1Boston Center for Endometriosis, Boston Children's and Brigham and Women's Hospitals, 333 dan 221 Longwood Avenue,
Boston, MA 02115, AS
3Pusat Epidemiologi Obstetri dan Ginekologi, Brigham and Women's Hospital dan Harvard
Sekolah Kedokteran, 221 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, AS
4Harvard TH Chan School of Public Health, 677 Huntington Avenue, Boston, MA 02115, AS
Abstrak
Tujuan tinjauan—Endometriosis adalah penyakit remaja dan wanita usia reproduksi yang ditandai dengan adanya
jaringan endometrium di luar rongga rahim dan umumnya berhubungan dengan nyeri panggul kronis dan infertilitas. Di
sini kami meninjau epidemiologi endometriosis serta biomarker potensial untuk deteksi dan dengan tujuan menyoroti
faktor risiko yang dapat digunakan dalam kombinasi dengan biomarker untuk mengidentifikasi dan mengobati wanita
dengan endometriosis lebih awal.
Temuan terbaru—Usia dini saat menarche, panjang menstruasi yang lebih pendek, dan tinggi badan yang
lebih tinggi dikaitkan dengan risiko endometriosis yang lebih tinggi, sementara paritas, indeks massa tubuh (BMI)
yang lebih tinggi, dan merokok dikaitkan dengan penurunan risiko. Endometriosis sering muncul sebagai infertilitas
atau nyeri panggul yang berlanjut meskipun pengobatan dengan analgesik dan pil kontrasepsi oral siklik.
Ringkasan—Meskipun berbagai gejala, diagnosis endometriosis sering tertunda karena kurangnya biomarker non-
invasif, definitif dan konsisten untuk diagnosis endometriosis.
Terapi hormon dan analgesik digunakan untuk pengobatan gejala endometriosis. Namun, kemanjuran perawatan ini
terbatas karena endometriosis sering kambuh. Dalam ulasan ini, kami menjelaskan biomarker diagnostik potensial dan
faktor risiko yang dapat digunakan sebagai non-invasif awal di dalam
vitro alat untuk identifikasi endometriosis untuk meminimalkan keterlambatan diagnostik dan meningkatkan
kesehatan reproduksi pasien.
Kata kunci
pengantar
Endometriosis didefinisikan sebagai adanya kelenjar endometrium dan lesi seperti stroma di luar rahim
[1]. Lesi dapat berupa lesi peritoneum, implan superfisial atau kista pada ovarium, atau penyakit infiltrasi
dalam [2]. Meskipun tidak ada etiologi pasti dari endometriosis, ada beberapa hipotesis mengenai bagaimana
lesi endometriosis berkembang.
Salah satu mekanisme yang mungkin adalah menstruasi retrograde, ciri siklus menstruasi pada wanita
dan primata non-manusia, yang merupakan aliran keluar lapisan endometrium melalui tuba falopi paten ke
dalam rongga panggul. Aliran retrograde ini, bersama dengan potensi sirkulasi hematogen atau limfatik,
dapat menyebabkan penyemaian jaringan endometrium di tempat ektopik. Namun, menstruasi retrograde
adalah umum (mungkin universal di antara wanita yang sedang menstruasi) sementara endometriosis jauh
lebih jarang. Oleh karena itu, faktor-faktor lain, seperti hormonal, inflamasi, atau lingkungan imunologis dapat
menentukan apakah lesi yang disimpan di rongga panggul berimplantasi dan bertahan [3-6]. Sebagai
alternatif, lesi endometriosis mungkin timbul dari sisa-sisa Mullerian yang tidak berdiferensiasi atau bermigrasi
dengan benar selama perkembangan janin atau dari sel darah sirkulasi yang bertransdiferensiasi menjadi
endometriosis [7-9].
Demikian pula, karakteristik lingkungan lokal akan mempengaruhi pemeliharaan lesi endometriotik ini.
Ketika mempertimbangkan hipotesis etiologi ini, penting untuk mengenali bahwa lesi endometriotik secara
antigen mirip dengan endometrium eutopik tetapi belum tentu endometrium.
