Memikirkan kembali mekanisme, diagnosis, dan manajemen endometriosis

Abstrak | Endometriosis adalah penyakit inflamasi kronis yang didefinisikan

sebagai adanya jaringan endometrium di luar uterus, yang menyebabkan nyeri
panggul dan infertilitas. Penyakit ini harus dilihat sebagai masalah kesehatan
masyarakat dengan dampak besar pada kualitas hidup perempuan serta menjadi
beban ekonomi yang cukup besar. Mengingat kemajuan yang cukup besar dengan
pencitraan diagnostik (misalnya, USG transvaginal dan MRI), laparoskopi
eksplorasi seharusnya tidak lagi digunakan untuk mendiagnosis lesi
endometriotik. Sebaliknya, diagnosis endometriosis harus didasarkan pada proses
terstruktur yang melibatkan kombinasi wawancara pasien, pemeriksaan klinis dan
pencitraan. Khususnya, diagnosis endometriosis sering menyebabkan pembedahan
segera. Oleh karena itu, memikirkan kembali diagnosis dan pengelolaan
endometriosis diperlukan. Alih-alih menilai endometriosis pada hari diagnosis,
ginekolog harus mempertimbangkan 'kehidupan endometriosis' pasien. Perawatan
medis adalah pilihan terapi lini pertama untuk pasien dengan nyeri panggul dan
tidak ada keinginan untuk segera hamil. Pada wanita dengan infertilitas,
pertimbangan yang cermat harus dilakukan mengenai apakah akan memberikan
teknologi reproduksi berbantuan sebelum melakukan operasi endometriosis.
Manajemen endometriosis modern harus dilakukan secara individual dengan
pendekatan terpadu yang berpusat pada pasien, multi-modal dan interdisipliner.
pertimbangan yang cermat harus dibuat mengenai apakah akan menyediakan
teknologi reproduksi berbantuan sebelum melakukan operasi endometriosis.
Manajemen endometriosis modern harus dilakukan secara individual dengan
pendekatan terpadu yang berpusat pada pasien, multi-modal dan interdisipliner.

Endometriosis didefinisikan sebagai adanya jaringan mirip endometrium

(yaitu jaringan yang melapisi rongga uterus) di luar uterus1. Penyakit ini, yang
bergantung pada estrogen, muncul selama bertahun-tahun pada usia reproduksi
wanita dan sulit untuk didiagnosis dan dikelola. Dengan demikian, penentuan
kejadian endometriosis tidak langsung; namun, prevalensi berkisar antara 6%
sampai 10%2. Khususnya, gejala endometriosis termasuk nyeri panggul 3 dan/atau
infertilitas4, meskipun kasus tanpa gejala memang muncul5. Selanjutnya,
endometriosis umumnya memiliki efek substansial pada kualitas hidup pasien 6-8,
dengan konsekuensi negatif pada aktivitas kehidupan sehari-hari, fungsi seksual
dan hubungan pribadi9. Selain itu, penyakit ini dikaitkan dengan depresi 10 dan
kelelahan11, sehingga menyebabkan hilangnya produktivitas kerja8,12,13 dan
menyebabkan beban ekonomi yang besar7,14. Mengingat efek ini, endometriosis
harus dianggap sebagai masalah kesehatan masyarakat daripada penyakit individu.

Endometriosis adalah penyakit heterogen dengan tiga fenotipe yang

dikenal dengan: lesi peritoneum superfisial (SUP), endometrioma ovarium
(OMA) dan endometriosis infiltrasi dalam (DIE) (Gambar. 1). Bentuk penyakit
yang paling ringan adalah SUP, di mana lesi endometrium superfisial terjadi pada
peritoneum (jaringan yang melapisi rongga panggul). Sebaliknya, OMA adalah
massa kistik yang muncul dari jaringan endometrium ektopik dan tumbuh di
dalam ovarium. Fenotipe yang paling parah adalah DIE, yang didefinisikan
sebagai lesi subperitoneal yang menembus jaringan lebih dalam dari 5 mm di
bawah permukaan peritoneum (seperti ligamen uterosakral) atau sebagai lesi yang
menginfiltrasi muskularis propria organ-organ yang mengelilingi uterus, misalnya
kandung kemih, usus dengan atau tanpa oklusi, dan ureter dengan atau tanpa
ureterohidronefrosis15. Selain itu, endometriosis dapat terjadi di lokasi
ekstragenital, misalnya pleura, diafragma, atau umbilikalis 16. Sebagai catatan,
nodul DIE jarang diisolasi, malah muncul sebagai distribusi multifokal 17, DIE
dianggap sebagai 'penyakit multifokal panggul-perut' daripada patologi organ
tunggal15 (Gambar. 1). Selain itu, adanya OMA merupakan indikator DIE yang
lebih parah18,19. Endometriosis dikelompokkan oleh American Society for
Reproductive Medicine (ASRM) dengan pembagian klasifikasi menjadi empat
tahap (I, II, III dan IV) menurut evaluasi bedah dari ukuran, lokasi dan tingkat
keparahan lesi endometriotik dan terjadinya perluasan adhesi20,21.

Adenomyosis, penyakit yang ditandai dengan infiltrasi jaringan

endometrium ke dalam miometrium (yaitu, lapisan luar otot uterus) (Gambar. 1),
sering dikaitkan dengan endometriosis22-24 (Kotak 1). Yang penting, adenomiosis
berkontribusi, terlepas dari endometriosis, terhadap rasa sakit25,26, infertilitas27,28
dan perdarahan (termasuk menoragia dan metroragia)29, dan memiliki efek negatif
substansial terhadap kualitas hidup pasien30,31.

Adenomyosis juga merupakan penyakit heterogen dengan konfigurasi

yang berbeda24,32. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan
apakah adenomiosis difus dan fokal (Kotak 1) adalah dua entitas yang berbeda24.

Dalam tinjauan ini, kami memperkenalkan konsep 'endometriosis life' dari

pasien (Gambar. 2). Kami membahas mekanisme, diagnosis dan manajemen
endometriosis, menetapkan topik ini dalam konteks model 'endometriosis life'.
Kami menyarankan pendekatan baru untuk manajemen endometriosis modern,
yang harus individual untuk pasien melalui pendekatan terpadu interdisipliner.

Mekanisme

Model endometriosis. Hipotesis patofisiologis yang paling diterima dengan baik

untuk endometriosis didasarkan pada menstruasi retrograde, yang diamati pada
sebagian besar pasien. Dalam proses ini, menstruasi mengangkut fragmen
endometrium yang layak melalui tuba falopi ke rongga peritoneum, di mana
mereka dapat menanamkan, berkembang dan kadang-kadang menyerang jaringan
panggul lainnya1. Fragmen endometrium patologis ini mungkin hasil dari
pemrograman endometrium ontogenetik yang terganggu, yang merupakan
konsekuensi potensial dari paparan in utero dan neonatus dini terhadap
karakteristik maternal tertentu, faktor ginekologi dan pola makan paska kelahiran,
misalnya, endometriosis atau fibroid uterus terkait, merokok selama kehamilan,
preeklamsia selama kehamilan, pemberian susu formula dan kelahiran prematur 33.
Sebagai catatan, semua faktor yang diketahui yang meningkatkan aliran
menstruasi juga merupakan faktor risiko endometriosis, termasuk usia dini saat
menarche, menstruasi yang banyak dan lama serta siklus menstruasi yang
pendek34. Distribusi anatomi lesi endometriosis adalah bukti terkuat yang
mendukung hipotesis menstruasi retrograde1,35. Misalnya, lesi endometriotik
cenderung memiliki distribusi asimetris, yang dapat dijelaskan oleh efek gravitasi
pada aliran menstruasi, anatomi abdominopelvic, dan aliran menstruasi searah
jarum jam peritoneal36. Selanjutnya, di panggul, lesi endometriotik lebih sering
diamati di kompartemen posterior dan di sisi kiri, sedangkan lesi di abdomen dan
toraks sebagian besar terletak di sisi kanan. Endometriosis pleura dianggap karena
aksi gabungan dari menstruasi retrograde, aliran cairan peritoneum searah jarum
jam37 dan bagian transdiafragmatik jaringan endometrium melalui diafragma
berpori38. Hipotesis lain telah diajukan seperti: Metaplasia Mullerian, emboli
limfovaskular sel endometrium, dan proliferasi sel induk endometrium atau
progenitor sumsum tulang34,39-43; namun, tidak satu pun dari model ini yang
memperhitungkan distribusi anatomis lesi. Teori-teori alternatif ini mungkin
berperan dalam endometriosis di lokasi yang tidak biasa (misalnya, otak, hati atau
paruparu)44.

