Endometriosis, Leiomyoma and Adenomyosis:

the Risk of Gynecologic Malignancy

Fatma Ferda Verit*, Oguz Yucel

JURNAL READING
disusun untuk memenuhi tugas kepaniteraan klinik madya
SMF Ilmu Penyakit Obsteri dan Ginekologi RSD dr. Soebandi Jember

Oleh:
Hanifa Rosyida Risqi Cahyani
112011101072

Pembimbing:
dr. Gogot, Sp.OG

SMF ILMU PENYAKIT OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

RSD dr. SOEBANDI JEMBER
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS JEMBER
2015

Endometriosis, Leiomioma dan Adenomyosis:

Risiko Keganasan pada Ginekologi
Abstrak
Tujuan dari peninjauan artikel ini adalah untuk mengevaluasi hubungan dan
melihat etiologi yang mungkin diantara kasus endometriosis, leiomioma (LM) dan
adenomiosis,

dan

kanker

ginekologi,

seperti

kanker

ovarium,

kanker

endometrium, dan leiomyosarcoma (LMS). MEDLINE telah mencari semua

artikel yang ditulis dalam bahasa Inggris literatur dari Juli 1966 sampai Mei 2013.
Laporan dikumpulkan secara sistematis dan semua referensi juga ditinjau kembali.
Transformasi keganasan dari penyakit ginekologi yang bersifat jinak seperti
endometriosis, adenomiosis dan LM menjadi kanker ovarium dan kanker
endometrium masih belum jelas. Faktor hormonal, peradangan, predisposisi
familial, perubahan genetik, faktor pertumbuhan, diet, sistem imun, faktor
lingkungan dan stres oksidatif mungkin merupakan faktor-faktor karsinogenik.
Menarche dini, paritas rendah, menopause terlambat dan infertilitas juga terlibat
dalam patogenesis kanker ini. Kanker ovarium dan endometriosis telah
ditunjukkan memiliki perubahan genetik umum seperti hilangnya heterozigositas
(LOH), PTEN, p53, mutasi ARID1A. RNA micro juga telah terlibat dalam
transformasi keganasan. Proses peradangan mengeluarkan sitokin proinflamasi,
dan mengaktifasi tumor bersama dengan makrofag (TAMS) dan nuklear faktor
kappa b (NF-KB) menghubungkan jalur untuk mempromosikan mutasi genetik
dan karsinogenesis. Mutasi MED12 di LM dan tumor otot polos yang memiliki
potensia malignansi belum terdeterminasi (STUMP) dapat menyebabkan
transformasi maligna ke LMS. Keadaan hiperestrogen mungkin secara umum
dapat menjadi penyebab patogenesis adenomiosis, LM dan kanker endometrium.
Namun, efek dari penyakit ginekologi yang bersifat jinak ini pada kanker
endometrium harus dipelajari dengan rinci. Penelitian ulasan ini menunjukkan
bahwa

endometriosis,

LM,

adenomiosis

dapat

berhubungan

dengan

mengingkatnya risiko kanker ginekologi seperti kanker endometrium dan kanker

ovarium. Para pasien yang memiliki riwayat penyakit ginekologi tersebut harus

diberi konseling tentang risiko masa depan terkena kanker. Penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk menyelidiki hubungan antara STUMPs, LMS, dan LM dengan
karakteristik serta karsinoma pada pasien adenomiosis.
Kata kunci : Endometriosis adenonomiosis leiomioma ginekologi

Pendahuluan
Kanker ginekologi menyebabkan tingginya morbiditas dan angka kematian
diseluruh dunia. Dari jumlah 790.740 kasus kanker yang baru, dan 275.370
meninggal akibat kanker yang diteliti pada wanita yang terdapat di Amerika
Serikat pada tahun 2012 (Siegel et al., 2013). Diantara penyakit ginekologi yang
berbahaya kanker ovarium adalah penyebab utama kematian diikuti kanker
endometrium dan kanker serviks.
Banyak faktor yang berhubungan dengan meningkatnya resiko, terutama
dalam kanker ovarium dan endometrium seperti faktor hormonal, inflamasi,
familial predisposisi, perubahan genetik, faktor pertumbuhan, diet, perubahan
sistem imun, faktor lingkungan dan stres oksidatif. Beberapa faktor demografis
seperti menstruasi dini, paritas rendah, terlambat menopause dan infertilitas juga
telah terlibat dalam patogenesis dalam kanker ini.
Endometriosis, adenomiosis, dan mioma uteri adalah neoplasma jinak
yang umumnya memengaruhi wanita usia reproduksi. Semua penyakit rahim ini
adalah tumor jinak yang diketahui dipengaruhi oleh hormon estrogen. Inflamasi,
lingkungan, diet dan faktor genetik dapat berperan dalam perkembangan tumor
jinak ini. Beberapa neoplasma jinak diatas juga tidak memiliki hubungan antara
satu dengan lainnya dan dapat saja neoplasma jinak ini ditemukan pada pasien
yang sama.
Endometriosis, adenomiosis, dan mioma uterus termasuk patofisiologi
umum dengan beberapa penyakit ginekologi yang berbahaya seperti kanker
ovarium dan endometrium, dan terdapat bukti bahwa perkembangan neoplasma
jinak ini dapat mengalami perubahan yang ganas. Ulasan ini akan membahas

bukti yang saling mempengaruhi diatara penyakit-penyakit tersebut dengan

kanker ovarium dan kanker endometrium.

Studi Literatur
Ulasan artikel yang menggunakan literature bahasa Inggris ini meneliti
hubungan antara endometriosis, lieomioma (LM) dan adenomiosis dengan kanker
ginekologi seperti kanker ovarium, kanker endometrium dan leiomisarcoma
(LSM). Kami mencari database MEDLINE (Pubmed) antara Juli 1966 dan Mei
2013 dengan menggunakan kata kunci endometriosis, LM, adenomiosis,
kanker ovarium, LMS, dan kanker endometrium. Laporan yang dikumpulkan
secara sistematis dan semua referensi juga diulas.

Endometriosis
Endometriosis dan resiko kanker ginekologi
Data dari kelompok penilitian yang besar dan studi case control
menunjukkan bahwa pasien endometriosis memiliki resiko meningkatkan kanker
ovarium (Ness et al., 2000; 2002; Olson et al., 2002; Borgfeldt and Andolf, 2004;
Modugno et al., 2004; Brinton et al., 2005a; Kobayashi et al., 2007; Rossing et al.,
2008). Karsinoma ini telah disebut sebagai endometriosis yang berkaitan dengan
kanker ovarium (EAOC). Subtipe histologis dari EAOC adalah clear cell
carcinomas (CCC) (40-55%), karsinoma endometrioid (EAC) (20-40%), dan
kurang dari 10% adalah subtipe serosa dan musinosa (Worley et al., 2013).
Resiko dari kanker ovarium timbul dari endometriosis yang ditunjukkan
pada Tabel 1 (Brinton et al., 1997; 2004; 2005b; Ness et al., 2000; Borgfeldt and
Andolf, 2004; Modugno et al., 2004; Melin et al., 2006; Kobayashi et al., 2007;
Nagle et al., 2008; Wu et al., 2009; Aris, 2010). Resiko relatif sekitar 2,7 pada
wanita yang infertil (Wei et al., 2011). Resiko dari EAOC dapat meningkat
bersama dengan umur, inflamasi, predisposisi genetik, lamanya penyakit dan
adanya diameter dari endometrioma 9 cm atau lebih (Vlahos et al., 2010; Wei et
al., 2011). Penggunaan kontrasepsi oral, tubektomi, histeroktomi, dan kehamilan
dapat memberikan beberapa perlindungan terhadap EAOC(Nezhat et al., 2008).

Bagaimana terjadinya perubahan keganasan dari endometriosis?