Endometriosis mempengaruhi 10-15% dari semua wanita usia reproduksi [1] dan 70% wanita dengan
nyeri panggul kronis [10]. Sayangnya, bagi banyak dari wanita ini sering terjadi keterlambatan dalam diagnosis
endometriosis yang mengakibatkan penderitaan yang tidak perlu dan penurunan kualitas hidup.
Pada pasien berusia 18-45 tahun, keterlambatan rata-rata adalah 6,7 tahun [11]. Karena kebanyakan
wanita dengan endometriosis melaporkan timbulnya gejala selama masa remaja, rujukan awal, diagnosis,
identifikasi penyakit dan pengobatan dapat mengurangi rasa sakit, mencegah perkembangan penyakit dan
dengan demikian mempertahankan kesuburan [12-14]. Hambatan untuk diagnosis dini termasuk tingginya
biaya diagnosis dan pengobatan pada pasien remaja dan presentasi gejala pengganggu seperti nyeri siklik
dan asiklik. Dengan demikian, alat non-invasif untuk mendiagnosis endometriosis dapat memfasilitasi
diagnosis dan intervensi lebih awal yang pada akhirnya dapat meningkatkan kualitas hidup dan
mempertahankan kesuburan.
Penanda imunologi, genetik, dan serum yang diusulkan sampai saat ini untuk diagnosis endometriosis tidak
cukup sensitif dan spesifik untuk membenarkan penggunaannya sebagai tes skrining. Dalam ulasan ini, kami
akan membahas epidemiologi endometriosis dan alat diagnostik terkini serta biomarker diagnostik potensial
yang tersedia untuk endometriosis yang dapat digunakan untuk mengelola penyakit secara klinis dengan
lebih baik guna meningkatkan kualitas hidup pasien dewasa dan remaja.
Presentasi klinis endometriosis bervariasi pada wanita. Pasien sering datang dengan gejala
seperti perdarahan intermenstruasi, nyeri haid (dismenore), nyeri saat berhubungan
(dispareunia), nyeri saat buang air besar (diskezia) dan nyeri saat buang air kecil (disuria).
[15]. Nyeri panggul dapat muncul sebelum menstruasi dimulai. Seringkali, endometriosis bisa
asimtomatik, hanya menjadi perhatian dokter selama evaluasi infertilitas.
Klasifikasi gejala nyeri terkait endometriosis telah ditetapkan oleh American Society for
Reproductive Medicine (ASRM) berdasarkan morfologi implan peritoneal dan panggul seperti
lesi merah, putih dan hitam, persentase keterlibatan setiap lesi harus dimasukkan. Pelvis
diperiksa searah jarum jam atau berlawanan arah jarum jam. Jumlah, ukuran, dan lokasi implan
endometrium, plak, endometrioma, dan perlengketan harus dicatat. Endometriosis di usus,
saluran kemih, tuba fallopi, vagina, leher rahim, kulit, atau lokasi lain harus didokumentasikan
sesuai pedoman ASRM. Stadium endometriosis menurut pedoman ASRM adalah stadium I, II,
III, dan IV ditentukan berdasarkan skor poin dan sesuai dengan endometriosis minimal, ringan, sedang
dan berat [16].
Beberapa faktor reproduksi secara konsisten dikaitkan dengan risiko endometriosis (Tabel 1),
menunjukkan variasi hormonal mungkin memiliki dampak yang signifikan pada risiko pengembangan
endometriosis. Misalnya, usia dini saat menarche (17, 18-20, 33) dan panjang siklus menstruasi
yang pendek (19-23) dikaitkan dengan peningkatan risiko, sementara paritas (20, 24-23).
26) dan penggunaan kontrasepsi oral saat ini (27) dikaitkan dengan penurunan risiko. Estradiol dan
estron yang bersirkulasi, yang merangsang jaringan endometrium ektopik dan eutopik, lebih tinggi
pada wanita dengan usia menarche yang lebih dini dan pada wanita nulipara (28-32). Meskipun
bukan merupakan faktor risiko reproduksi, hubungan terbalik yang konsisten juga telah diamati
antara indeks massa tubuh (BMI) dan endometriosis (17, 18-19, 22, 33-38) juga dapat berhubungan
dengan perbedaan hormonal antara wanita gemuk dan kurus.
