi pada Sindrom
Metabolik dan Komplikasinya
Kriteria Diagnostik Sindrom Metabolik
 PANEL PEMERIKSAAN BIOMARKER
- Mudah dan minimal invasif
- Berperan pada beberapa jalur  sensitifitas dan spesifitas
- Saling terkait
- Deteksi dini, stratifikasi resiko, monitoring, dan terapi

BIOMARKER
- Diagnosisi dan menejemen klinis OBESITAS
- Penelitian penyakit terkait “Genotip” RESISTENSI INSULIN
- Mengukur kerentanan,dan estimasi SINDROM (adiposit  adipositokin atau adipokin)
resiko penyakit
METABOLIK

STRES OKSIDATIF
EKSPRESI SITOKIN PRO- - ROS (Reactif Oxygen Speciaes)
INFLAMASI ↑↑
- MDA (melondialdehyde)
- F-2 isoprostane (F2-IsoPs)
STRES SISTEMIK
- 8-iso prostaglandin F2α (8-iso PGFα)
METODE
 Tinjauan literatur dari Pub- Med, Science Direct, dan Google Scholar (sampai 25
Agustus 2015)
 Kata kunci :
 Biomarkers
 Metabolic syndrome
 Leptin
 Adiponectin
 Uric acid
 Leptin/adiponectin ratio
 Plasminogen activator one
 Interleukin 6 (IL-6)
 Interleukin 10 (IL-10)
 Ghrelin
 Tumor necrosis factor (TNFα)
 Paraoxonase
 Oxidized LDL
 Weight loss
 Medications
HASIL
1. LEPTIN
 Leptin merupakan adipokin
 Fungsi:
 Mengurangi nafsu makan
 Meningkatkan pengeluaran energi
 Meningkatkan aktivitas simpatik
 Memfasilitasi pemanfaatan glukosa
 Meningkatkan sensitifitas insulin
 Diproduksi oleh:
 Sel adiposit  menentukan kadar leptin
 Sel otot polos vaskular
 Kardiomiosit
 Plasenta
 Reseptor Leptin:
 Hipotalamus  pengeluaran energi dan mengurangi
nafsu makan
 Jantung  Ob-Rb di miokardium  remodeling
struktur miokardium  LVH?
 Hati
 Ginjal
 Pankreas
 Otot polos endotelium vaskuler jantung, otak,
miometrium
 Peran Leptin Sebagai Biomarker
 Kadar ↑↑  obesitas, resistensi insulin, infark miokard, dan gagal jantung kongestif
 Paling sensitif  memprediksi sindrom metabolik (dan resiko kardiovaskular) pada anak-
anak sekolah dasar
 ↑↑ pada wanita dengan sindrom metabolik pasca menopause
 Korelasi positif antara leptin dan obesitas sentral (salah satu komponen metabolik
sindrom), dan dengan sejumlah komponen sindrom metabolik lainnya
 Pada laki-laki nondiabetik usia >50 th  korelasi kuat kadar leptin dan ukuran lingkar
pinggang, korelasi lemah dengan profil lipid, dan tidak berkaitan dengan BMI
 kadar serum leptin ↑↑ bila komponen sindrom metabolik meningkat, terlepas dari status
obesitas dan non obesitas  penurunan kadar leptin mungkin bersifat protektif,
meskipun berat badan tidak diturunkan
 Hubungan positif langsung antara leptin dan obesitas, hiperinsulinemia dan resistensi
insulin, tetapi terkait lemah dengan komponen sindrom metabolik lainnya
 Kontroversi hubungan leptin-sindrom metabolik-BMI  konsensus: peningkatan kadar
leptin pada sindrom metabolik (anak-anak, orang tua, wanita, dan pria)  Panel
biomarker screening
2. ADIPONEKTIN
 Merupakan protein plasma derivat adiposa, hanya disekresi oleh adiposit
 Bentuk adiponektin:
 Trimer berat molekul rendah
 Hexamer berat molekul sedang
 Berat molekul tinggi (HMW)  bentuk aktif  biomarker penting
 Fungsi:
 Anti-atherogenesis, menekan:
 Ekspresi molekul adhesi di sel endotel vaskular
 Adhesi monosit ke sel endotel (via TNF-α inhibisi)
 Proliferasi dan migrasi sel otot polos pembuluh darah
 Pembentukan sel busa (via oxidized LDL (OxLDL) inhibition)
 Sensitisasi insulin:
 Protektif terhadap dibates tipe 2 pada individu yang rentan
 Faktor resiko tidak berkembang menjadi diabetes tipe 2 di masa mendatang
 Meningkatkan oksidasi lipid
 Vasodilatasi
 Kadar adiponektin rendah pada HT esensial dan obesitas
 Kadar adiponektin dapat meningkat dengan menurunkan berat badan
 Kadar adiponektin berkorelasi negatif dengan lingkar pinggang, lemak visceral,
trigliserida serum, glukosa plasma puasa, insulin plasma puasa, dan tekanan darah
sistolik dan diastolik pada pria dan wanita, dan berkorelasi positif dengan HDL