Sebagai catatan, menstruasi retrograde tidak menjelaskan mekanisme

pencangkokan jaringan endometrium ke peritoneum. Oleh karena itu, masuk akal
bahwa beberapa mekanisme lain, seperti faktor inflamasi, kekebalan disregulasi,
hormon, faktor genetik dan epigenetik serta faktor lingkungan, dapat bertindak
bersamaan untuk menyebabkan endometriosis34 (Gambar. 2). Selain itu, kelainan
endometrium yang sudah ada sebelumnya mungkin juga mendukung implantasi
dan pertumbuhan fragmen endometrium patologis di luar rongga uterus, misalnya,
gangguan biosintesis steroid (seperti hiperestrogenisme, resistensi progesteron
atau ekspresi aromatase yang berlebih), peningkatan potensi invasif endometrium
yang terkait dengan neoangiogenesis, neurogenesis endometrium dan profil
proinflamasi pada jaringan endometrium dibandingkan dengan endometrium
bebas penyakit45,46. Namun, bagaimana mekanisme yang disebutkan di atas
berkontribusi pada perbedaan fenotipe endometriosis masih belum jelas.

Secara genetik, endometriosis dianggap sebagai sifat kompleks yang

menunjukkan agregasi familial, dengan peningkatan risiko hingga enam kali lipat
untuk kerabat tingkat pertama pasien dengan endometriosis 47. Selain itu, menurut
penelitian besar tentang anak kembar48,49, heritabilitas adalah ~50%. Terlepas dari
heritabilitas yang jelas ini, identifikasi faktor genetik yang mendorong penyakit
ini masih belum lengkap. Misalnya, studi asosiasi genetik klasik tidak dapat
direproduksi karena sangat sedikit varian yang diuji dan populasi terbatas yang
diteliti dengan fenotipe campuran dan/atau stadium penyakit50,51. Studi hubungan
genom-lebar telah berfokus pada daerah kromosom kerentanan utama pada
endometriosis familial. Dua area kromosom dari hubungan signifikan diamati
pada 10q26 dan 7p13-15 (mengandung gen seperti CYP2C19, INHBA, SFRP4
dan HOXA10). Namun, logaritma dari skor odds (perkiraan statistik probabilitas
bahwa dua gen terletak berdekatan) yang diamati tidak sebesar yang terlihat untuk
sifat monogenik, yang menunjukkan bahwa keberadaan 'gen utama' yang
menyumbang sebagian besar risiko endometriosis keluarga tidak mungkin 52-54.
Menariknya, studi asosiasi genome telah melaporkan selusin wilayah kerentanan,
meskipun wilayah ini hanya menyumbang lebih dari 4% dari heritabilitas 55. Peran
faktor lingkungan dalam endometriosis, seperti bahan kimia pengganggu
endokrin, masih sangat kontroversial56-58. Saat ini, tidak ada bukti langsung yang
menunjukkan bahwa bahan kimia pengganggu endokrin terlibat dalam
endometriosis59.

Gambar 1 | Karakteristik heterogen dari endometriosis dan adenomiosis.

Selama aliran menstruasi, puing-puing endometrium keluar dari rahim melalui
tuba falopi dan menempel pada struktur panggul, yang mengarah ke pembentukan
tiga fenotipe endometriosis yang berbeda: endometriosis peritoneum superfisial
(SUP), endometrioma ovarium (OMA), dan endometriosis infiltrasi dalam (DIE).
Selain itu, invasi jaringan endometrium ke dalam miometrium mengarah pada
pembentukan adenomiosis, suatu entitas spesifik yang berbeda dari endometriosis
dan memiliki bentuk yang berbeda: adenomiosis difus dan adenomiosis fokal pada
miometrium luar (FAOM). JZ, zona persimpangan; M, miometrium.

Perjalanan alami endometriosis. Perjalanan alami endometriosis tidak

jelas karena ketidakpastian mengenai patogenesis dan evolusi penyakit. Banyak
kejadian yang dapat mempengaruhi hasil lesi endometriosis, termasuk perawatan
hormonal, pembedahan, kehamilan dan stimulasi ovarium selama perawatan
untuk infertilitas34. Endometriosis didefinisikan sebagai penyakit karena ditandai
dengan perdarahan siklik60 dengan fluks retrograde jaringan endometrium yang
menyebabkan peradangan, yang berkontribusi terhadap rasa sakit dan/atau
infertilitas. Yang terpenting, fluktuasi hormonal (terutama estrogen dan
progesteron) dan ovulasi selama siklus menstruasi sangat penting untuk
perkembangan OMA61,62.

Selama setiap siklus menstruasi, lesi endometriosis bertanggung jawab

atas cedera dan perbaikan jaringan yang berulang22, dengan peradangan lokal63,
angiogenesis64 dan neurogenesis65. Sebuah kaskade peristiwa berikutnya yang
melibatkan transisi epitel-mesenkim dan transdiferensiasi fibroblastmyofibroblast
kemudian dapat berkontribusi pada peningkatan kontraktilitas myofibroblast,
produksi kolagen oleh sel-sel endometrium, metaplasia otot polos progresif dan
fibrogenesis uterus66. Perkembangan histologis menuju fibrosis pada lesi
endometriotik ini tidak identik dengan perkembangan penyakit stadium I atau II
menjadi penyakit stadium III atau IV menurut klasifikasi ASRM67 dan tidak
berkorelasi dengan perkembangan lesi superfisial ke bentuk yang lebih parah
(OMA dan DIE)68. Bukti menunjukkan bahwa endometriosis adalah penyakit
yang stabil (berlawanan dengan penyakit proliferatif seperti kanker) (Kotak 2)
yang berkembang menjadi fibrosis dari waktu ke waktu 69-72. Yang penting,
pembedahan itu sendiri bisa menjadi faktor risiko untuk perkembangan
endometriosis, sebagaimana dibuktikan oleh peningkatan risiko endometriosis
pada pasien dengan riwayat operasi73,74. Efek ini mungkin hasil dari aktivasi jalur
adrenergik, stres kronis dan peningkatan angiogenesis 75,76. Akhirnya, terjadinya
gejala endometriosis pascamenopause dapat dikaitkan dengan produksi estrogen
ekstra-ovarium oleh lesi endometriotik dan jaringan adiposa77.

Nyeri terkait endometriosis. Beberapa mekanisme diusulkan untuk

berkontribusi terhadap nyeri pada pasien dengan endometriosis. Misalnya, setelah
menstruasi retrograde, refluks sel-sel endometrium yang terletak di luar uterus
merangsang infiltrasi sel imun (seperti, makrofag dan sel mast) ke dalam lesi,
yang mensekresi mediator inflamasi (seperti, sitokin proinflamasi, kemokin, dan
faktor pertumbuhan saraf), akhirnya menghasilkan lingkungan mikro peritoneum
yang meradang65. Selain itu, ada hubungan topografi yang kuat antara fokus
endometriotik dan saraf78, dengan invasi perineural dan intraneural yang
berkorelasi dengan intensitas nyeri79. Yang penting, peradangan cairan peritoneum
pada endometriosis dapat menyebabkan stimulasi dan sensitisasi saraf perifer 80.
Selain itu, rangsangan perifer yang berulang dan persisten berkontribusi pada
sensitisasi sentral81 dan nyeri miofasial82. Efek sensitisasi sentral dapat
menjelaskan sindrom kronis yang muncul bersamaan yang ditandai dengan nyeri
seperti sindrom nyeri kandung kemih (sistitis interstisial),vulvodynia, nyeri
myofasial dan sindrom iritasi usus besar83. Selanjutnya, sensitisasi sentral, yang
dapat menjadi otonom dan terjadi secara independen dari stimulus perifer 84,
dikaitkan dengan perubahan volume grey matter regional dalam sistem nyeri
pusat85 dan dengan perubahan kimia otak86. Oleh karena itu, gejala nyeri harus
segera diobati agar tidak terjadi perubahan pada sistem saraf pusat 87. Pasien
dengan endometriosis juga dapat mengalami dismenore, yang berasal dari
produksi prostaglandin yang berlebihan oleh lesi, yang menyebabkan hipertonia
miometrium dan iskemia sekunder88.