Sayangnya, evaluasi ligasi tuba, paritas, dan penggunaan kontrasepsi oral dalam kaitannya dengan
risiko endometriosis telah terganggu oleh masalah metodologis. Ligasi tuba telah dihipotesiskan
untuk mengurangi risiko endometriosis melalui pemblokiran menstruasi retrograde dari mencapai
rongga panggul. Namun, hubungan antara ligasi tuba dan endometriosis sulit untuk ditafsirkan karena
endometriosis ditandai dengan infertilitas dan wanita yang mencari ligasi tuba lebih cenderung
menjadi parous daripada populasi umum (3, 39, 40). Hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral
dan risiko endometriosis bercampur dengan sebagian besar (27, 41) tetapi tidak semua menunjukkan
penurunan risiko untuk pengguna saat ini tetapi peningkatan risiko untuk pengguna sebelumnya.
Namun, kontrasepsi oral digunakan untuk mengobati nyeri terkait endometriosis dan, oleh karena itu,
hubungan ini mungkin mencerminkan penekanan gejala endometriosis saat menggunakan kontrasepsi
oral yang muncul kembali setelah kontrasepsi oral dihentikan.
Hubungan antara merokok dan endometriosis tidak jelas. Meskipun merokok merusak banyak
aspek kesehatan lainnya, merokok dikaitkan dengan penurunan risiko
endometriosis di beberapa (42, 19, 22) tetapi tidak semua (43, 44, 26, 37) studi. Menariknya,
paparan asap rokok di dalam rahim dikaitkan dengan 80% pengurangan risiko endometriosis, tetapi paparan
perokok pasif selama masa kanak-kanak meningkatkan risiko (45-47). Meskipun mekanismenya tidak
diketahui, estrogen yang bersirkulasi diketahui lebih rendah pada wanita yang merokok (48) dan dapat
menghambat pertumbuhan dan persistensi jaringan endometriotik.
Hubungan antara konsumsi alkohol dan kafein sama-sama tercampur dan mungkin bergantung pada
status kesuburan. Di antara wanita tidak subur, beberapa penelitian telah melaporkan peningkatan risiko
dengan asupan alkohol atau kafein yang lebih tinggi (49-52). Peningkatan kadar estrogen bioavailable pada
wanita yang mengonsumsi alkohol dalam jumlah sedang memberikan kredibilitas biologis pada asosiasi
tersebut. Namun, penelitian tidak terbatas pada wanita tidak subur tidak menunjukkan hubungan (33, 53-55).
Faktor gaya hidup lain dan pola diet yang mempengaruhi risiko endometriosis mungkin berhubungan
dengan kemampuan mereka untuk mengurangi peradangan. Aktivitas fisik dan asam lemak omega-3 diet
dapat mengurangi tingkat tumor necrosis factor alpha (TNFÿ), interleukin 6 (IL6) dan penanda inflamasi
lainnya [56-60]. Sementara hubungan antara aktivitas fisik dan endometriosis tidak jelas (43), asupan asam
lemak omega-3 rantai panjang yang lebih tinggi telah dikaitkan dengan penurunan risiko endometriosis [61].
Meskipun kemajuan baru-baru ini dalam mengidentifikasi faktor risiko endometriosis, bidangnya terus
dibatasi dengan memerlukan diagnosis bedah penyakit, sering dilakukan secara laparoskopi untuk
mengkonfirmasi kasus yang terkena dan kontrol yang tepat (yang diambil sampelnya dari populasi dasar
yang sama dengan kasus). Validasi diperlukan pada kohort besar wanita dengan endometriosis yang
dikonfirmasi secara laparoskopi dan kelompok kontrol yang sesuai. Selain itu, karena faktor reproduksi
dan gaya hidup berubah, seperti perubahan dalam formulasi kontrasepsi dan pola penggunaan serta
keterlambatan melahirkan, kelompok wanita muda yang lebih baru diperlukan untuk memahami bagaimana
perubahan pada faktor-faktor yang telah ada dapat mempengaruhi kejadian endometriosis serta membantu
dalam penemuan. faktor risiko baru. Pada akhirnya, penetapan serangkaian faktor risiko endometriosis
yang ditentukan dapat mengarah pada identifikasi sekelompok wanita dan anak perempuan dengan profil
risiko yang cukup tinggi untuk menjamin skrining. Selain itu, faktor risiko ini juga dapat memberikan wawasan
baru tentang etiologi penyakit, yang dapat mengarah pada kemajuan penting dalam mengidentifikasi potensi
biomarker penapisan dan target pengobatan.