 Komponen sindrom metabolik ↑↑  kadar adiponektin plasma ↓↓

 Adiponektin pria << daripada wanita  faktor resiko CAD pada wanita lebih
rendah

 Adiponektin tidak terkait dengan BMI

 Lebih baik hitung rasio adiponektin HMW : adiponektin plasma  prediktor

resistensi insulin dan sindrom metabolik

 Adiponektin, terutama HMW adiponektin  harus dipertimbangkan sebagai panel

biomarker untuk diagnosis sindrom metabolik
3. RASIO LEPTIN:ADIPONEKTIN

 Pemeriksaan leptin:adiponectine ratio (LAR) lebih baik  perbedaan kadar

adiponektin dan leptin cenderung kecil dalam kondisi puasa dan postprandial

 LAR memiliki nilai signifikan dan asosisi positif dengan komponen sindrom
metabolik, rasionya tidak dipengaruhi oleh hubungan masing-masing komponen
sindrom metabolik

 LAR tinggi pada laki-laki, karena pada wanita kadar adiponektin lebih tinggi dan
adanya perbedaan metabolisme glukosa dan lipid

 LAR dapat digunakan untuk menilai sensistivitas insulin dan sindrom metabolik pada
kondisi tidak puasa
4. GHRELIN
 Ghrelin merupakan hormon neuroendokrin yang disekresikan
terutama oleh lambung

 Fungsi Ghrelin:
 Merangsang nafsu makan melalui aktivasi reseptor sekretorik GH 1a
(GHSR-1a) di hipotalamus
 Secara tidak langsung meningkatkan ekspresi peptida orexigenik 
neuropeptide Y (NPY)
 Efek protektif pembuluh darah:
 Efek antagonis vasokonstriktor  endotelin 1
 Memacu efek vasodilator  nitrit oksida (NO)
 Mencegah perubahan proatherogenik
 Merangsang terjadinya lipolisis melalui stimulasi protein yang diaktifkan
AMP-hipotalamus kinase (AMPK)
 Kadar ghrelin lebih tinggi pada wanita

 Rendahnya kadar gherin berkaitan dengan komponen sindrom metabolik

(obesitas, resistensi insulin, dan hipertensi)

 Diantara pasien obesitas, kadar ghrelin lebih rendah pada pasien yang
mengalami resisten insulin

 Kadar plasma ghrelin rendah pada orang sehat dengan riwayat keluarga
diabetes tipe 2  regulasi ghrelin dipengaruhi komponen genetik

 Ghrelin eksogen secara signifikan berefek pada pembuluh darah pasien

sindrom metabolik, namun tidak signifikan pada tonus vaskular pasien
kontrol
5. PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1
 PAI-1 adalah peptidase utama dari empat seri inhibitor peptidase yang berfungsi
memodulasi remodeling matriks ekstraseluler dan proses fibrinolisis

 Hambat fibrinolisis intravaskular dan proteolisis sel  mengikat dan menonaktifkan:

 Tissue Plasminogen Activator (tPA)  bertanggung jawab dalam aktivasi plasminogen
intravaskular dengan mengatur aktivitas fibrin
 Urokinase Plasminogen Activator (uPA)  responsif terhadap aktivasi plasminogen saat sel
bermigrasi, dengan pengaturan reseptor uPA yang bekerja pada sel yang berbeda