Kotak 1 | Adenomyosis adalah penyakit heterogen

Adenomyosis adalah suatu kekhususan yang berbeda dari endometriosis.
Penyakit ini didefinisikan sebagai invasi jaringan endometrium ke dalam
miometrium, yang terjadi dalam berbagai bentuk: adenomiosis difus,
adenomiosis fokal pada miometrium luar, dan adenomioma kistik32,235,236.
Diagnosis radiologis dengan USG transvaginal dan MRI131-133,237 sekarang
tersedia23,32,133,238 dan klasifikasi yang berbeda telah diusulkan26,32,235,236,239.
Adenomyosis dapat terjadi dengan sendirinya atau hidup berdampingan dengan
endometriosis. Ada hubungan klinis yang kuat antara kedua penyakit ini, yang
bervariasi sesuai dengan fenotipe masing-masing238. Misalnya, adenomiosis
difus, yang umum terjadi, bahkan pada wanita muda 23,238, tidak berkorelasi
dengan adanya endometriosis atau dengan fenotipe endometriosis 238.
Sebaliknya, adenomiosis fokal dari miometrium luar diamati secara statistik
secara signifikan lebih sering pada pasien rawat inap dengan endometriosis,
terutama mereka dengan endometriosis infiltrasi dalam 238. Meskipun
patogenesis endometriosis dan adenomiosis belum diketahui dengan pasti,
keduanya merupakan akibat dari lokalisasi ektopik sel endometrium. Hubungan
kedua penyakit ini dapat dijelaskan oleh beberapa proses deregulasi molekul
umum yang telah diamati pada kedua patologi ini240,241, termasuk disfungsi
sistem imun, inflamasi yang difasilitasi PTGS2, neurogenesis yang dimediasi
oleh neutrofilin, vaskulogenesis yang dimediasi oleh VEGF, transisi epitel-
mesenkim sel endometrium, dan jalur stres oksidatif yang diaktifkan melalui
NRF2 atau ADAM17–Notch240,241.
Adenomiosis dapat menyebabkan gejala (misalnya, perdarahan hebat selama
dan/atau di antara periode bulanan, nyeri, dan/atau infertilitas 34) terlepas dari
endometriosis, yang secara negatif mempengaruhi hasil perinatal 114,115,117 dan
telah menyatakan efek negatif pada kualitas hidup pasien8,242. Dengan demikian,
dalam praktik sehari-hari, profesional perawatan kesehatan menghadapi
kesulitan dalam membedakan apakah gejala (seperti nyeri dan infertilitas)
disebabkan oleh endometriosis atau oleh adenomiosis yang hidup bersama.
Namun, diagnosis adenomiosis terkait untuk pasien dengan endometriosis
sangat penting dalam menentukan pilihan terapi terbaik.
 Lesi endometriosis (SUP89, OMA90-92, MATI79,93 dan adhesi94) dan
adenomiosis26 berkontribusi terhadap nyeri panggul. Meskipun, OMA, per se,
biasanya berhubungan dengan nyeri ringan sampai sedang. Dengan demikian,
adanya OMA dengan nyeri panggul yang parah merupakan indikasi dari lesi DIE
terkait95 dan OMA yang sangat nyeri harus dilihat sebagai indikasi untuk
melakukan pemeriksaan pencitraan untuk memeriksa DIE terkait95. Jenis nyeri
diduga berkorelasi dengan lokasi lesi endometriotik 96-98, sedangkan intensitas
nyeri telah dilaporkan sebanding dengan kedalaman lesi DIE93,99. Namun, tidak
ada hubungan sistematis antara nyeri yang dilaporkan dan luasnya lesi pada
endometriosis.

Infertilitas terkait endometriosis. Endometriosis jelas terkait dengan

infertilitas, namun diagnosis endometriosis tidak identik dengan infertilitas.
Penyakit ini dapat mempengaruhi fekunditas dengan mekanisme yang berbeda
yang bekerja pada tingkat rongga panggul, ovarium dan uterus itu sendiri 4.
Misalnya, mekanisme patologis termasuk peradangan kronis pada cairan
peritoneum36,41 yang mengarah pada perubahan proses pembuahan, gangguan
fungsi ovarium, kelainan endometrium eutopik, perlengketan panggul, penurunan
frekuensi hubungan seksual karena nyeri saat berhubungan seks (yaitu,
dispareunia) dan kemungkinan kerusakan ovarium setelah eksisi OMA 100. Selain
itu, adenomiosis, yang sering dikaitkan dengan endometriosis, juga berkontribusi
pada infertilitas28 (Kotak 1). Hubungan antara fenotipe endometriosis dan
infertilitas menjadi bahan perdebatan. Bukti menunjukkan bahwa kehadiran OMA
itu sendiri tampaknya tidak menyebabkan infertilitas101-103. Sebaliknya, infertilitas
pasien dengan OMA dapat dikaitkan dengan operasi101 karena efek negatif dari
eksisi bedah OMA pada cadangan ovarium100,104, 105.

Hasil yang merugikan perinatal. Hubungan antara endometriosis dan

kehamilan dapat dipertimbangkan dari dua perspektif utama - pengaruh
endometriosis pada hasil kehamilan dan pengaruh kehamilan pada riwayat alami
endometriosis. Setelah ovulasi, endometrium mengalami desidualisasi, yaitu
proses yang mempersiapkan permukaan endometrium untuk kehamilan. Proses
ini, yang terutama diinduksi oleh progesteron, terdiri dari transformasi fibroblas
stroma endometrium menjadi sel desidua sekretaris khusus106. Pada wanita dengan
endometriosis, desidualisasi dapat dikompromikan, yang dapat berkontribusi pada
gangguan hasil kesehatan reproduksi106. Membran janin juga telah dilaporkan
menunjukkan perubahan struktural (kelenjar mirip endometriosis) dan perubahan
molekuler (ekspresi gen dan metilasi) pada lapisan choriodecidual pada wanita
dengan endometriosis107. Selain itu, bukti terakumulasi dari sedikit peningkatan
risiko obstetri pada wanita dengan endometriosis108,109, terlepas dari penggunaan
teknologi reproduksi yang dibantu (ART)110,111. Namun, risiko komplikasi tersebut
sangat rendah dan tidak ada bukti jelas bahwa pembedahan dapat mencegah risiko
ini112,113. Adenomyosis juga dapat berdampak negatif pada hasil perinatal 114-117
(Kotak 1).

Menariknya, kehamilan tampaknya memiliki efek menguntungkan,

meskipun sementara, pada gejala terkait endometriosis118-120. Pembentukan desidua
ektopik selama kehamilan (juga disebut desiduosis dan didefinisikan sebagai
transformasi sel stroma peritoneum) telah dikaitkan dengan efek hormonal selama
kehamilan (terutama peningkatan kadar progesteron) pada endometrium
ektopik121. Efek ini dapat menjelaskan penurunan ukuran lesi yang sebelumnya
diamati pada wanita hamil dengan endometriosis pada pemeriksaan klinis 122,123.
Selain itu, komplikasi parah tetapi jarang dan tidak terduga selama kehamilan 124
terkait dengan perubahan lesi endometriosis selama kehamilan telah dilaporkan.

Diagnosis

Endometriosis sulit didiagnosis karena beberapa alasan. Salah satu

faktornya mungkin adalah kurangnya pemahaman tentang penyakit ini oleh para
profesional perawatan kesehatan. Selain itu, ada ketidakpastian mengenai
patogenesis endometriosis. Heterogenitas penyakit, dengan tiga fenotipe
endometriosis, dan kemungkinan penyakit yang asimtomatik serta potensi
kehadiran komorbiditas adenomiosis (Kotak 1; Gambar.1) dapat mempersulit
diagnosis. Selain itu, gejala yang terjadi selama masa remaja mungkin diabaikan
oleh praktisi kesehatan. Meskipun faktor-faktor yang disebutkan di atas berperan,
penjelasan utama untuk kesulitan dalam diagnosis adalah bahwa nyeri panggul
adalah gejala utama endometriosis. Nyeri ini dapat muncul dalam berbagai bentuk
(misalnya, dismenore, dispareunia, atau nyeri panggul kronis), dengan potensi
gejala yang tumpang tindih125. Namun, presentasi klinis yang menyakitkan tidak
patognomonik atau identik dengan endometriosis 126. Selain itu, rasa sakit tersebut
dapat dikaitkan dengan gejala non-ginekologis (terutama saluran kemih dan/atau
pencernaan)125,127. Jadi, bagi tenaga kesehatan, tantangan dalam praktik sehari-hari
adalah penentuan apakah nyeri disebabkan oleh endometriosis atau kondisi
ginekologi lainnya (misalnya, kista ovarium, mioma, atau gejala sisa penyakit
radang panggul) atau sindrom yang terkait dengan nyeri kronis. misalnya,
perlengketan, sindrom iritasi usus besar, sistitis interstisial, fibromyalgia, dan
nyeri myofascial) atau karena depresi dan/atau riwayat pelecehan seksual.