Atipia telah terdeteksi dalam endometrioma ovarium dan dapat menjadi
status prekanker (Terada, 2012). Sekitar 60-80% dari kasus EAOC timbul dari lesi
atipikal (Wei et al., 2011). Beberapa studi telah mendemonstrasi bahwa terdapat
transisi langsung dari kelenjar endometrium menjadi atipia dan kemudian menjadi
karsinoma (Nezhat et al., 2008; Wei et al., 2011).
Metaplasia juga telah ditemukan dalam EAOC, biasanya terlihat dalam
tahap prekanker yang berbeda dari endometriosis atipikal (Mangili et al., 2012).
Hubungan antara EAOC dan metaplasia belum jelas namun metaplasia dari
squamosa dan musinosa ditemukan dan berkaitan dengan kanker yang timbul dari
endometriosis (Mangili et al., 2012).

Teori yang lain adalah kondisi endometrium yang buruk. Hal tersebut
telah menginduksi mutasi pada endometrium eutopik sehingga mudah terkena
endometriosis dan dapat menyebabkan keganasan (Gounaris et al., 2011). Ketika
jalur aktivasi PIK3CA- m TOR dan Ras-RRaf-MAPK, dan terjadinya mutasi

PTEN dan ARIDIA dalam jaringan endometrium kondisi endometrium yang

buruk ini dapat berkontribusi pada perkembangan dari endometriosis dan EAOC
melalui menstruasi retrograde pada beberapa wanita (Gounaris et al., 2011)..
Perubahan genetik, heme dan Fe bebas yang diinduksi stres oksidatif,
inflamasi, dan hormon steroid dapat juga berperan penting dalam tumorigenesis
dari EAOC.

Perubahan genetik
Ketidakstabilan genomik adalah ciri yang dikenal dari sel kanker (Prez de
Castro and Malumbres, 2012). Selain itu, juga dikenal sebagian besar neoplasma
berasal dari sel monoklonal (Teixeira and Heim, 2011). Telah dinyatakan bahwa
sel-sel endometriotik juga merupakan sel monoclonal sehingga dengan demikian
dapat membawa potensi neoplastik (Munksgaard and Blaakaer, 2012). 60-100%
dari jaringan endometriotik ditemukan menjadi monoclonal (Munksgaard and
Blaakaer, 2012).
Loss of heterozygosity (LOH) menunjukkan daerah dari inaktivasi gen
supresor tumor yang merupakan pusat untuk berkembang menjadi tumor ganas.
Jiang et al. (1998) melaporkan bahwa meskipun LOH di endometriosis soliter
jarang terjadi, terdapat 20-30% kejadian dari LOH di endometriosis yang erat
dengan EAOC (Jiang et al., 1998). Selain itu, kejadian LOH sekitar 94% muncul
EAOC dengan sendirinya (Jiang et al., 1998). Hasil ini menunjukkan spektrum
transisi genetik yang mungkin berbahaya antara endometriosis dan kanker. LOH
telah ditemukan kebanyakan pada kromosom yang berbeda pada berbagai pasien
dengan EAOC. Kejadian terbesar, telah ditemukaan pada kromosom 10q dan
kejadian terendah ditemukan pada kromosom 17. Santo et al. (2000) menemukan
56,5% kejadian dari LOH pada kromosom 10q 23,3 dalam EAOC (Sato et al.,
2000).
Gen penekanan tumor lainnya yang sering dikaitkan dengan mutasi ke
dalam sel kanker adalah gen PTEN. Mutasi PTEN umum diamati dalam kista
endometrium dan cenderung terjadi sangat awal pada patogenitas dari EAOC. Hal
ini mendukung gagasan bahwa kista endometrium adalah prekursor pada kanker.

Nonaktifasi PTEN telah ditemukan hingga 40% dari kasus CCC (Tan et al., 2013)
dan juga mempunyai hubungan dengan kanker serous tetapi untuk kebanyakan
pada tingkat yang lebih rendah (Gadducci et al., 2012).
Onkogen K-Ras adalah ekspresi yang berlebih pada kebanyakan
pembentukan sel kanker. Ekspresi dari hasil onkogen ini merupakan perubahan
yang berbahaya dari endometriosis menjadi kanker ovarium (Wei et al., 2011).
Mutasi gen ini tidak ditemukan dalam endometriosis normal. Bagaimanapun,
mutasi ini telah diamati pada endometriosis yang berikutnya ditemukan pada
kanker ovarium (Otsuka et al., 2004). Saat PTEN dan K-Ras terlibat dalam
EAOC, peneliti juga menemukan korelasi kuat antara kombinasi dua gen tersebut
dan EAOC.
Mutasi dan hilangnya fungsi pada gen p53 diperkirakan menjadi penyabab
tersering pada kanker ovarium (Gadducci et al., 2012). Gen p53 dapat diaktifkan
untuk menginduksi beberapa respon sel seperti diferensiasi, penuaan, perbaikan
DNA dan menghambat angiogenesis (Bernard et al., 2013). Sementara mutasi ini
tidak terlalu umum pada CCC tertentu, hal tersebut biasanya ditemukan batas
tertentu di sebagian bentuk lain dari kanker (Gadducci et al., 2012). Meskipun
mutasi p53 tidak diamati di endometriosis, mutasi ini terlihat pada 40-50% dari
Sel-sel endometrium yang berada di dekat untuk sel-sel kanker ovarium (Mandai
et al., 2009). temuan ini menunjuk sebuah korelasi pasti antara mutasi p53 dan
EAOC dan studi warrant lebih lanjut.
Hepatocyte nuclear factor (HNF) 1- adalah faktor transkripsi yang
diregulasi di sel karsinoma yang terjelas (Kao dkk., 2012). Ekspresi spesifik
HNF1- ditemukan pada endometriosis dan sel karsinoma yang jelas, hal ini
menunjukkan adanya diferensiasi awal ke garis keturunan sel yang jelas dari
endometriosis (Kobayashi et al., 2011). Jalur HNF1- menghambat apoptosis dan
merangsang

sintesis

glikogen

dan

memainkan

peran

penting

dalam

chemoresistance (Kobayashi et al., 2011).

Wilms tumor suppressor gene (WT1) adalah faktor nuklear transkripsi
yang mengatur ekspresi insulin growth factor (IGF) -1 dan transforming growth
factor (TGF) - yang penting dalam tumorigenesis dan angiogenesis (Gupta et al.,

2009). Sebuah panel diagnostik dari WT1, reseptor estrogen (ER) dan HNF1-
berguna dalam membedakan sel karsinoma dari kelas tinggi karsinoma ovarium
serosa (Stewart et al., 2008). Tingkatan WT1 pada sel stroma endometrium yang
signifikan mengatur penurunan di endometriosis (Attar et al., 2009). Telah
dilaporkan bahwa regulasi penurunan WT1 di sel stroma endometrium dapat
berkontribusi pada peningkatan ekspresi P450 aromatase dan pembentukan
estrogen di endometriosis (Attar et al., 2009). Mikrosatelit adalah urutan DNA
berulang yang ditemukan pada genom manusia. Hal ini pertama kali dijelaskan
pada tumor kolorektal padapasien dengan nonpolyposis herediter kanker
kolorektal (Kobayashi et al., 2009). Hal ini terkait dengan cacatnya Sistem DNA
mismatch repair untuk memperbaiki kesalahan yang terjadi selama replikasi DNA
dan telah terlibat dalam akumulasi dipercepat mutasi nukleotida tunggal dan
perubahan dalam panjang urutan mikrosatelit (Srivastava dan Grizzle, 2010).
Menanggapi kerusakan DNA sangat penting dalam pemeliharaan stabilitas
genomik dan integritas seluler dan inaktivasi fungsional dari gen ini telah terkait
dengan predisposisi kanker (Ali- Fehmi et al., 2006).
Hipermetilasi dari hMLH1 yang merupakan komponen dari jalur
perbaikan DNA mismatch ditemukan berada di 8,6% dari lesi endometriosis
(Mandai et al., 2009). Tingginya tingkat microsatellite instability (MSI) atau MSI
leading pada disfungsi PTEN telah dievaluasi untuk EOC dengan frekuensi mulai
dari 6-37% (Ali-Fehmi dkk., 2006; Pal et al., 2008). MSI terjadi pada 7,9-19,2%
dari epitel karsinoma ovarium (Murphy dan Wentzensen, 2011). Ali- Fehmi dkk.
melaporkan bahwa MSI hadir di 82,6% kasus endometriosis, di 75% kasus
endometriosis atipikal dan di 53% kasus karsinoma ovarium pada kromosom
10q23.3 (Ali-Fehmi et al., 2006). Frekuensi PTEN mutasi meningkat pada
tingginya frekuensi MSI (Fuseya et al., 2012). Semua hasil ini menunjukkan
bahwa MSI mungkin terlibat dalam transformasi maligna dari endometrioma
ovarium.
MUC1 adalah anggota dari molekul musin dan dinyatakan sebagai jenis
heterodimer 1transmembrane (Finn et al., 2011). Hal ini diekspresikan pada
mayoritas adenokarsinoma ovarium, uterus, payudara, pankreas, paru-paru, usus