Diagnosa Endometriosis
Diagnosis awal endometriosis biasanya dilakukan berdasarkan riwayat klinis karena sebagian besar wanita
menunjukkan hasil pemeriksaan fisik yang normal. Dokter melakukan palpasi untuk nyeri tekan uterus
atau adneksa, letak retrovert, ligamen uterosakral yang bernodul, dan massa panggul lainnya. Nyeri tekan
pada palpasi forniks posterior adalah temuan yang paling umum. Nyeri panggul juga merupakan gejala
penyakit lain seperti perlengketan panggul, adenomiosis, dan gangguan gastrointestinal atau urologi; oleh
karena itu, diagnosis banding adalah penting (7). Penyebab lain nyeri panggul harus disingkirkan dengan
melakukan tes diagnostik yang sesuai seperti urinalisis, Pap smear, tes kehamilan, usap vagina dan
endoserviks. Pemindaian ultrasound panggul dilakukan untuk memfasilitasi diagnosis endometrioma, fibroid,
dan kista ovarium.
Meskipun tes tentatif tersebut tersedia, standar emas untuk konfirmasi diagnosis endometriosis adalah
inspeksi laparoskopi dengan konfirmasi histologis setelah biopsi [66]. Lesi endometriosis divisualisasikan
dengan menggunakan laparoskop; namun, korelasi antara gejala klinis dan beban penyakit buruk [66, 71].
Karena laparoskopi tidak praktis sebagai alat diagnostik lini pertama, peneliti telah berusaha mengidentifikasi alat
non-invasif untuk diagnosis dini yang mungkin mencegah atau menunda perkembangan endometriosis (Tabel 2).
Meskipun berbagai tes darah yang telah dievaluasi, tes yang dapat diandalkan belum diidentifikasi untuk diagnosis
endometriosis [72, 73]. Perubahan tingkat analit, protein, microRNA, dan penanda lain yang sesuai dengan keadaan
penyakit dapat menjadi dasar untuk mengidentifikasi biomarker baru. Wanita dengan endometriosis menunjukkan
perubahan kadar CA-125, sitokin, angiogenik dan faktor pertumbuhan dibandingkan dengan wanita normal, tetapi
tidak ada penanda yang terbukti menjadi alat klinis definitif untuk diagnosis endometriosis.
atau urin untuk penggunaan klinis sebagai tes diagnostik untuk endometriosis [74].
Dengan menggunakan alat diagnostik semi atau non-invasif untuk mengevaluasi biomarker dari darah, urin, atau
cairan menstruasi, prosedur pembedahan dapat dihindari dan wanita dengan endometriosis, yang dapat mengambil
manfaat dari pembedahan untuk meningkatkan kesuburan dan mengurangi rasa sakit, dapat diidentifikasi.
Selain itu, menyediakan data awal proses penyakit yang dapat membantu dalam pengobatan atau mencegah
perkembangan penyakit khususnya untuk wanita dengan penyakit ringan minimal [75]. Daftar calon biomarker
untuk diagnosis dan perkembangan endometriosis dirangkum dalam (Tabel 2). Kombinasi dari biomarker ini dapat
meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas dibandingkan biomarker tunggal manapun [74]. Selain itu, studi sel induk,
proteomik, dan genomik dapat memberikan peluang lanjutan untuk penemuan biomarker diagnostik baru yang
andal dengan sensitivitas tinggi untuk endometriosis.