Gambar. 2 | Konsep 'kehidupan endometriosis'. Pajanan in utero dan neonatus

dini terhadap karakteristik maternal, faktor ginekologis dan pola makan paska
kelahiran (termasuk endometriosis atau fibroid rahim terkait, merokok selama
kehamilan, preeklamsia selama kehamilan, pemberian susu formula dan
prematuritas) dapat berkontribusi pada gangguan pemrograman endometrium
ontogenetik, yang berpotensi menghasilkan endometrium patologis. Selama
pubertas dan remaja, menstruasi retrograde dari endometrium abnormal
menghasilkan lesi ektopik. Selama masa dewasa, lesi ektopik sensitif terhadap
fluktuasi hormonal karena fungsi ovarium, terapi hormonal dan kehamilan.
Dengan demikian, endometriosis adalah penyakit seumur hidup, yang kami sebut
'endometriosis seumur hidup'. Menopause dapat menyebabkan hilangnya lesi yang
tetap terpapar produksi estradiol oleh adiposit perifer. Selama 'kehidupan
endometriosis', peradangan, angiogenesis, neurogenesis dan fibrogenesis adalah
proses utama yang terlibat dalam genesis dan pemeliharaan lesi ektopik. Proses ini
dikendalikan oleh faktor genetik, epigenetik dan imunologi yang dipengaruhi oleh
lingkungan dan penyakit terkait. DIE, endometriosis infiltrasi dalam; OMA,
endometrioma ovarium; SUP, endometriosis peritoneum superfisial.

Anamnesis dengan wawancara pasien sangat penting untuk mendiagnosis

endometriosis. Indikator riwayat endometriosis terperinci dan pertanyaan yang
harus ditanyakan praktisi kepada pasien selama wawancara klinis disajikan pada
kotak 3. Langkah kunci ini sering diabaikan selama pemeriksaan klinis awal
wanita dengan endometriosis. Sebagai catatan, sifat siklik dari rasa sakit adalah
ciri utama penyakit ini5. Selain itu, selama pemeriksaan klinis, profesional
perawatan kesehatan harus memeriksa kelainan berikut: lesi kebiruan yang terlihat
pada forniks vagina; teraba nodul sensitif atau area menebal yang melibatkan
salah satu dari beberapa lokasi panggul (torus uterinus, ligamen uterosakral),
sepertiga atas dinding vagina posterior128, kantong Douglas atau vagina jalan
buntu); massa adneksa; rahim terbalik terfiksasi; dan/atau nyeri panggul saat
mobilisasi. Namun, pemeriksaan fisik yang normal tidak mengesampingkan
endometriosis129 dan pemeriksaan fisik selama menstruasi dapat meningkatkan
deteksi130.
Tes biologis saat ini memiliki sedikit atau tidak ada manfaat dalam
diagnosis endometriosis dan tidak ada tes biomarker yang telah diidentifikasi
sampai saat ini87. Sebaliknya, pencitraan medis telah menyebabkan perbaikan
substansial dalam diagnosis endometriosis. Yang penting, USG transvaginal
(TVUS) (Gambar. 3) dan MRI (Gambar. 4) tidak hanya cocok untuk
mendiagnosis dua fenotipe endometriosis (OMA dan DIE)131-135 tetapi juga untuk
evaluasi adenomiosis133,136, yang berguna mengingat seringnya hubungan
endometriosis dan adenomiosis23,24. Selain itu, lesi sigmoid, ileocaecal dan
urologis dapat dideteksi dengan teknik radiologi tambahan seperti ultrasonografi
transrektal, CT scan multidetektor dengan opasifikasi kolon retrograde dan
urografi lambat, dan/atau uro-MRI135. Selain itu, skintigrafi dapat digunakan untuk
mengeksplorasi fungsi ginjal pada kasus dugaan endometriosis ureter137,138. Dari
teknik yang disebutkan di atas, TVUS harus menjadi pendekatan pencitraan lini
pertama untuk evaluasi dugaan endometriosis139,140. Khususnya, SUP tidak dapat
divisualisasikan dengan pencitraan karena ukuran lesi di bawah ambang batas
untuk deteksi135. Dalam kasus ketidakpastian diagnostik, resep obat penghambat
ovulasi harus digunakan sebagai uji klinis141. Jika gejala tetap ada meskipun
menstruasi berhenti, etiologi selain endometriosis harus diselidiki5; strategi ini
memungkinkan laparoskopi diagnostik yang tidak perlu dihindari.

Manajemen
Endometriosis adalah penyakit inflamasi kronis yang memerlukan penanganan
seumur hidup142,143. Ada tiga pilihan terapi utama untuk manajemen endometriosis,
termasuk perawatan medis, pembedahan dan ART.

Perawatan medis. Terapi medis yang tersedia untuk endometriosis termasuk

perawatan non-hormonal, seperti obat penghilang rasa sakit dan NSAID 144, dan
perawatan hormonal, seperti kontrasepsi oral kombinasi (COC), progestin dan
analog hormon pelepas gonadotropin (GnRHa)145. Beberapa argumen dapat dibuat
untuk penggunaan pengobatan medis pada endometriosis untuk manajemen
seumur hidup. Misalnya, pengobatan hormonal dan NSAID mengurangi
peradangan, yang merupakan aspek kunci dari patogenesis endometriosis146.
Banyak prosedur bedah yang tidak memadai dan tidak perlu dilakukan untuk
endometriosis; namun, ekseresis bedah lesi endometriotik tidak berpengaruh pada
menstruasi retrograde. Selain itu, tingginya tingkat gejala dan kekambuhan lesi
diamati setelah perawatan bedah dan pembedahan tidak efektif untuk mengobati
nyeri karena sensitisasi sentral. Oleh karena itu, perawatan medis harus
dipertimbangkan untuk pengelolaan nyeri dan peradangan yang terkait dengan
endometriosis untuk pasien yang tidak ingin hamil.

Perawatan hormonal untuk endometriosis bertindak dengan menekan

fluktuasi hormonal (hormon gonadotropin dan ovarium)147, menghasilkan
penghambatan ovulasi dan menstruasi dan penurunan peradangan di bagian hilir63.
Namun, perawatan ini tidak diindikasikan pada pasien yang ingin mencoba
kehamilan karena semua perawatan hormon seks wanita adalah kontrasepsi.
Sebagai catatan, pengobatan hormonal efektif untuk pengobatan gejala tetapi tidak
kuratif, yaitu menghilangkan rasa sakit tanpa menghilangkan lesi
endometriotik34,148,149. Dalam kasus yang jarang terjadi, pasien dapat refrakter
terhadap pengobatan dengan COC, progestin dan GnRHa, dalam hal ini
penggunaan danazol dan aromatase inhibitor dapat dipertimbangkan, tetapi terapi
ini memiliki tingkat efek samping yang tinggi150. Untuk pasien yang tidak
berespon terhadap terapi hormonal, obat yang muncul (terutama antagonis
GnRH)151, modulator reseptor estrogen atau progesteron selektif, obat anti-
angiogenik, antioksidan, imunomodulator dan agen epigenetik) menjanjikan
pengobatan baru, meskipun mereka memerlukan evaluasi yang lebih
menyeluruh150.

Kotak 2 | Kanker ovarium dan endometriosis

Berdasarkan studi epidemiologi243, ada hubungan antara endometriosis dan
kanker ovarium, dengan peningkatan risiko yang cukup tinggi sebesar 1,34
pada wanita dengan endometriosis dibandingkan dengan populasi umum 244,245,
terutama untuk kanker ovarium jenis endometrioid dan clear-cell.
Endometriosis dan kanker ovarium berbagi faktor risiko umum (misalnya,
menarche dini, ovulasi dan menstruasi yang terus-menerus, dan stres kronis)
dan faktor pelindung (misalnya, ligasi tuba, histerektomi dan aktivitas
fisik)64,246,247. Namun, kontinum temporal antara endometriosis dan kanker
masih jauh dari jelas244. Mengingat rendahnya insiden kanker ovarium dengan
endometriosis, tidak ada alasan untuk mengusulkan strategi pengurangan risiko
atau skrining pasien dengan endometriosis 244. Pada wanita dengan
 endometriosis dan endometrioma ovarium yang memiliki pencitraan
meyakinkan tanpa sugesti keganasan, ada data ilmiah untuk mendukung operasi
endometrioma ovarium sistematis sebelum teknologi reproduksi yang dibantu
untuk mencegah perkembangan kanker ovarium di kemudian hari244,248.