besar, lambung dan prostat, promoting onkogenesis, mikro tumor proinflamasi

dan imunosurveilans (Finn et al., 2011). Hal itu juga terkait dengan peradangan
(Finn et al., 2011). Tingginya kadar MUC1 dan antibody MUC1 merupakan
prognosis buruk untuk respon klinis dan kelangsungan hidup pada penderita
kanker ovarium (Budiu et al., 2011). Kehadiran MUC1 pada endometriosis
ovarium ditunjukkan oleh imunohistokimia (Finn et al., 2011).
Mutasi gen AT-rich interactive domain 1A [SWI-like] (ARID1A) telah
dibuktikan dalam EAOC seperti CCC dan EOC (Maeda dan Shih, 2013). Mutasi
juga ditemukan pada endometriosis yang berdekatan dengan lesi, tapi tidak
ditemukan pada endometriosis jauh dari lesi pada pasien yang sama (Maeda dan
Shih, 2013). Mutasi ARID1A penting dalam transformasi maligna endometriosis
(Maeda dan Shih, 2013). Ada juga bukti bahwa inaktivasi yang terjadi di awal
pengembangan karsinogenesis.

Bagaimana

ARID1A berkontribusi dalam

pengembangan EAOC menjadi nuklear. EAOC dikaitkan dengan hipoksia dan

jalur stres dan hilangnya ARID1A mungkin dapat menyebabkan penurunan
respon normal terhadap stres (Birrer, 2010).
Mikro RNA (miRNAs) adalah RNA noncoding kecil yang terkait pada
target mRNA, mediasi translasi represi dan/ atau degradasi mRNA. Hal tersebut
baru diidentifikasi dan ditemukan terkait dengan karsinoma pada manusia. Telah
dilaporkan bahwa miRNAs mungkin memainkan peran penting dalam
perkembangan lesi endometriosis (Wang et al., 2013). Endometriosis terkait
miRNAs mungkin memiliki fungsi regulasi hipoksia, peradangan, perbaikan
jaringan, jalur TGF- diatur, pertumbuhan sel, sel proliferasi, apoptosis, perbaikan
matriks ekstraselular,

dan angiogenesis (Lin et al., 2012). Telah diusulkan

miRNAs mungkin terkait dengan transformasi malignansi(Lam et al., 2012).

Heme dan Fe bebas yangmenginduksi stres oksidatif

Heme dan besi prooksidan dapat menginduksi stress oksidatif dan
kerusakan DNA sehingga meningkatkan risiko kanker (Tanase et al., 2012).
Menstruasi retrograde dan perdarahan di endometrioma mungkin memainkan
peran pada perkembangan karsinogenesis (Tanase et al., 2012). Stres oksidatif

mengaktifkan pertumbuhan yang terkait jalur sinyal mitogen aktif protein kinase
ERK (Son et al., 2013). Dalam modulasi kanker, reactive oxygen species
(ROS) mengendalikan produksi proliferasi sel tumor, apoptosis dan mutasi pada
DNA mitokondria yang menyebabkan defisiensi respiratory complex I sehingga
meningkatkan produksi ROS dan meningkatkan potensi metastasis sel tumor
(Cheng et al., 2013). Heme dan besi bertindak sebagai molekul proinflamasi.
Molekul-molekul ini mengaktifkan nuklear faktor kappa b (NFkB), activator
protein-1 (AP-1), spesifisitas protein-1 (SP-1) (Zhang dan Frei, 2003). Heme juga
mengaktifkan respon neutrofil; kemotaksis neutrofil, sitoskeleton reorganisasi,
ledakan oksidatif, produksi IL-8 dan aktivasi transkripsi (Graa-Souza et al.,
2002). Semua itu dapat menginduksi mutasi genetik melalui produksi ROS hal
tersebut dapat terlibat dalam perkembangan kanker (Munksgaard dan Blaakaer,
2012).

Peradangan
Peradangan

kronis

dengan

perubahan

genetik

dapat

mendorong

perkembangan keganasan EAOC. Peradangan sel endometrium kronis dapat

merangsang sistem kekebalan tubuh dan meningkatkan tingkat sitokin dan faktor
pertumbuhan, hal ini telah diamati dalam cairan peritoneal perempuan dengan
endometriosis (Du et al., 2013). Sel inflamasi dapat mempromosikan
angiogenesis, sel proliferasi, penghambatan apoptosis, invasi, metastasis, dan
produksi ROS yang berkontribusi terhadap kerusakan DNA dan mutasi.
Tingkat Tumor necrosis- (TNF-) ditemukan serupa pada pasien dengan
endometriosis dan kanker ovarium (Munksgaard dan Blaakaer, 2012). Telah
dilaporkan bahwa hormon pertumbuhan dan IL-6 meningkat baik pada
endometrioma dan adenokarsinoma endometrioid (Slater et al., 2006).
Endometrium ektopik setidaknya 100 kali lebih sensitif terhadap IL-1beta
dibandingkan dengan eutopik endometrium (Wu et al., 2005). IL-1beta meregulasi
ekspresi cyclooxygenase-2 (COX-2) yang mengarah pada peningkatan sintesis
prostaglandin E2 (PGE2). PGE2 merupakan kunci pengaturan proses untuk
pertumbuhan tumor, angiogenesis, proliferasi, dan penghambatan apoptosis

(Zhang dan Daaka, 2011). Selain itu, COX-2 ditemukan meningkat pada kanker
ovarium epitel, berhubungan dengan tahap penyakit (Lee et al., 2013).
Toll like reseptor (TLR) dan komponen sinyal intraseluler penting dalam
jalur seluler yang berkaitan dengan proses inflamasi, kanker perkembangan dan
chemoresistance (Yu et al., 2012). Mereka memiliki peran penting dalam
endometriosis dan kanker ovarium (Kajihara et al, 2011; Kim et al, 2012). ROS
menginduksi signal inflamasi melalui TLRs (Kajihara et al., 2011). Hal tersebut
sebagai sensor permukaan sel yang dapat melakukan jalur yang mengarah ke
proliferasi, dan juga sebagai mediator yang mengatur sel-sel kekebalan infiltrasi
untuk lebih lanjut dukungan untuk perkembangan kanker (Kim et al., 2012).
Kebanyakan tumor ovarium diinfiltrasi oleh sejumlah besar makrofag.
Tumor tersebut berkaitan dengan makrofag (TAMS) merupakan komponen kunci
dari stroma tumor dan penting untuk angiogenesis serta remodeling matriks. TAM
mempromosikan tumorigenesis melalui Wnt/ sinyal -Catenin (Newman dan
Hughes, 2012). Hal itu menghambat imunitas adaptif dengan pelepasan kemokin
seperti CCL-8 yang melepaskan mediator imunosupresif termasuk IL-10 dan
TGF- (Wei et al., 2011). TAM signaling juga mempromosikan angiogenesis oleh
produksi faktor pertumbuhan epidermal, TGF-, dan kemokin, serta merangsang
proliferasi NF-KB, faktor penghambat migrasi (MIF), dan IL-1 (Wei et al., 2011).
TAM juga berhubungan dengan proses remodeling ekstraseluler jaringan melalui
ekspresi dan pelepasan metallopeptidases matriks (MMP) 2 dan 9 dan urokinase
plasminogen activator (UPA) (Yeh et al., 2013).
Protein NF-KB merupakan faktor transkripsi yang mengatur gen yang
telah dikaitkan dengan peradangan (IL-1, IL-6, IL-8, inducible nitric oxide
synthase [iNOS], COX- 2), imunitas (interferon- [IFN-], TNF-, diatur pada
saat aktivasi, T-sel yang normal diekspresikan dan disekresi [RANTES], adhesi
antar molekul-1 [ICAM- 1]), apoptosis (cellular inhibitor of apoptosis proteins [cIAP], A1 / Bfl1, cellular FLICE-like inhibitory protein [c-FLIP], p53, Bax),
proliferasi sel (cyclin D1, c-myc, faktor pertumbuhan epidermal [EGF]), invasi
jaringan (MMP- 1), urokinase-type plasminogen activator [uPA]), dan
angiogenesis (faktor pertumbuhan endotel vaskular [VEGF]) (Gonzlez-Ramos et