 Sekresi PAI-1
 Fisiologis: disekresikan ke dalam sirkulasi atau ruang ekstraseluler oleh endotel sel, adiposit,
sel otot polos pembuluh darah, trombosit, atau hepatosit
 Patologis: diinduksi oleh faktor pro-inflamasi dan pro-oksidan, kondisi hipoksia dan adanya
ROS, resistensi insulin
 Kadar PAI-1↑↑:
 Vaskular trombotik infark miokard dan thrombosis vena dalam
 Angiogenesis dan metastasis kanker
 Penyembuhan luka
 Infeksi bakteri
 Rheumatoid arthritis
 Penyakit ginjal kronis
 Semakin parah sindrom metabolik  semakin tinggi PAI-1
 PAI-1 sangat terkait dengan komponen sindrom metabolik (BMI, trigliserida dan
resistensi insulin)
 Kadar PAI-1 tidak terkait dengan dislipidemia melainkan dengan fenotipe distribusi
dari adiposit: terutama jaringan adiposa visceral dan lemak ektopik di hati
 Kadar PAI-I lebih tinggi pada pria
 Penurunan kadar PAI-I:
 Pembatasan kalori
 Mengurangi berat badan
 Penurunan lemak tubuh
 Perbaikan resistensi insulin
6. ASAM URAT
 Produk akhir degradasi purin dibentuk oleh hati dan terutama diekskresi
oleh ginjal dan usus

 Ekstrasel  sebagai antioksidan (2/3 total antioksidan plasma)

 Intraseluler:
 Pro-inflamasi:
 Penanda kerusakan oksidatif  iskemik hati, aterosklerosis, diabetes, dan gagal jantung
kronis
 Merangsang monosit menghasilkan TNF-α  keadaan pro-inflamasi pada sindrom
metabolik
 Pro-oksidan:
 Mengoksidasi lipid dan menyebabkan peradangan  mengganggu transportasi balik
kolesterol
 Mengurangi ketersediaan nitrit oksida
 Membentuk ROS lebih banyak
 Faktor risiko aterosklerotik (infark miokard dan stroke), hipertensi, dan dislipidemia

 Adanya korelasi positif antara asam urat dan BMI, tekanan darah, dan trigliserida, dan korelasi
negatif dengan HDL-C

 Penanda resistensi insulin  resistensi insulin dapat diatasi dengan diet atau obat-obatan
menurunkan kadar asam urat

 Kadarnya meningkat:
 Secara signifikan pada laki-laki dan wanita dengan obesitas sentral, kadar HDL-C yang rendah, dan
hipertensi
 Konsumsi berlebih fruktosa dan sukrosa  ATP turun, banyak senyawa adenosin yang terposforilasi
 Bertambahnya usia: wanita usia subur kadarnya lebih rendah, meningkat pasca menopause (seperti pada
laki-laki)

 Individu dengan asam urat tinggi 1,6 kali lipat resiko berkembang menjadi sindrom metabolik
(anak-anak, remaja, dan orang dewasa)

 Asam urat  satu-satunya biomarker yang digunakan di West Virginian  saliva

7. INTERLEUKIN-6
 Interleukin-6 (IL-6) adalah sitokin pro-inflamasi yang berperan dalam
respon inflamasi alami

 Disekresikan oleh makrofag M1

 Hubungan kadar IL-6-sindrom metabolik  hipertrigliseridemia,

hipertensi, dan kadar glukosa puasa

 Wanita pascamenopause  IL-6 ↑↑ terkait dengan obesitas sentral,

rendahnya HDL, dan tingginya trigliserida

 Penelitian hewan (invivo)  gangguan sinyal insulin di otot dan

jaringan hati  hiperglikemia dan resistensi insulin
 Sindrom Metabolik

Disfungsi Adiposit

Makrofag MI ↑↑

Sitokin Pro-Inflamasi ↑↑

Jalur Sinyal Sel

mTOR Protein Kinase C (PKC)

Resistensi Insulin
Disfungsi vaskular dan aterosklerosis
8. TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA
 Tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-α) adalah sitokin pro-
inflamasi yang disekresi oleh jaringan adiposa viseral 
karakteristik umum dari sindrom metabolik