Meskipun berbagai perawatan hormonal memiliki khasiat yang sama untuk

menghilangkan rasa sakit, terlepas dari mekanisme kerjanya, mereka berbeda
dalam hal keamanan, tolerabilitas dan biaya152. Dalam konteks nyeri terkait
endometriosis pada pasien yang tidak memiliki rencana untuk hamil saat ini,
diperlukan pendekatan bertahap yang dipersonalisasi153: COC atau progestin
adalah obat murah yang harus dipertimbangkan sebagai terapi medis lini pertama.
Namun, antara seperempat hingga sepertiga pasien tidak menanggapi perawatan
ini150, memiliki intoleransi atau memiliki kontraindikasi. Pada pasien ini, obat
mahal (GnRHa154) diberikan sebagai terapi lini kedua152 (Gambar. 5). Sebagai
catatan, pasien yang menggunakan GnRHa selama lebih dari 6 bulan dapat
berisiko kehilangan BMD dan terapi tambahan (menggunakan penggantian
hormon estroprogestatif) harus diresepkan untuk mencegah hal ini155,156.

Pencegahan nyeri157-159 dan kekambuhan OMA160-164 setelah operasi adalah

indikasi utama untuk pengobatan hormonal pada pasien yang tidak ingin hamil.
Hasil yang lebih baik, dalam hal pereda nyeri dan tingkat kekambuhan, dicapai
ketika interval bebas terapi hormon sesingkat mungkin 165. Manajemen medis nyeri
panggul persisten terkait endometriosis harus diintegrasikan ke dalam pendekatan
interdisipliner yang mencakup pengobatan yang menargetkan sistem saraf pusat
(misalnya, edukasi nyeri, neuromodulator, fisioterapi, strategi kesadaran,
perawatan mood dan pemulihan tidur) dan perawatan nosiseptor perifer (misalnya,
relaksasi dasar panggul, fisioterapi, suntikan titik pemicu, dan diet)166.

Pembedahan. Pembedahan adalah pilihan terapi yang cocok untuk

endometriosis untuk pengobatan nyeri panggul dan infertilitas yang efektif. Dua
modalitas bedah harus dipertimbangkan. Yang pertama adalah pembedahan
konservatif, yang didefinisikan sebagai ekseresis lesi endometriotik tanpa
pengangkatan rahim dan/atau ovarium. Pembedahan konservatif dapat lengkap
(tanpa lesi endometriotik residual) atau tidak lengkap (dengan lesi endometriotik
persisten setelah operasi)17. Modalitas kedua adalah operasi definitif, yang
meliputi pengangkatan semua lesi endometriotik yang terkait dengan histerektomi
bersamaan dengan atau tanpa ooforektomi (pengangkatan satu atau kedua
ovarium)17. Yang penting, pada pasien yang menjalani operasi konservatif,
kehamilan dapat terjadi segera setelah prosedur pembedahan 167. Pembedahan
untuk endometriosis dilakukan dengan laparoskopi operatif, kecuali untuk kasus
DIE yang jarang dengan lesi multifokal dan banyak operasi sebelumnya, yang
mungkin memerlukan laparotomi.

Kotak 3 | Indikator riwayat pasien tertentu dari endometriosis

Faktor-faktor yang dijelaskan adalah indikator riwayat endometriosis yang
terperinci dan pertanyaan yang harus ditanyakan oleh praktisi kepada pasien
selama wawancara klinis.
Riwayat keluarga dengan  Sakit paru-paru
endometriosis  Sakit linu panggul
 Kerabat tingkat pertama
dengan endometriosis47
Faktor dalam rahim atau anak usia Sindrom kelelahan11
dini  Nyeri
 Pasien lahir prematur33  Insomnia
 Perdarahan uterus neonatus  Depresi
atau berat badan lahir  Stres kerja
rendah33,249
 Bayi yang diberi susu
formula33
 Ukuran tubuh kecil di awal
kehidupan250
 Pelecehan seksual dan
emosional selama masa kanak-
 kanak251
Riwayat remaja252 Komorbiditas terkait256
 Dismenore primer berat  Penyakit autoimun (misalnya,
dengan efek negatif pada sistemik lupus eritematosus,
aktivitas hidup253 skleroderma, rheumatoid
 Absen sekolah karena arthritis, sindrom Sjögren,
sakit252,253 sklerosis multipel dan
 Buruk dan/atau tidak ada fibromyalgia)
respons terhadap obat yang  Penyakit endokrin (misalnya,
digunakan untuk mengobati hipotiroidisme dan penyakit
nyeri: NSAID dan/atau Berbasis)
kontrasepsi oral kombinasi253  Asma, penyakit atopik, dan
 Migrain254 gangguan alergi (hay fever,
Fenotipe255 alergi makanan, dan rinitis
 IMT rendah alergi sinusitis)
 Cutaneous naevi  Migrain
 Ciri-ciri pigmen (misalnya,  Penyakit radang usus
bintik-bintik) (misalnya, kolitis ulserativa
dan penyakit Crohn)
 Penyakit kardiovaskular
(misalnya, hipertensi dan
hiperkolesterolemia)
 Kanker (misalnya, ovarium,
payudara atau melanoma)
Infertilitas34 Riwayat obstetri sebelumnya
 Hasil kehamilan dan perinatal
yang merugikan108,109
 Keguguran257
Karakteristik nyeri Riwayat operasi panggul
 Nyeri siklik yang memburuk sebelumnya
selama siklus menstruasi5  Untuk endometriosis74
Gejala menstruasi96
  Nyeri gastrointestinal  Untuk indikasi lainnya73
 Nyeri urologis (misalnya, laparotomi atau
 Nyeri Diafragma operasi caesar)

Meskipun pembedahan tetap menjadi strategi manajemen yang penting

untuk endometriosis, beberapa keterbatasan harus dipertimbangkan oleh
profesional perawatan kesehatan. Misalnya, pembedahan memungkinkan
ekseresis lesi endometriotik, namun tidak mengobati penyebab penyakit yang
mendasarinya dan dikaitkan dengan tingkat kekambuhan yang tinggi168, yang
terakhir terutama karena ekseresis lesi endometriotik yang tidak lengkap74,169.
Sebagai catatan, pembedahan dapat menimbulkan komplikasi besar, khususnya
dalam kasus pembedahan DIE (misalnya, infeksi pascaoperasi, fistula
rektovaginal, disfungsi kandung kemih dan usus neurogenik), yang dapat
mempengaruhi kualitas hidup pasien167. Yang juga penting adalah potensi efek
negatif pada cadangan ovarium setelah kistektomi laparoskopi OMA100,
khususnya pada pasien dengan kista bilateral170. Dengan demikian, dogma bahwa
sistektomi laparoskopi OMA harus menjadi pilihan terapi lini pertama yang
sistematis untuk OMA perlu ditinjau kembali101,171.

Setelah operasi, pengobatan hormonal paska operasi diperlukan untuk

mencegah kekambuhan penyakit dan rasa sakit (selama pasien tidak memiliki
keinginan untuk hamil). Selain itu, setelah eksisi bedah endometriosis, nyeri
panggul secara statistik lebih mungkin bertahan pada pasien dengan adenomiosis
terkait26,172.

Manfaat operasi untuk pasien dengan infertilitas mungkin dilebih-

lebihkan173. Untuk pasien ini, indikasi untuk operasi dan ART masih
diperdebatkan. Meskipun beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa operasi
endometriosis sebelum ART dapat bermanfaat174,175, data yang ada tidak cukup
untuk merekomendasikan operasi sistematis sebelum ART untuk meningkatkan
kemungkinan kehamilan113. Khususnya, bukti menunjukkan bahwa riwayat
operasi sebelumnya untuk endometriosis, dengan atau tanpa operasi ovarium,
dapat berdampak negatif pada kehamilan ART dan tingkat kelahiran hidup 176,177.
Selain itu, pengelolaan kegagalan ART sangat kontroversial 178. Hanya sejumlah
kecil penelitian yang melaporkan bahwa pembedahan dapat meningkatkan angka
kehamilan setelah kegagalan ART179,180. Dalam situasi ini, konsepsi spontan jarang
diamati dan sebagian besar kehamilan diperoleh dengan ART tambahan setelah
operasi endometriosis180.