al., 2010). Proses sel ini terlibat dalam perkembangan endometriosis dan kanker
ovarium (Gonzlez-Ramos et al., 2010). NF-KB aktif pada sel tumor dan juga
dapat memediasi metastasis melalui ekspresi berbagai molekul adhesi termasuk
ICAM-1, vascular cell adhesion molecule-1

(VCAM-1) dan endothelial-

leukocyte adhesion molecule -1 (ELAM- 1) (van de Stolpe et al., 1994).

Penghambatan NF-KB pada sel-sel kanker meningkatkan apoptosis (Zerbini et al.,
2011). Telah diusulkan bahwa inhibitor NF-KB mungkin ditambahkan ke dalam
kemoterapi untuk meningkatkan terapi hasil (Zerbini et al., 2011).
MIF lain adalah kunci prnting pengatur dari kekebalan dan respon
inflamasi dalam perkembangan tumor tersebut, seperti TNF- dan IL-1
(Yaddanapudi et al., 2013). MIF ditemukan meningkat dalam cairan peritoneal
perempuan dengan endometriosis dan aktivitasnya juga lebih tinggi pada implan
endometrium ektopik (Herrmann et al., 2007). Borderline Tumor ovarium,
karsinoma ovarium, dan malignant ascites pada pasien dengan kanker ovarium
mempercepat protein MIF secara signifikan.
MIF mempengaruhi jalur protumorigenik dengan berbagai cara yang
berbeda. Aktivasi TAMS adalah salah satu jalur yang berkontribusi dalam
perkembangan tumor dan pengembangan metastasis (Obeid et al., 2013).
Kehilangan MIF dikaitkan dengan kerusakan DNA dan tergantung pengaturan
degradasi Skp1-Cullin-F-box siklus sel tertentu, yang mengarah ke tumorigenesis.
MIF merangsang sintesis COX-2 dan PGE2 sekresi dalam sel endometrium
ektopik (Carli et al., 2009).
Secara ringkas peradangan merupakan ciri endometriosis dengan efek
lokal dan sistemik. peradangan mempromosikan pelepasan sitokin proinflamasi,
dan menginduksi perubahan kerusakan DNA, dan transkripsi yang terutama
penting dalam proliferasi, perbaikan DNA dan genetik mutasi.

Hormon steroid seks

Telah banyak diketahui bahwa estrogen telah dikaitkan dalam patofisiologi
keganasan ginekologi seperti pada kanker endometrium dan kanker ovarium.
Endometriosis adalah juga merupakan penyakit yang dipengaruhi estrogen dan

hiperestrogenism mungkin terkait dengan transformasi maligna dari kista

endometriosis (Worley et al., 2013).
Steroidogenic acute regulatory protein (STAR) mengatur awal masuknya
kolesterol sitosol ke dalam mitokondria dan memfasilitasi langkah awal
pembentukan estrogen. Hal ini juga secara luas diketahui bahwa enzim aromatase
mengkatalisis konversi androstenedion dan testosteron menjadi estron dan
estradiol. Dengan demikian, STAR dan aromatase adalah langkah-langkah
penting dalam produksi estrogen. Hal tersebut biasanya muncul di endometrium
eutopik, tetapi jumlah yang meningkat juga ditemukan pada pasien dengan
endometriosis (Sacco et al., 2012).
Steroidogenik faktor-1 (SF-1), C/ EBPs dan CREB enhancer transkripsi
yang bertanggung jawab untuk PGE2-cAMP bergantung pada STAR dan
promotor aromatase pada endometriosis (Bulun et al., 2005). Promotor ini tetap di
bawah pengaruh penghambatan faktor transkripsi seperti chicken ovalbumin
upstream promoter-transcription factor (COUP-TF) dan corepressor WT-1 pada
sel endometrium normal (Attar et al., 2009). Aktivitas yang bergantung pada SF-1
lebih tinggi pada sel endometrium sedangkan inhibitory COUP-TF dan WT-1
tidak muncul atau minimal dalam sel endometrium bila dibandingkan dengan
endometrium normal (Attar et al., 2009).
Reseptor nuklear NR5A1, yang muncul dalam endometriosis dan tidak
muncul pada endometrium berfungsi penting sebagai faktor transkripsi yang
bertanggung jawab untuk mediasi PGE2-cAMP yang bergantung pada STAR,
aromatase, dan gen steroidogenik yang lain pada sel stroma endometrium (Wei et
al., 2011). Tidak munculnya NR5A1 pada sel endometrium memainkan peran
utama dalam kurangnya respon dari gen steroidogenik untuk PGE2 atau analog
cAMP (Wei et al., 2011). Semua data ini menunjukkan bahwa transkripsi dalam
endometriosis sel permisif untuk sintesis estradiol yang lebih ditingkatkan dengan
PGE2.
Enzim 17-hidroksisteroid dehidrogenase tipe II, mengkatalisis inaktivasi
estradiol untuk mengurangi estrone agar tidak mucul pada endometriosis. Alhasil,

estradiol berpotensi meningkat inaktivasi sementara dan menurunkan aktivitas

estrogenik yang lebih tinggi.
Telah dilaporkan bahwa sifat karsinogenik dari estrogen dimediasi melalui
ER sedangkan Er tampaknya tidak terlibat (O'Donnell et al., 2005).
Peningkatan ekspresi ER juga telah ditunjukkan dalam endometriosis yang aktif
(Pellegrini dkk.,

2012).

ER

mempengaruhi proliferasi estrogen

yang

berhubungan melalui gen cyclin D1 transkripsi (Pellegrini dkk., 2012) dan ER

menghambat ER, hal ini memainkan peran penghambatan dalam ekspresi IGF-1
dan VEGF dalam stroma endometrium (Bukulmez et al., 2008). Tarapi ER
agonis mengakibatkan regresi sepenuhnya dari lesi endometriosis pada hewan
(Harris et al., 2005). Telah disarankan pula bahwa Er agonis juga mungkin
memiliki efek anti-inflamasi pada sel imun (Bukulmez et al., 2008).
Progesteron umumnya menekan ER, menghambat efek dari estrogen pada
tingkat sel. Ada beberapa bukti bahwa endometriosis memiliki resisten
progesteron relatif. Penghambatan progesterone receptor A (PRA) muncul dan
stimulasi PRB tidak terdapat dalam lesi endometriosis (Bukulmez et al., 2008).
PRC yang antagonis dengan PRB juga diekspresikan dalam endometriosis yang
dikaitkan dengan sitokin inflamasi yang tinggi dan aktivasi NF-KB (Bukulmez et
al., 2008). PRC mungkin bertanggung jawab dalam perkembangan penyakit
(Condon et al., 2006). Progesteron juga mengaktifkan jalur asam retinoat (Kim
dkk., 2013). Asam retinoat menginduksi enzim HSD17B2 yang mengkatalisis
konversi estradiol menjadi estrone. Menurunkan stroma PR menyebabkan
kurangnya pembentukan asam retinoat yang kontribusi untuk akumulasi estradiol
(Kim et al., 2013).