 Peningkatan TNF-α:
 Obesitas sentral
 Resistensi insulin  penyimpangannya aktivasi jalur singnaling mTOR
dan PKC
 Hipertrigliseridemia
 Sindrom metabolik dengan CAD, HT
 9. INTERLEUKIN-10
 Interleukin-10 (IL-10) adalah predominan sitokin anti
inflamasi yang berperan dalam modulasi peradangan sistemik
 Disekresikan oleh monosit atau makrofag M2
 Fungsi:
 Membantu mengatur remodeling jaringan normal setelah terjadi
respon inflamasi
 Aksi antagonis IL-6 dan TNF-α
Hambat oksidase NADPH 
Hambat stress oksidatif 
Penyimpangan aktivitas Insulin Reseptor Substrat gagal 
Gangguan sinyal insulin pulih kembali
 Studi cross-sectional pada populasi lansia  rendahnya kadar IL-10 terkait
dengan resistensi insulin dan diabetes tipe 2
 Kadar IL-10 berbanding terbalik dengan kadar kolesterol total, LDL,
trigliserida, glukosa darah dan HbA1c, dan berkorelasi positif dengan tingkat
HDL
 Penelitian pada anak-anak obesitas (berdasarkan BMI) dengan sindrom
metabolik  kadar IL-10 ↑  mekanisme kompleks pada pada fase awal
perkembangan sindrom metabolik pada anak-anak
 IL-10 meningkat pada wanita obesitas dibandingkan nonobese, tetapi secara
signifikan kadar IL-6 lebih rendah pada kedua kelompok dengan sindrom
metabolik
 Kadar IL-10 signifikan menurun pada laki-laki dan perempuan dengan
sindrom metabolik
 Kadar IL-10 secara signifikan berkorelasi dengan sitokin lain seperti IL-6 dan
TNF-α
 Adiponektin berkorelasi dengan IL-10 pada pasien dengan sindrom
metabolik  jika IL-10 dan adiponektin rendah, risiko sindrom metabolik
cenderung lebih besar
10. LDL TEROKSIDASI
 LDL teroksidasi (OxLDL) adalah produk oksidasi lipid yang dapat berfungsi
sebagai penanda stres oksidatif serta berkontribusi pada pembentukkan
reaktif spesies oksigen (ROS)

 Kadar OxLDL ↑↑ secara signifikan pada pasien sindrom metabolik 

mengurangi elastisitas arterial, faktor risiko CAD

 Anak-anak yang mengalami peningkatan kadar OxLDL  peningkatan

adipositas dan resistensi insulin (proses dapat muncul sejak dini)

 Korelasi positif yang signifikan antara kadar OxLDL dan munculnya kejadian
metabolik sindrom setelah follow up15 tahun dan 20 tahun kemudian pada
orang dewasa

 Terdapat hubungan antara peningkatan Ox-kadar LDL dengan obesitas

sentral, hiperglikemia, dan hipertrigliseridemia
 Kapasitas
Kadar antioksidan sel
rendah  disfungsi 
Antioksidan
seluler Heme Sindrom

Oxygenase
metabolik Kerusakan sel
dan apoptosis
(HO-1)

Glutathione Aterosklerosis
11. PARAOXONASE
 Paraoxonase-1 (PON-1) merupakan antitoksik dan enzim
antioksidan bagian dari HDL yang diyakini berkontribusi sebagai
antioksidan dan anti-inflamasi  mengurangi peroksidasi lipid dan
LDL dan perlindungan jaringan dari stres oksidatif

 Penelitian tentang remaja yang kurus, overweight dan obesitas 

penurunan kadar PON-1 dikaitkan dengan obesitas sentral dan
sindrom metabolik

 Pada wanita dengan dan tanpa sindrom metabolik menunjukkan

korelasi negatif antara kadar PON-1 dan munculnya CAD

 Kadar PON-1 yang rendah menandakan penurunan efektivitas HDL

dalam mencegah muncul dan brkembangnya CAD
DISKUSI
 Upaya mengumpulkan literatur mengenai biomarker sindrom metabolik
yang paling terbukti

 Fungsi panel biomarker:

 Digunakan secara klinis
 Memprediksi dan menentukan sindrom metabolik
 Terapi sindrom metabolik
 Menurunkan prevalensi keseluruhan penyakit dalam populasi umum

 Tidak ada biomarker tunggal yang bisa mendeteksi sindrom metabolik

 Hitung rasio (HMW-adiponektin: adiponektin dan LAR)  prediktor yang

lebih baik dibandingkan pengukuran kadar masing-masing secara terpisah

 Penurunan BB, pemberian metformin, ACEI, dan statin (pengobatan untuk

sindrom metabolik)  terbukti menunjukkan normalisasi kadar biomarker
- Disregulasi adipokin
- ROS ↑↑
- Gangguan signal dan
ikatan endovaskuler sel
KESIMPULAN

 Sindrom metabolik adalah suatu kondisi terkait genetik yang

dapat mengakibatkan komplikasi CVD pada populasi di seluruh
dunia  terutama yang mengalami obesitas, hipertensi, dan
diabetes di Virginia Barat

 Pembuatan panel biomarker dapat memprediksi sindrom

metabolik, mendeteksi kelompok berisiko, memberikan
intervensi seperlunya, dan secara signifikan dapat mengurangi
komplikasi
TERIMAKASIH