Teknologi reproduksi berbantuan. Pada pasien dengan infertilitas terkait

endometriosis, ART (yaitu, fertilisasi in vitro (IVF) dan injeksi sperma
intracytoplasmic) adalah pilihan yang cocok untuk mencapai kehamilan. ART
dapat melewati proses terkait peradangan yang terjadi di rongga panggul yang
merupakan sekunder dari menstruasi retrograde pada endometriosis4. Peradangan
seperti itu mengurangi kemungkinan fertilisasi in vivo dengan mengganggu
interaksi sperma-oosit4. Sebaliknya, dokter umumnya menganggap inseminasi
intrauterin (IUI, yang didefinisikan sebagai injeksi air mani ke dalam uterus) tidak
dapat mengatasi efek negatif dari peradangan terkait endometriosis 4. Dengan
demikian, dasar penggunaan IUI pada endometriosis masih kontroversial dan
indikasinya dalam pengelolaan infertilitas terkait endometriosis tampaknya
minimal4,113, terutama karena IUI tampaknya memerlukan potensi risiko
perkembangan penyakit181,182.
Gambar 3 | Pencitraan endometriosis dan adenomiosis oleh TVUS. a |
Ultrasonografi transvaginal (TVUS) dari endometriosis infiltrasi dalam anterior
(DIE) dengan keterlibatan kandung kemih. Gambar ini menunjukkan pandangan
sagital dengan keterlibatan nodular hypoechoic dari dinding kandung kemih
(panah putih). b | TVUS dalam keterlibatan ligamen uterosakral di DIE. Panel kiri
menunjukkan keterlibatan ligamen uterosakral yang muncul sebagai penebalan
ligamen hipoekoik yang tidak teratur (panah putih). Panel kanan menunjukkan
ligamen uterosakral sisi kanan normal (USDRT), yang merupakan struktur
hyperechoic tipis, lebih mudah diidentifikasi ketika dikelilingi oleh cairan
peritoneum (panah putih). c | Endometrioma ovarium. Panel kiri menunjukkan
kista nonspesifik hypoechoic unilokular dengan USG transabdominal. Panel
kanan menunjukkan kista unilokular kaca tanah (TVUS). d | TVUS dari
adenomiosis. Gambar menunjukkan presentasi khas adenomiosis dalam rahim di
bidang sagital. Gambar skala abu-abu menunjukkan ekotekstur miometrium
ireguler non-homogen dengan daerah miometrium ireguler hyperechoic (panah
putih), dan hypoechoic (panah putih) dan pola memancar dari garis-garis linier
(tanda bintang putih). Gambar milik A.-E. Milischer.

Perbandingan hasil ART untuk pasien dengan infertilitas yang terkait

dengan endometriosis dan mereka dengan penyebab infertilitas lainnya tidak
mengungkapkan perbedaan dalam tingkat kelahiran hidup176,183-185. Meskipun efek
klasifikasi ASRM endometriosis20 tahapannya kontroversial176,183-186, hasil ART
tampaknya tidak berkorelasi dengan fenotipe endometriosis (SUP, OMA atau
DIE)177. Namun, kehadiran OMA dapat mempengaruhi respons ovarium selama
stimulasi ovarium terkontrol selama ART. Dibandingkan dengan wanita tanpa
endometriosis, keberadaan OMA dikaitkan dengan tingkat pembatalan siklus yang
lebih tinggi, dosis gonadotropin yang dibutuhkan lebih tinggi, jumlah rata-rata
oosit yang diambil lebih rendah, jumlah rata-rata oosit metafase II yang diambil
lebih rendah dan jumlah total embrio yang terbentuk lebih rendah; namun, tingkat
kehamilan dan tingkat kelahiran hidup serupa187-190. Riwayat operasi sebelumnya
untuk endometriosis (dengan atau tanpa operasi ovarium) secara statistik secara
signifikan menurunkan hasil ART176,177. Dari catatan, adenomiosis, yang sering
dikaitkan dengan endometriosis24 (Kotak 1), secara independen dan negatif
mempengaruhi hasil ART, dengan penurunan kemungkinan kehamilan dan
kelahiran hidup serta peningkatan risiko keguguran191,192.

Profesional perawatan kesehatan harus mengingat beberapa hal

sehubungan dengan modalitas ART untuk pasien dengan infertilitas dan
endometriosis. Beberapa protokol stimulasi tersedia untuk menginduksi
hiperstimulasi ovarium terkontrol, yang diperlukan untuk mencapai pertumbuhan
folikel ovarium multipel. Oosit dikumpulkan secara transvaginal, di bawah
bimbingan ultrasonografi, untuk mendapatkan embrio melalui IVF sebelum
dipindahkan ke dalam rahim. Untuk meningkatkan angka kehamilan, pasien harus
menjalani pengobatan awal dengan agonis GnRHa untuk jangka waktu 3-6
bulan193 atau terus menggunakan kontrasepsi estrogen dan progestin 194 sebelum
memulai ART. Studi menunjukkan bahwa, untuk mencegah ovulasi prematur
selama hiperstimulasi terkontrol ART, protokol agonis atau antagonis tampaknya
sama efektifnya195-197. Namun, penelitian menunjukkan bahwa pemicu ovarium
agonis GnRHa, yang dapat terjadi pada protokol antagonis, membatasi
perkembangan gejala nyeri pada periode segera setelah ART198. Menariknya, hasil
awal menyarankan bahwa, pada wanita dengan endometriosis, transfer embrio
yang ditangguhkan (yaitu, penundaan transfer embrio untuk menghindari efek
merugikan dari stimulasi ovarium pada penerimaan endometrium), adalah pilihan
potensial yang dapat meningkatkan tingkat keberhasilan ART199.
Gambar 4 | Pencitraan endometriosis dan adenomiosis oleh MRI. a | MRI
menunjukkan endometriosis infiltrasi dalam anterior yang terkait dengan
adenomiosis fokal anterior miometrium luar (FAOM). Panel kiri menunjukkan
gambar MRI dari endometriosis yang menginfiltrasi kandung kemih. Gambar
sagital T2-weighted mengungkapkan obliterasi kantong vesicouterine dan
penebalan abnormal dinding kandung kemih posterior (panah putih) dengan
perkembangan timbal balik FAOM anterior (panah putih). Panel kanan
menunjukkan bagian berbobot T2 aksial yang menunjukkan nodul di dinding
kandung kemih (lingkaran putus-putus). b | MRI endometriosis infiltrasi dalam
posterior dan endometriosis usus yang terkait dengan FAOM posterior. Panel kiri
menunjukkan gambar sagital T2-weighted yang menggambarkan obliterasi cul-
de-sac posterior dan penebalan dinding asimetris sepertiga bagian bawah kolon
sigmoid (dikelilingi oleh panah putih). Plak endometriosis menginfiltrasi dinding
kolon sigmoid dan juga dinding posterior uterus, menyebabkan perlekatan antara
kolon dan uterus. FAOM posterior muncul sebagai area hiposinyal T2 (tanda
bintang putih), bersebelahan dengan nodul di dinding usus. Panel kanan
menunjukkan bagian aksial T2 yang menggambarkan keterlibatan ligamen
uterosakral bilateral dalam penebalan T2 hiposinyal (panah putih). c | MRI
endometrioma ovarium. Potongan aksial endometrioma ovarium bilateral (panah
putih). Lesi adneksa menunjukkan 'bayangan' pada gambar T2 (panel kiri), dengan
tiga tingkat cairan hemoragik karena agregasi komponen darah yang berurutan.
Pencitraan dengan pembobotan T1 aksial dengan (panel kanan) dan tanpa
penekanan lemak (panel tengah) menunjukkan lesi adneksa bilateral hiperintens
multipel. d | MRI adenomiosis. Presentasi khas adenomiosis dalam rahim oleh
MRI sagital T2- weighted: penebalan difus pada area tersebut serta seluruh
miometrium secara ventral dan dorsal berkorelasi dengan adenomiosis difus yang
parah; panah putih menunjukkan fokus kecil dengan intensitas sinyal tinggi yang
mewakili endometrium heterotopik dengan pembesaran abnormal zona junctional
(panah ganda putih). Gambar milik A.-E. Milischer.

Risiko yang ditimbulkan pada pasien dengan endometriosis oleh ART

tidak jelas (Tabel 1). Namun, IVF dan injeksi sperma intracytoplasmic tidak
memperburuk gejala juga tidak mempromosikan perkembangan atau kekambuhan
endometriosis200-202. Pada wanita dengan endometriosis yang menjalani ART,
abses tubo-ovarium dapat terjadi setelah pengambilan oosit (<1% wanita) abses
ini tidak selalu terkait dengan pengambilan oosit dan dapat terjadi secara
sporadis203. Risiko hasil yang tidak menguntungkan dengan kehamilan ART
umumnya lebih tinggi; dibandingkan dengan konsepsi spontan, tunggal204-206 dan
banyak207 Kehamilan ART dikaitkan dengan risiko tinggi komplikasi terkait
kehamilan. Namun, interpretasi hasil hasil ART global ini harus
mempertimbangkan indikasi ART.