Leiomioma
Leiomioma dan risiko kanker ginekologi
Uterus LM adalah neoplasma yang umum ditemukan. Hal ini terjadi di
hampir 40% dari wanita usia reproduksi. Leiomiosarkoma (LMS) adalah sarkoma
paling umum dimana hanya 0,1-0,3% LM yang dilaporkanmenjadi LMS.

Patogenesis
Hingga saat ini patogenesis LMS kurang dipahami. Belum diketahui apakah
tumor ini timbul de novo atau dari LMS yang sudah ada sebelumnya. Telah
dilaporkan bahwa perkembangan LM menjadi LMS jarang, sehingga beberapa
peneliti percaya bahwa munculnya LMS yang sporadis timbul secara de novo
(McDonald et al., 2011). Hipotesis ini didukung oleh temuan bahwa ekspresi
mRNA profil antara LMS dan LM menunjukkan perbedaan (Kowalewska et al.,
2013). Sebaliknya, beberapa kasus histologis terbukti LMS timbul dari LM
sebelumnya telah dilaporkan (Kim et al, 2010;. Yanai et al, 2010;.. McDonald et
al, 2011). Telah dianggap bahwa kompartemen jinak merupakn lesi prekursor
untuk LMS dan keduanya menunjukkan kedua imunohistokimia dan sitogenetikal
(Yanai et al, 2010.; McDonald et al., 2011). Penyusunan ulang di kromosom
10q22 pada LM selular juga terlihat di LMS (Mittal dan Joutovsky, 2007).
Hilangnya lengan pendek kromosom 1 pada LM seluler dapat berkontribusi
menjadi transformasi ganas menjadi LMS (Hodge dan Morton, 2007). Hampir
semua penyimpangan genetik yang ditemukan pada LM juga terlihat pada LMS
dalam penelitian lain (Mittal et al., 2009). Selain daerah LMS memiliki
penyimpangan genetik tambahan (Mittal et al., 2009). Beberapa gen yang turun
diatur pada LMS seperti GAS1, DUSP1, BTG3, dan mungkin NBL1 akan
diregulasi pada LM (Quade et al., 2004). LM juga menunjukkandaerahamplifikasi
seperti kebanyakanbanyakan onkogen dan transkripsi gen faktor termasuk
MED12, C-Juni, Cks-1, Fyn, K-Ras dan ELK-3 (Mittal et al, 2009;. Makinen et
al,. 2011). Mutasi MED12 pada LM dapat menyebabkan onkogenesis melalui
jalur Wnt/ -catenin (Makinen et al., 2011). Juga disebutkan bahwa LMS bisa
muncul dari LM yang sudah ada sebelumnya yang memiliki simplastis atau
morfologi seluler (Mittal et al., 2009). Tumor otot polos pada Undetermined
Malignant Potential (Stump) merupakan tumor uterin lainnya yang kurang
dipahami. Mereka mencakup sekelompok besar neoplasma mewakili seluruh
spektrum perubahan tumor jinak ke ganas (Perot et al., 2012). Perbedaan
histologis antara tumor ganas dan tumor jinak otot polos tetap menjadi tantangan.
Hal tersebut telah dilaporkan bahwa keduanya dapat bermetastasis atau

mengalami transformasi maligna menjadi LMS. Menurut klasifikasi WHO saat

ini, jika tumor menunjukkan kombinasi histologis yang tidak biasa yang tidak
memenuhi kriteria Stanford untuk LMS, lebih tepat didiagnosis sebagai STUMP
(Ip dan Cheung, 2011).
Telah dilaporkan bahwa stain imunohistokimia, termasuk p16, p53, MIB1, p21, Twist, bcl-2, ER dan PR yang dapat mengidentifikasi STUMP dengan
resiko lebih tinggi mengalami kekambuhan. (ONeill et al., 2007; Atkins et al.,
2008; DAngelo et al., 2009; Ip et al., 2009; Lee et al., 2009; Unver et al., 2011).
Ekspresi gen STUMP telah terlibat dalam proliferasi sel dan regulasi dari siklus
sel termasuk CDKIN2A (Ip and Cheung, 2011). Angka kekambuhan lebih lambat
dibandingkan dengan LMS (Ip and Cheung, 2011).. STUMPs yang mengalami
kekambuhan dianggap sebagai grade tumor paling bawah. Mutasi MED12 telah
terlibat dalam regulasi transkripsi dan bertindak sebagai jembatan antara faktor
transkripsi ikatan DNA dan inisiasi RNA polymerase II (Taatjes, 2010; Conaway
and Conaway, 2011). Mutasi MED12 telah diidentifikasi dalam LM, STUMP, dan
LMS (Prot et al., 2012; McGuire et al., 2012). MED12 telah menyebabkan
perubahan subsekuens yang diperoleh sehingga menyebabkan evolusi yang
berbahaya dan mutasi pada LM, hal ini dapat berkontribusi dalam perkembangan
dari STUMP dan LMS (Prot et al., 2012; McGuire et al., 2012)..
Jalur mTOR memainkan peran yang signifikan dalam jalur penghubung
sel yang mempengaruhi tumorigenesis yang dapat meregulasi sintesis protein,
proses siklus sel, pertumbuhan sel dan proliferasi (Pandurangan, 2013).
Disregulasi dari jalur PI3-K/Akt/mTOR yang telah terlibat dalam patogenesis dan
proses terjadinya kebanyakan kanker pada manusia (Pandurangan, 2013). Hal
tersebut

telah mendemonstrasi nukleus pada p-mTOR, nukleus p-Akt dan

fosfolipase D1 yang diekspresi berlebihan dalam LMS>STUMP>LM secara

berturut-turut (Dhingra et al., 2010). Perubahan sel STUMP menjadi LMS telah
diamati (Dhingra et al., 2010). Akrogranin, faktor pertumbuhan pluripotensi
lainnya yang menengahi proses siklus sel dan motilitas sel, dapat meningkatkan
kanker dan juga berperan penting pada ekspresi yang berlebih dalam perbaikan
luka di LMS (Matsumura et al., 2006). Ia telah menemukan bahwa sumber

ekspresi yang berlebih dari akrogranin dalam sel otot halus uterus yang imortal
memperbesar pada perubahan yang berbahaya (Matsumura et al., 2006).
Ia juga telah melaporkan bahwa LM dapat dihubungkan dengan resiko
peningkatan dari kanker endometrium. Wanita yang didiagnosa dengan LM
setelah umur 30 tahun dan dalam waktu yang lama menderita penyakit tersebut
dapat menyebabkan meningkatnya resiko ini (Rowlands et al., 2011). Risiko juga
lebih tinggi pada wanita pre dan perimenopause (Rowlands et al., 2011). Telah
disarankan bahwa wanita premenopause dengan LM harus dipantau lebih katat
(Rowlands et al., 2011). Namun, penelitian lain menunjukkan bahwa obesitas dan
pascamenopause dengan riwayat LM dikaitkan dengan kanker endometrium
(Fortuny et al., 2009). Mayoritas temuan ini mendukung etiologi hormonal dari
kedua gangguan. Penelitian lebih lanjut yang diperlukan untuk menyelidiki
hubungan antara LM dan kanker endometrium.