Teknik bedah termasuk eksisi atau pengangkatan implan endometrium, ablasi saraf uterosakral
dengan penggunaan endokoagulasi, elektrokauter atau perawatan laser, neurektomi presacral, dan
histerektomi dengan salpingooforektomi bilateral [95, 96]. Mereka memiliki tingkat keberhasilan 50-80%
dalam mengurangi gejala. Sayangnya, endometriosis berulang pada 5 sampai 15% kasus bahkan setelah
histerektomi dan ooforektomi bilateral.
Manfaat utama pembedahan untuk infertilitas yang berhubungan dengan endometriosis adalah untuk
meningkatkan kemungkinan konsepsi alami [97]. Pembedahan untuk infertilitas atau nyeri meningkatkan
angka kehamilan spontan pasca operasi [98]. Di sisi lain, pembedahan untuk endometrioma dapat
menyebabkan penurunan fungsi ovarium dan kemungkinan hilangnya ovarium.
Oleh karena itu, keputusan pembedahan harus dibuat dengan hati-hati, terutama pada wanita
dengan usia lanjut, penyakit bilateral, gangguan cadangan ovarium, yang telah menjalani operasi
sebelumnya untuk endometrioma, atau infertilitas jangka panjang, yang tidak sesuai dengan konsepsi
alami karena faktor tuba atau pria. .
Kesimpulan
Singkatnya, endometriosis adalah penyakit melemahkan yang berdampak pada kualitas hidup pasien
dewasa dan remaja. Keterlambatan diagnosis sering terjadi dan dapat menyebabkan penurunan potensi
reproduksi dan kesuburan. Biomarker diagnostik semi/non-invasif akan menjadi alat yang berguna untuk
mengidentifikasi pasien di awal proses penyakit dan dengan demikian meningkatkan hasil, termasuk
mengurangi rasa sakit dan kesuburan yang lebih baik. Segudang biomarker telah dikaitkan dengan
endometriosis; namun, mereka tidak sensitif dan cukup spesifik untuk digunakan dalam skrining.
Biomarker potensial ini akan mengurangi biaya intervensi bedah dengan mendiagnosis kasus
secara dini dan dengan demikian meningkatkan manajemen klinis penyakit. Oleh karena itu, diperlukan
lebih banyak penelitian di bidang kedokteran ini.
Referensi
Makalah yang menarik, diterbitkan baru-baru ini, telah disorot sebagai:
1. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lanset. 2004; 364(9447):1789–99. [PubMed: 15541453]
2. Nisolle M, Donnez J. Endometriosis peritoneum, endometriosis ovarium, dan nodul adenomiotik dari septum
rektovaginal adalah tiga entitas yang berbeda. steril fertil. 1997; 68(4):585–96. [PubMed: 9341595]
3. Farland, LV., Shah, DK., Kvaskoff, M., Zondervan, K., Nona, SA. Faktor Risiko Epidemiologis dan Klinis untuk
Endometriosis. Dalam: D'Hooghe, T., editor. Biomarker untuk Endometriosis. Ilmu Pegas; New York: 2015.
4. Anaf V, Simon P, El Nakadi I, Fayt I, Simonart T, Buxant F, dkk. Hiperalgesia, infiltrasi saraf, dan ekspresi faktor
pertumbuhan saraf pada nodul adenomiotik dalam, endometriosis peritoneal dan ovarium. Hum Repro. 2002;
17:1895–900. [PubMed: 12093857]
5. Wang G, Tokushige N, Markham R, Fraser IS. Persarafan yang kaya dari endometriosis infiltrasi dalam.
Hum Repro. 2009; 24:827–34. [PubMed: 19151028]
6. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. Nyeri Endometriosis. Sains. 2005; 308:1587–9.