Endometriosis merupakan indikasi potensial untuk pelestarian fertilitas 208;

Namun, beberapa studi klinis telah meneliti pendekatan ini pada endometriosis 209-
211
. Karena tingginya tingkat heterogenitas klinis dengan endometriosis,
tantangannya terletak pada mendefinisikan kelompok pasien yang dapat
diharapkan untuk memperoleh tingkat manfaat dari pelestarian kesuburan.
Namun, bukti menunjukkan bahwa wanita usia reproduksi dengan endometriosis
mungkin mendapat manfaat dari pelestarian kesuburan sebelum perawatan, karena
prosedur ini, bersama dengan endometriosis itu sendiri, dapat mempengaruhi
cadangan ovarium dan karenanya mengakibatkan peningkatan risiko insufisiensi
ovarium prematur dan infertilitas208. Sebagai catatan, pelestarian kesuburan dapat
ditawarkan pada usia yang lebih muda dari 35 tahun untuk meningkatkan
kemungkinan keberhasilan212.

Gambar 5 | Algoritma manajemen endometriosis untuk pasien tanpa

keinginan segera untuk hamil. Algoritma baru ini dapat digunakan oleh
profesional perawatan kesehatan untuk pengelolaan pasien dengan endometriosis
yang tidak memiliki keinginan segera untuk hamil. COC, kontrasepsi oral
kombinasi; DNG, dienogest; GnRHa, analog hormon pelepas gonadotropin;
OMA, endometrioma ovarium; P, progestin

Saatnya mengubah paradigma

Paradigma dalam praktik saat ini yang tersebar luas untuk manajemen
endometriosis didasarkan pada operasi lini pertama213. Kami percaya bahwa
manajemen pasien dengan masalah kesehatan terkait endometriosis saat ini harus
diubah karena tiga alasan utama berikut: pertama, menggunakan pencitraan medis,
diagnosis endometriosis sekarang dapat dibuat tanpa eksplorasi bedah; kedua,
perawatan medis dapat diresepkan dengan aman tanpa konfirmasi histologis
endometriosis214-218; dan ketiga, ada tiga pilihan terapi yang berbeda (pengobatan
medis, pembedahan dan ART), yang masing-masing memberikan hasil klinis
yang memuaskan sesuai dengan situasinya.

Memikirkan kembali modalitas diagnostik endometriosis. Mengingat

kemajuan yang dibuat mengenai epidemiologi endometriosis dan pencitraan,
laparoskopi diagnostik sebaiknya tidak digunakan lagi. Pendekatan yang paling
tepat dan terkini untuk mendiagnosis endometriosis didasarkan pada kombinasi219
wawancara pasien dan pemeriksaan klinis untuk memungkinkan pemilihan dan
identifikasi pasien yang diduga menderita endometriosis. Individu yang
diidentifikasi dengan langkah ini kemudian menjalani pencitraan (TVUS dan/atau
MRI) (Gambar 3,4), yang memungkinkan fenotipe lesi endometriotik (OMA
dan/atau DIE) dan kemungkinan adenomiosis terkait (difus dan/atau fokal) untuk
diidentifikasi. Lebih dari 20 tahun telah berlalu sejak Brosens60 menyarankan pada
tahun 1997 bahwa "teknik non-invasif seperti ultrasonografi Doppler warna dan
khususnya MRI tampaknya lebih cocok untuk diagnosis dan tindak lanjut dari
perdarahan ektopik berulang endometriosis". Yang penting, model berdasarkan
parameter non-bedah yang dapat memprediksi endometriosis dengan tingkat
akurasi yang adil sedang dirancang220,221. Juga perlu diperhatikan, pembedahan
(laparoskopi) tampaknya tidak menjadi faktor yang berhubungan dengan waktu
untuk diagnosis endometriosis222. Sebaliknya, pemahaman yang lebih baik tentang
tanda dan gejala klinis dan indikator riwayat penyakit pasien memungkinkan
pasien yang memiliki penilaian pencitraan yang sesuai untuk lebih mudah
diidentifikasi.

Memikirkan kembali manajemen endometriosis. Secara global, untuk

sebagian besar ginekolog, pendekatan saat ini untuk manajemen endometriosis
lebih memilih melakukan operasi sejak awal untuk tujuan diagnostik dan
terapeutik213 (Gambar. 6a). Pendekatan ini harus dikerjakan ulang dengan
mempertimbangkan beberapa argumen ilmiah yang masuk akal. Tidak sedikit,
banyak masyarakat terpelajar telah membuat rekomendasi bahwa perawatan
medis dapat diresepkan untuk endometriosis tanpa konfirmasi histologis
sebelumnya214-218. Dengan demikian, pada pasien yang tidak memiliki keinginan
segera untuk hamil, perawatan medis harus menjadi pilihan terapi lini pertama 223
(Gambar. 5). Pendapat kami adalah bahwa diagnosis klinis endometriosis
(diperoleh dengan kombinasi wawancara pasien, pemeriksaan klinis dan
pencitraan) seharusnya tidak lagi menjadi indikasi untuk operasi segera. Selain
itu, ART menghasilkan hasil kesuburan yang memuaskan224, terlepas dari fenotipe
endometriosis177, bahkan tanpa operasi pengangkatan OMA sebelumnya225 dan
nodul DIE226. Perhatikan juga, waktu optimal untuk melakukan ART setelah
operasi endometriosis adalah dalam waktu 2 tahun227,228. Akan sangat diinginkan
untuk mengurangi jumlah operasi yang tidak perlu dan/atau tidak tepat untuk
endometriosis, karena dapat menimbulkan risiko kekambuhan dan komplikasi dan
dapat berdampak negatif pada cadangan ovarium74. Akibatnya, pasien mungkin
tidak dapat hamil secara spontan dan riwayat operasi endometriosis sebelumnya
juga memiliki efek negatif pada tingkat kehamilan ART 177. Akhirnya, pada pasien
dengan infertilitas terkait endometriosis, kehamilan dapat terjadi segera setelah
operasi konservatif untuk menghilangkan lesi229. Namun, hasil kesuburan setelah
operasi berulang tidak lebih tinggi daripada yang diamati dengan ART230.
Akhirnya, terlepas dari diagnosis endometriosis, penelitian mengamati
peningkatan usia pasien saat kelahiran pertama, selama dekade terakhir untuk
semua wanita231.

Dalam manajemen endometriosis modern, pasien harus menjadi pusat dari

keputusan terapeutik. Dengan demikian, profesional perawatan kesehatan harus
fokus pada pasien daripada pada lesi endometriotik. Karena endometrium
berpenyakit pada wanita dengan endometriosis232,233, pasien adalah 'endometriosis'
sepanjang hidup mereka, yang kami sebut sebagai 'endometriosis seumur hidup'
pasien (Gambar. 2). Untuk alasan utama ini, pada akhirnya, strategi terapeutik
perlu memiliki perspektif jangka panjang dan tidak terbatas pada pembedahan
segera dan sistematis setelah diagnosis. Tantangan di tahun-tahun mendatang
adalah bagaimana menentukan waktu terbaik untuk melakukan operasi, yang
idealnya hanya dilakukan sekali selama hidup endometriosis. Penentuan waktu
terbaik untuk melakukan operasi merupakan salah satu indikasi utama untuk
perawatan medis jangka panjang.

Menurut pendekatan baru ini, kami mengusulkan bahwa sejumlah strategi

baru dapat digunakan sesuai dengan situasi klinis dan niat pasien. Strategi ini
bervariasi sesuai dengan keinginan pasien untuk kehamilan. Pada pasien dengan
nyeri tetapi tanpa keinginan segera untuk hamil, perawatan medis harus menjadi
pilihan terapi lini pertama223 (Gambar. 5). Satu-satunya indikasi untuk
pembedahan segera adalah situasi langka berikut ini: pertama, jika ada keraguan
mengenai sifat OMA setelah pencitraan (misalnya, dugaan lesi borderline atau
ganas); kedua, di usus DIE dengan oklusi; dan ketiga, pada DIE ureter dengan
ureterohydronephrosis137.