Adenomiosis
Adenomiosis dan risiko kanker ginekologi
Adenomiosis adalah kelainan patologis yang bersifat jinak yang
didefinisikan dengan munculnya kelenjar endometrium dan stroma dalam
miometrium. Telah dilaporkan bahwa adenomiosis dikaitkan dengan kanker
endometrium (Boes et al, 2011.; Musa et al., 2012). Insiden tersebut pada pasien
dengan histerektomi berubah dari 10% menjadi 70% (Musa et al., 2012).

Patogenesis
Mekanisme perkembangan kanker endometrium pada pasien dengan
adenomiosis masih belum jelas. Laporan sebelumnya telah menyatakan bahwa
adenomiosis dapat mengalami transformasi ganas dan mungkin sebagai lesi
prekursor terjadinya adenokarsinoma (Mittal dan Barwick, 1993; Kucera et al.,
2011). Namun, tidak ada studi yang menunjukkan transformasi alami adenomiosis
menjadi adenokarsinoma. Ada asosiasi yang sering antara adenomiosis dan
neoplasma jinak yang berhubungan dengan kadar estrogen lainnya seperti polip
endometrium,

anovulasi,

hiperplasia,

LM

menunjukkan

bahwa

kondisi

hiperestrogenik menunjukkan kemungkinan patogenesis yang umum pada

penyakit ginekologi penyakit dan kanker endometrium. Telah ditemukan bahwa
annexin A2 adalah mediator penting dalam pertumbuhan jaringan endometrium,
metastasis, dan angiogenesis (Zhou et al., 2012). p53 ditemukan pada hiperplastik
dan atipikal epitel karsinoma pada pasien adenomiosis (Abushahin et al., 2011).
Telah dilaporkan bahwa kanker endometrium melibatkan adenomiosis
dikaitkan dengan histologis grade paling bawah, riwayat penggunaan hormon dan
prognosis baik (Ismiil et al., 2007a). Namun, data lain menunjukkan bahwa
adenomiosis berhubungan dengan invasi miometrium yang dalam (Ismiil et al.,
2007b). Musa dkk. (2012) menemukan bahwa ada hubungan erat antara
adenomiosis dan tumor grade terbawah, kuranya invasi miometrium, tidak
terdapnya invasi ruang lymphovascular dan tidak terdapatnya kelenjar getah
bening (Musa et al., 2012). Hasil ini menunjukkan bahwa hubungan tumor
endometrioid dengan adenomiosis merupakan penyakit yang responsive terhadap
hormon, mudah dibedakan, dan lebih mungkin didiagnosis sebelumnya jika masih
terbatas pada uterus. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk membantu kita
dalam memahami pengaruh adenomiosis pada kanker endometrium.

Kesimpulan
Kesimpulannya, ulasan ini menunjukkan endometriosis, LM, dan
adenomiosis meningkatkan risiko yang signifikan pada pengembangan kanker
ginekologi seperti kanker ovarium dan kanker endometrium. Risiko EAOC
meningkat dengan bertambahnya usia, hiperestrogenism, peradangan, adanya
predisposisi genetik, mengalami endometriosis lebih awal dan lamanya
endometriosis, kehadiran endometrioma yang besar dan infertilitas. STUMP
dianggap grade tumor paling rendah dan meskipun belum begitu jelas, beberapa
studi menunjukkan bahwa STUMP dan LMS dapat muncul dari prekursor mutan
sel LM. Terdapat pula hubungan yang erat antara LM, adenomiosis dan kanker
endometrium. Telah dinyatakan juga bahwa adenomiosis mungkin terkait dengan
kurangnya invasi miometrium, tidak adanya ruang invasi lymphovascular, tumor
grade terendah dan tidak adanya kelenjar getah bening. Endometriosis, LM,

adenomiosis dan kanker ginekologi seperti endometrium dan kanker ovarium

secara umum mekanisme patogennya dipengaruhi faktor hormonal, peradangan,
predisposisi familial, perubahan genetik, faktor pertumbuhan, diet, sistem imun,
faktor lingkungan, dan stress oksidatif. Faktor lain yang juga dapat
mempengaruhi, yaitu usia, infertilitas, lamanya terjangkit penyakit tersebut juga
merupakan fakter penting. Pasien yang memiliki penyakit genikologi jinak harus
diberi konseling tentang resiko berkembangnya kanker endometrium dan kanker
ovarium di kemudian hari. Penelitian selanjutnya diperlukan untuk menyelidiki
hubungan antara STUMP, LMS dan LM dan munculnya kanker endometrium
pada pasien adenomiositik.
Referensi
Abushahin N, Zhang T, Chiang S, et al (2011). Serous endometrial intraepithelial
carcinoma arising in adenomyosis: a report of 5 cases. Int J Gynecol
Pathol, 30, 271-81.
Ali-Fehmi R, Khalifeh I, Bandyopadhyay S, et al (2006). Patterns of loss of
heterozygosity at 10q23.3 and microsatellite instability in endometriosis,
atypical endometriosis, and ovarian carcinoma arising in association with
endometriosis. Int J Gynecol Pathol, 25, 223-9.
Aris A (2010). Endometriosis-associated ovarian cancer: a ten-year cohort study
of women living in the estrie region of Quebec, Canada. J Ovarian Res, 3,
2.
Atkins KA, Arronte N, Darus CJ, Rice LW (2008). The use of p16 in enhancing
the histologic classification of uterine smooth muscle tumors. Am J Surg
Pathol, 32, 98-102.
Attar E, Tokunaga H, Imir G, et al (2009). Prostaglandin E2 via steroidogenic
factor-1 coordinately regulates transcription of steroidogenic genes
necessary for estrogen synthesis in endometriosis. J Clin Endocrinol
Metab, 94, 623-31.
Bernard H, Garmy-Susini B, Ainaoui N, et al (2013). The p53 isoform,
133p53, stimulates angiogenesis and tumour progression. Oncogene,
32, 2150-60.
Birrer MJ (2010). The origin of ovarian cancer-is it getting clearer? N Engl J Med,
363, 1574-5.
Boes AS, Tousseyn T, Vandenput I, et al (2011). Pitfall in the diagnosis of
endometrial cancer: case report of an endometrioid adenocarcinoma
arising from uterine adenomyosis. Eur J Gynaecol Oncol, 32, 431-4.
Borgfeldt C, Andolf E (2004). Cancer risk after hospital discharge diagnosis of
benign ovarian cysts and endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand, 83,
395-400.

Brinton LA, Gridley G, Persson I, Baron J, Bergqvist A (1997). Cancer risk after
a hospital discharge diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol,
176, 572-9.
Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS, et al (2004). Ovarian cancer risk associated
with varying causes of infertility. Fertil Steril, 82, 405-14.
Brinton LA, Sakoda LC, Sherman ME, et al (2005a). Relationship of benign
gynecologic diseases to subsequent risk of ovarian and uterine tumors.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 14, 2929-35.
Brinton LA,Westhoff CL, Scoccia B, et al (2005b). Causes of infertility as
predictors of subsequent cancer risk. Epidemiol, 16, 500-7.
Budiu RA, Mantia-Smaldone G, Elishaev E, et al (2011). Soluble MUC1 and
serum MUC1-specific antibodies are potential prognostic biomarkers for
platinum-resistant ovarian cancer. Cancer Immunol Immunother, 60, 97584.
Bukulmez O, Hardy DB, Carr BR, Word RA, Mendelson CR (2008).
Inflammatory status influences aromatase and steroid receptor expression
in endometriosis. Endocrinol, 149, 1190-204.
Bulun SE, Lin Z, Imir G, et al (2005). Regulation of aromatase expression in
estrogen-responsive breast and uterine disease: from bench to treatment.
Pharmacol Rev Sep, 57, 359-83.
Carli C, Metz CN, Al-Abed Y, Naccache PH, Akoum A (2009). Up-regulation of
cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in human
endometriotic cells by macrophage migration inhibitory factor:
involvement of novel kinase signaling pathways. Endocrinol, 150, 312837.
Cheng CW, Kuo CY, Fan CC, et al (2013). Overexpression of Lon contributes to
survival and aggressive phenotype of cancer cells through mitochondrial
complex I-mediated generation of reactive oxygen species. Cell Death Dis,
4, 681
Conaway RC, Conaway JW (2011). Function and regulation of the Mediator
complex. Curr Opin Genet Dev, 21, 225-30.
Condon JC, Hardy DB, Kovaric K, Mendelson CR (2006). Up-regulation of the
progesterone receptor (PR)-C isoform in laboring myometrium by
activation of nuclear factor-kappaB may contribute to the onset of labor
through inhibition of PR function. Mol Endocrinol, 20, 764-75.
DAngelo E, Spagnoli LG, Prat J (2009). Comparative clinicopathologic and
immunohistochemical analysis of uterine sarcomas diagnosed using the
World Health Organization classification system. Hum Pathol, 40, 157185.
Dhingra S, Rodriguez ME, Shen Q, et al (2010 ). Constitutive activation with
overexpression of the mTORC2- phospholipase D1 pathway in uterine
leiomyosarcoma and STUMP: morphoproteomic analysis with therapeutic
implications. Int J Clin Exp Pathol, 4, 134-46.
Du YB, Gao MZ, Shi Y, Sun ZG, Wang J (2013). Endocrine and inflammatory
factors and endometriosis-associated infertility in assisted reproduction
techniques. Arch Gynecol Obstet, 287, 123-30.

Finn OJ, Gantt KR, Lepisto AJ, et al (2011). Importance of MUC1 and
spontaneous mouse tumor models for understanding the immunobiology
of human adenocarcinomas. Immunol Res, 50, 261-8.
Fortuny J, Sima C, Bayuga S, et al (2009). Risk of endometrial cancer in relation
to medical conditions and medication use. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev, 18, 1448-56.
Fuseya C, Horiuchi A, Hayashi A, et al (2012). Involvement of pelvic
inflammation-related mismatch repair abnormalities and microsatellite
instability in the malignant transformation of ovarian endometriosis. Hum
Pathol, 43, 1964-72.
Gadducci A, Guerrieri ME, Genazzani AR (2012). New insights on the
pathogenesis of ovarian carcinoma: molecular basis and clinical
implications. Gynecol Endocrinol, 28, 582-6.
Gonzlez-Ramos R, Van Langendonckt A, Defrre S, et al (2010). Involvement of
the nuclear factor-B pathway in the pathogenesis of endometriosis. Fertil
Steril, 94, 1985-94.
Gounaris I, Charnock-Jones DS, Brenton JD (2011). Ovarian clear cell carcinoma-bad endometriosis or bad endometrium? J Pathol, 225, 157-60.
Graa-Souza AV, Arruda MA, de Freitas MS, Barja-Fidalgo C, Oliveira PL
(2002). Neutrophil activation by heme: implications for inflammatory
processes. Blood, 99, 4160-5.
Gupta S, Joshi K, Wig JD, Arora SK (2009). High frequency of loss of allelic
integrity at Wilms tumor suppressor gene-1 locus in advanced breast
tumors associated with aggressiveness of the tumor. Indian J Cancer, 46,
303-10.
Harris HA, Bruner-Tran KL, Zhang X, Osteen KG, Lyttle CR (2005). A selective
estrogen receptor-beta agonist causes lesion regression in an
experimentally induced model of endometriosis. Hum Reprod, 20, 936-41.
Herrmann Lavoie C, Fraser D, Therriault MJ, Akoum A (2007). Interleukin-1
stimulates macrophage migration inhibitory factor secretion in ectopic
endometrial cells of women with endometriosis. Am J Reprod Immunol,
58, 505-13.
Hodge JC, Morton CC (2007). Genetic heterogeneity among uterine leiomyomata:
insights into malignant progression. Hum Mol Genet, 16, 7-13.
Ip PP, Cheung AN (2011). Pathology of uterine leiomyosarcomas and smooth
muscle tumours of uncertain malignant potential. Best Pract Res Clin
Obstet Gynaecol, 25, 691-704.
Ip PP, Cheung AN, Clement PB (2009). Uterine smooth muscle tumors of
uncertain malignant potential (STUMP): a clinicopathologic analysis of 16
cases. Am J Surg Pathol, 33, 992-1005.
Ismiil N, Rasty G, Ghorab Z, et al (2007a). Adenomyosis involved by endometrial
adenocarcinoma is a significant risk factor for deep myometrial invasion.
Ann Diagn Pathol, 11, 252-7.
Ismiil ND, Rasty G, Ghorab Z, et al (2007b). Adenomyosis is associated with
myometrial invasion by FIGO 1 endometrial adenocarcinoma. Int J
Gynecol Pathol, 26, 278-83.

Jiang X, Morland SJ, Hitchcock A, Thomas EJ, Campbell IG (1998). Allelotyping

of endometriosis with adjacent ovarian carcinoma reveals evidence of a
common lineage. Cancer Res, 58, 1707-12.
Kajihara H, Yamada Y, Kanayama S, et al (2011). New insights into the
pathophysiology of endometriosis: from chronic inflammation to danger
signal. Gynecol Endocrinol, 27, 73-9.
Kao YC, Lin MC, Lin WC, Jeng YM, Mao TL (2012). Utility of hepatocyte
nuclear factor-1 as a diagnostic marker in ovarian carcinomas with clear
cells. Histopathol, 61, 760-8.
Kim JH, Choi YJ, Kim DC, Lee SJ (2010). Leiomyosarcoma arising in a patient
with prior mitotically active leiomyoma. J Obstet Gynaecol Res, 36, 18790.
Kim JJ, Kurita T, Bulun SE (2013). Progesterone action in endometrial cancer,
endometriosis, uterine fibroids, and breast cancer. Endocr Rev, 34, 130-62.
Kim KH, Jo MS, Suh DS, et al (2012). Expression and significance of the
TLR4/MyD88 signaling pathway in ovarian epithelial cancers. World J
Surg Oncol, 10, 193.
Kobayashi H, Kajihara H, Yamada Y, et al (2011). Risk of carcinoma in women
with ovarian endometrioma. Front Biosci (Elite Ed), 3, 529-39.
Kobayashi H, Kajiwara H, Kanayama S, et al (2009). Molecular pathogenesis of
endometriosis-associated clear cell carcinoma of the ovary (review). Oncol
Rep, 22, 233-40.
Kobayashi H, Sumimoto K, Moniwa N, et al (2007). Risk of developing ovarian
cancer among women with ovarian endometrioma: a cohort study in
Shizuoka, Japan. Int J Gynecol Cancer, 17, 37-43.
Kowalewska M, Bakula-Zalewska E, Chechlinska M, et al (2013). microRNAs in
uterine sarcomas and mixed epithelial-mesenchymal uterine tumors: a
preliminary report. Tumour Biol, 34, 2153-60.
Kucera E, Hejda V, Dankovcik R, et al (2011). Malignant changes in
adenomyosis in patients with endometrioid adenocarcinoma. Eur J
Gynaecol Oncol, 32, 182-4.
Lam EW, Shah K, Brosens JJ (2012). The diversity of sex steroid action: the role
of micro-RNAs and FOXO transcription factors in cycling endometrium
and cancer. J Endocrinol, 212, 13-25.
Lee CH, Turbin DA, Sung YC, et al (2009). A panel of antibodies to determine
site of origin and malignancy in smooth muscle tumors. Mod Pathol, 22,
1519-31.
Lee JY, Myung SK, Song YS (2013). Prognostic role of cyclooxygenase-2 in
epithelial ovarian cancer: a meta-analysis of observational studies.
Gynecol Oncol, 129, 613-9.
Lin SC, Wang CC, Wu MH, et al (2012). Hypoxia-induced microRNA-20a
expression increases ERK phosphorylation and angiogenic gene
expression in endometriotic stromal cells. J Clin Endocrinol Metab, 97,
1515-23.
Maeda D, Shih IeM (2013). Pathogenesis and the role of ARID1A mutation in
endometriosis-related ovarian neoplasms. Adv Anat Pathol, 20, 45-52.