Pada wanita dengan endometriosis dan keinginan untuk hamil, ada dua
pertanyaan kunci. Pertama, penyedia layanan kesehatan harus memastikan kapan
pasien ingin hamil. Jika keinginan untuk hamil tidak segera, pengobatan medis
harus diresepkan terlebih dahulu, tanpa operasi sampai pasien ingin hamil
(Gambar. 6b-d). Kedua, jika pasien memutuskan untuk hamil dan tidak berhasil
secara spontan, pertanyaannya kemudian terletak pada bagaimana profesional
perawatan kesehatan harus memilih antara operasi dan ART sebagai pilihan
pertama, karena keduanya menghasilkan hasil kesuburan yang memuaskan 4
(Tabel 2). Kami mengusulkan bahwa dogma bahwa pembedahan adalah pilihan
terapi lini pertama yang sistematis dalam kasus infertilitas terkait endometriosis
sedang ditinjau kembali. Isu utama bagi para profesional perawatan kesehatan
ketika berhadapan dengan pasien yang prioritasnya untuk hamil adalah
mengetahui bagaimana memilih mereka yang lebih disukai untuk melakukan ART
lini pertama (Tabel 2). Pada pasien ini, kriteria yang paling penting adalah
evaluasi cadangan ovarium dan, jika menurun, ART harus dilakukan sebagai
pilihan terapi lini pertama4, tanpa pembedahan (kecuali untuk salpingektomi atau
oklusi tuba pada kasus hidrosalping). Pertimbangan penting lainnya adalah
preferensi pasien, karena berbagai alasan mereka mungkin lebih memilih satu
perawatan daripada yang lain. Dengan demikian, profesional perawatan kesehatan
harus memberikan penjelasan yang jelas tentang keuntungan dan kerugian dari
operasi dan ART sehingga keputusan terbaik dibuat sesuai dengan perspektif
pasien234 dan situasi klinis. Dengan persetujuan pasien, pembedahan biasanya
dilakukan pada pasien muda yang durasi infertilitasnya cukup pendek, cadangan
ovarium memadai, tidak ada faktor terkait untuk infertilitas atau riwayat operasi
sebelumnya untuk endometriosis, nyeri panggul yang parah dilaporkan, dan tidak
ada endometrioma maupun adenomiosis (Gambar. 6b). Untuk pasien yang berada
di luar indikasi ini, ART lini pertama tampaknya lebih disukai(Gambar. 6c,d).

Gambar 6 | Pendekatan untuk pengelolaan endometriosis. a | Pendekatan

konvensional dan saat ini diikuti oleh sebagian besar pusat klinis untuk
manajemen endometriosis. b |Garis waktu untuk strategi manajemen yang
diusulkan yang memperhitungkan endometriosis sebagai kondisi seumur hidup
(endometriosis seumur hidup). Ini adalah pilihan pertama yang dapat diikuti jika
pasien ingin hamil tetapi tidak dapat melakukannya secara spontan. Bedanya
dengan pendekatan konvensional dan saat ini (Gambar. 6a) adalah bahwa
teknologi reproduksi yang dibantu (ART) diberikan kepada pasien yang lebih
muda yang hanya menjalani satu operasi, yang meningkatkan kemungkinan
mereka untuk hamil. Setelah melahirkan, perawatan medis dapat diberikan sampai
pasien ingin hamil lagi. c | Panel ini menunjukkan strategi manajemen yang dapat
diikuti jika pasien menolak atau tidak cocok untuk operasi. Dalam konteks ini,
pasien dapat diberikan ART tanpa operasi endometriosis sebelumnya. Dalam
situasi ini, pasien dapat menghindari operasi untuk endometriosis mereka jika
perawatan medis efektif dan dapat ditoleransi dengan baik. d | Untuk opsi ketiga,
memenuhi kriteria untuk melakukan ART sebelum operasi. Dalam konteks ini,
pembedahan dapat diberikan pada akhir proses pengobatan untuk pasien dengan
nyeri yang pengobatan hormonalnya tidak efektif dan/atau tidak dapat ditoleransi
dengan baik dan bagi mereka yang tidak lagi ingin menjalani perawatan medis.
Situasi ini sangat relevan untuk pasien dengan adenomiosis yang berhubungan
dengan endometriosis22-24

Kesimpulan

Kami mengusulkan bahwa manajemen modern untuk pasien dengan gejala

endometriosis harus mempertimbangkan prinsip-prinsip ilmiah tertentu. Yang
penting, endometriosis harus dianggap sebagai penyakit inflamasi kronis,
sehingga membenarkan perlunya rencana manajemen seumur hidup. Selain itu,
pasien dengan endometriosis sekarang dapat diidentifikasi tanpa operasi
menggunakan alat non-invasif (misalnya, kombinasi wawancara pasien,
pemeriksaan klinis, dan pencitraan). Selanjutnya, diagnosis endometriosis tidak
boleh dianggap sinonim dengan pembedahan segera.
 Tabel 2 | Proses pengambilan keputusan untuk menentukan antara
pembedahan dan ART
Faktor Mendukung Mendukung ART
pembedahan
a
Cadangan ovarium Kepuasan Menurun
Niat dan prioritas pasien Pilihan pasienb Pilihan pasienb
Usia Muda Tua
Durasi infertilitas Pendek Panjang
Faktor terkait infertilitas Tidak Iya
(infertilitas pria atau blokade
tuba)
Pembedahan sebelumnya untuk Tidak Iya
endometriosis (khususnya
OMA)
Intensitas nyeri panggul Intens Rendah
Endometrioma ovarium Tidak Iya
(khususnya bilateral)
Adenomyosis terkait Tidak Iya

ART, teknologi reproduksi berbantuan; OMA, endometrioma ovarium.A Tingkat

hormon dan jumlah folikel antral pada hari ke-2 atau ke-3 dari siklus menstruasi B
Dipengaruhi oleh budaya, agama, tingkat pendidikan dan sistem perawatan
kesehatan.

Lebih jauh lagi, tindakan bedah lesi endometriotik tidak berpengaruh pada
patologi penyakit (yaitu, menstruasi retrograde) dan oleh karena itu lesi dapat
muncul kembali. Sebagai catatan, perawatan medis dapat diresepkan tanpa
konfirmasi histologis sebelumnya, yang penting karena ada kebutuhan untuk
mengurangi jumlah operasi yang tidak tepat untuk endometriosis. Pembedahan
menimbulkan risiko komplikasi, penurunan cadangan ovarium, dan pembedahan
konservatif primer yang tidak lengkap khususnya dikaitkan dengan peningkatan
risiko 'kekambuhan semu' (yaitu, lesi endometriotik yang menetap yang tidak
sepenuhnya dihilangkan selama operasi pertama yang tidak tepat).

Mengikuti prinsip-prinsip ini, manajemen endometriosis modern

memerlukan pendekatan berbasis luas, berpusat pada gejala dan prioritas pasien.
Yang penting, endometriosis adalah penyakit heterogen dengan tiga fenotipe
(SUP, OMA dan DIE) yang mungkin atau mungkin tidak terkait dengan
adenomiosis (difus dan/atau fokal). Dengan demikian, manajemen penyakit sangat
tergantung pada lesi (atau lesi) yang diamati dan juga didasarkan pada pengakuan
bahwa OMA adalah lesi kunci karena implikasinya terhadap kesuburan pasien di
masa depan. Pendekatan multidisiplin harus menjadi praktik standar saat ini.
Untuk manajemen pasien, pusat rujukan khusus adalah standar emas. Pusat-pusat
ini harus bertujuan untuk memberikan diagnosis yang efisien, yang menyiratkan
kerjasama erat dengan ahli radiologi khusus. Lebih-lebih lagi, pilihan terapi yang
mungkin dapat dieksplorasi oleh tim multidisiplin profesional perawatan
kesehatan (misalnya, ahli ginekologi-endokrin untuk perawatan medis, tim ahli
bedah multidisiplin, spesialis ART, ahli patologi dan psikolog). Di pusat-pusat ini,
pembedahan dan ART harus dilakukan oleh praktisi yang terampil untuk
mendapatkan hasil yang memuaskan yang memungkinkan pilihan yang tulus di
antara dua pilihan terapi ini.

Standar emas untuk manajemen endometriosis modern adalah pendekatan

individual. Selanjutnya, pilihan pilihan terapi (yaitu, perawatan medis,
pembedahan dan ART) tergantung pada situasi klinis dan tujuan atau prioritas
pasien. Penting bahwa ginekolog berhenti mempertimbangkan operasi untuk
pasien setelah diagnosis sebagai perbaikan segera. Sebaliknya, pendekatan yang
lebih baik adalah bahwa wanita dengan endometriosis menerima perawatan
sepanjang 'kehidupan endometriosis' mereka. Keputusannya bukanlah apakah
pasien harus menjalani operasi (kebanyakan pasien pada suatu saat akan
melakukannya), tetapi kapan operasi tersebut harus dilakukan. Idealnya, pasien
harus menjalani operasi endometriosis hanya sekali dalam 'endometriosis life'-
nya. Kami mengusulkan bahwa, jika pendekatan bedah dipilih, waktu terbaik
untuk mengoperasi adalah ketika pasien ingin hamil.

Kami berharap bahwa proposisi yang ditunjukkan secara ilmiah ini akan
berkontribusi untuk mengubah paradigma mengenai manajemen endometriosis.
Namun demikian, meskipun ada seruan untuk bertindak di sepanjang garis ini,
strategi manajemen untuk endometriosis dapat dipengaruhi oleh budaya, agama,
tingkat pendidikan dan sistem perawatan kesehatan di seluruh dunia.