Mkinen N, Mehine M, Tolvanen J, et al (2011). MED12, the mediator complex

subunit 12 gene, is mutated at high frequency in uterine leiomyomas.
Science, 334, 252-5.
Mandai M, Yamaguchi K, Matsumura N, Baba T, Konishi I (2009). Ovarian
cancer in endometriosis: molecular biology, pathology, and clinical
management. Int J Clin Oncol, 14, 383-91.
Mangili G, Bergamini A, Taccagni G, et al (2012). Unraveling the two entities of
endometrioid ovarian cancer: a single center clinical experience. Gynecol
Oncol, 126, 403-7.
Matsumura N, Mandai M, Miyanishi M, et al (2006). Oncogenic property of
acrogranin in human uterine leiomyosarcoma: direct evidence of genetic
contribution in in vivo tumorigenesis. Clin Cancer Res, 12, 1402-11.
McDonald AG, Dal Cin P, Ganguly A, et al (2011). Liposarcoma arising in
uterine lipoleiomyoma: a report of 3 cases and review of the literature. Am
J Surg Pathol, 35, 221-7.
McGuire MM, Yatsenko A, Hoffner L, et al (2012). Whole exome sequencing in a
random sample of North American women with leiomyomas identifies
MED12 mutations in majority of uterine leiomyomas. PLoS One, 7,
33251.
Melin A, Sparen P, Persson I, Bergqvist A (2006). Endometriosis and the risk of
cancer with special emphasis on ovarian cancer. Hum Reprod, 21, 123742.
Mittal K, Joutovsky A (2007). Areas with benign morphologic and
immunohistochemical features are associated with some uterine
leiomyosarcomas. Gynecol Oncol, 104, 362-5.
Mittal KR, Barwick KW (1993). Endometrial adenocarcinoma involving
adenomyosis without true myometrial invasion is characterized by
frequent preceding estrogen therapy, low histologic grades, and excellent
prognosis. Gynecol Oncol, 49, 197-201.
Mittal KR, Chen F, Wei JJ, et al (2009). Molecular and immunohistochemical
evidence for the origin of uterine leiomyosarcomas from associated
leiomyoma and symplastic leiomyoma-like areas. Mod Pathol, 22, 130311.
Modugno F, Ness RB, Allen GO, et al (2004). Oral contraceptive use,
reproductive history, and risk of epithelial ovarian cancer in women with
and without endometriosis. Am J Obstet Gynecol, 191, 733-40.
Munksgaard PS, Blaakaer J (2012). The association between endometriosis and
ovarian cancer: a review of histological, genetic and molecular alterations.
Gynecol Oncol, 124, 164-9.
Murphy MA, Wentzensen N (2011). Frequency of mismatch repair deficiency in
ovarian cancer: a systematic review This article is a US Government work
and, as such, is in the public domain of the United States of America. Int J
Cancer, 129, 1914-22.
Musa F, Frey MK, Im HB, et al (2012). Does the presence of adenomyosis and
lymphovascular space invasion affect lymph node status in patients with

endometrioid adenocarcinoma of the endometrium? Am J Obstet Gynecol,

207, 417.
Nagle CM, Olsen CM, Webb PM, et al (2008). Endometrioid and clear cell
ovarian cancers: a comparative analysis of risk factors. Eur J Cancer, 44,
2477-84.
Ness RB, Cramer DW, GoodmanMT, et al (2002). Infertility, fertility drugs, and
ovarian cancer: a pooled analysis of casecontrol studies. Am J Epidemiol,
155, 217-24.
Ness RB, Grisso JA, Cottreau C, et al (2000). Factors related to inflammation of
the ovarian epithelium and risk of ovarian cancer. Epidemiol, 11, 111-7.
Newman AC, Hughes CC (2012). Macrophages and angiogenesis: a role for Wnt
signaling. Vasc Cell, 4, 13.
Nezhat F, Datta MS, Hanson V, et al (2008). The relationship of endometriosis
and ovarian malignancy: a review. Fertil Steril, 90, 1559-70.
ODonnell AJ, Macleod KG, Burns DJ, Smyth JF, Langdon SP (2005). Estrogen
receptor alpha mediates gene expression changes and growth response in
ovarian cancer cells exposed to estrogen. Endocr Relat Cancer, 12, 85166.
ONeill CJ, McBride HA, Connolly LE, McCluggage WG (2007). Uterine
leiomyosarcomas are characterized by high p16, p53 and MIB1 expression
in comparison with usual leiomyomas, leiomyoma variants and smooth
muscle tumours of uncertain malignant potential. Histopathol, 50, 851-8.
Obeid E, Nanda R, Fu YX, Olopade OI (2013). The role of tumor-associated
macrophages in breast cancer progression (review). Int J Oncol, 43, 5-12.
Olson JE, Cerhan JR, Janney CA, et al (2002). Postmenopausal cancer risk after
self-reported endometriosis diagnosis in the Iowa womens health study.
Cancer, 94, 1612-8.
Otsuka J, Okuda T, Sekizawa A, et al (2004). K-ras mutation may promote
carcinogenesis of endometriosis leading to ovarian clear cell carcinoma.
Med Electron Microsc, 37, 188-92.
Pal T, Permuth-Wey J, Kumar A, Sellers TA (2008). Systematic review and metaanalysis of ovarian cancers: estimation of microsatellite-high frequency
and characterization of mismatch repair deficient tumor histology. Clin
Cancer Res, 14, 6847-54.
Pandurangan AK (2013). Potential targets for prevention of colorectal cancer: a
focus on PI3K/Akt/mTOR and Wnt pathways. Asian Pac J Cancer Prev,
14, 2201-5.
Pellegrini C, Gori I, Achtari C, et al (2012). The expression of estrogen receptors
as well as GREB1, c-MYC, and cyclin D1, estrogen-regulated genes
implicated in proliferation, is increased in peritoneal endometriosis. Fertil
Steril, 98, 1200-8.
Prez de Castro I, Malumbres M (2012). Mitotic stress and chromosomal
instability in cancer: the case for TPX2. Genes Cancer, 3, 721-30.
Prot G, Croce S, Ribeiro A, et al (2012). MED12 alterations in both human
benign and malignant uterine soft tissue tumors. PLoS One, 7, 40015.

Quade BJ, Wang TY, Sornberger K, et al (2004). Molecular pathogenesis of

uterine smooth muscle tumors from transcriptional profiling. Genes
Chromosomes Cancer, 40, 97-108.
Rossing MA, Cushing-Haugen KL, Wicklund KG, Doherty JA, Weiss NS (2008).
Risk of epithelial ovarian cancer in relation to benign ovarian conditions
and ovarian surgery. Cancer Causes Control, 19, 1357-64.
Rowlands IJ, Nagle CM, Spurdle AB, Webb PM (2011). Gynecological
conditions and the risk of endometrial cancer. Gynecol Oncol, 123, 53741.
Sacco K, Portelli M, Pollacco J, Schembri-Wismayer P, Calleja-Agius J (2012).
The role of prostaglandin E2 in endometriosis. Gynecol Endocrinol, 28,
134-8.
Sato N, Tsunoda H, Nishida M, et al (2000). Loss of heterozygosity on 10q23.3
and mutation of the tumor suppressor gene PTEN in benign endometrial
cyst of the ovary: possible sequence progression from benign endometrial
cyst to endometrioid carcinoma and clear cell carcinoma of the ovary.
Cancer Res, 60, 7052-6.
Siegel R, Naishadham D, Jemal A (2013). Cancer statistics, 2013. CA Cancer J
Clin Jan, 63, 11-30.
Slater M, Cooper M, Murphy CR (2006). Human growth hormone and
interleukin-6 are upregulated in endometriosis and endometrioid
adenocarcinoma. Acta Histochem, 108, 13-8.
Son Y, Kim S, Chung HT, Pae HO (2013). Reactive oxygen