[PubMed: 15947176]
7. Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med. 2009 15 Januari; 360(3):268–79. DOI: 10.1056/
NEJMra0804690 [PubMed: 19144942]
8. Ferguson BR, Bennington JL, Haber SL. Histokimia mukosubstansi dan histologi inklusi kelenjar kelenjar getah bening
panggul campuran mullerian: bukti histogenesis oleh metaplasia mullerian dari epitel selom. Ginekolog Obstesi. 1969;
33:617–25. [PubMed: 5778441]
9. Samson JA. Endometriosis metastatik atau embolik karena penyebaran jaringan endometrium ke dalam sirkulasi
vena. Am J Pathol. 1927; 3:93–109. [PubMed: 19969738]
10. Carter JE. Gabungan temuan histeroskopi dan laparoskopi pada pasien dengan nyeri panggul kronis.
J Am Assoc Gynecol Laparosc. 1994; 2:43–47. [PubMed: 9050532]
11*. Nnoaham KE, Hummelshoj L, Webster P, d'Hooghe T, de Cicco Nardone F, de Cicco Nardone C, Jenkinson C,
Kennedy SH, Zondervan KT. Yayasan Penelitian Endometriosis Dunia Konsorsium Studi Global Kesehatan
Wanita. Dampak endometriosis pada kualitas hidup dan produktivitas kerja: studi multicenter di sepuluh negara.
steril fertil. 2011 Agustus; 96(2):366–373.e8.
Epub 2011 Jun 30. Studi multi-situs ini melaporkan bahwa endometriosis adalah penyakit yang sangat melemahkan
yang mempengaruhi kualitas sosial ekonomi dan kehidupan kerja pasien. Ini adalah salah satu artikel yang
mengidentifikasi keterlambatan diagnostik pada wanita dengan endometriosis. DOI: 10.1016/j.fertnstert.
2011.05.090 [PubMed: 21718982]
12. Greene R, Stratton P, Cleary SD, Ballweg ML, Sinaii N. Pengalaman diagnostik di antara 4.334 wanita yang
melaporkan endometriosis yang didiagnosis melalui pembedahan. steril fertil. 2009; 91:32–9. [PubMed:
18367178]
13. Dun EC, Kho KA, Morozov VV, Kearney S, Zurawin JL, Nezhat CH. Endometriosis pada
remaja. JSL. 2015; 19(2) pii: e2015.00019. doi: 10.4293/JSLS.2015.00019
14. Laufer MR. Pendekatan saat ini untuk mengoptimalkan pengobatan endometriosis pada remaja.
Ginekol Obstet Berinvestasi. 2008; 66(Suppl 1):19–27. [PubMed: 18936548]
15. Sinaii N, Plumb K, Cotton L, Lambert A, Kennedy S, Zondervan K, Stratton P. Perbedaan dalam
karakteristik di antara 1.000 wanita dengan endometriosis berdasarkan luasnya penyakit. steril fertil.
2008; 89(3):538–45. [PubMed: 17498711]
16. Masyarakat Amerika untuk Pengobatan Reproduksi. Revisi American Society for Reproductive
Medicine klasifikasi endometriosis: 1996. Fertil Steril. 1997; 67:817–21. [PubMed: 9130884]
17*. Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, Barbieri RL, Marshall LM, Hunter DJ. Insiden Endometriosis
yang Dikonfirmasi Secara Laparoskopi oleh Faktor Demografi, Antropometrik, dan Gaya Hidup. Jurnal
Epidemiologi Amerika. 2004; 160(8):784–96. Studi ini memberikan ukuran insiden endometriosis yang
dikonfirmasi secara laparoskopi pada kohort besar wanita yang menghindari bias yang melekat dalam
studi berbasis rumah sakit atau kesalahan klasifikasi laporan diri. [PubMed: 15466501]
18. Darrow SL, Vena JE, Batt RE, Zielezny MA, Michalek AM, Sharon S. Siklus Menstruasi
Karakteristik dan Risiko Endometriosis. Epidemiologi. 1993; 4(2):135–42. [PubMed: 8452902]
25. Parazzini F. Faktor risiko endometriosis panggul pada wanita dengan nyeri panggul atau infertilitas:
Gruppo Italiano per lo Studio dell' endometriosi. Jurnal Eropa Obstetri & Ginekologi dan Biologi
Reproduksi. 1999; 83(2):195–9. [PubMed: 10391532]
26. Peterson CM, Johnstone EB, Hammoud AO, Stanford JB, Varner MW, Kennedy A, Chen Z, Sun L,
Fujimoto VY, Hediger ML, Buck Louis GM. Faktor risiko yang terkait dengan endometriosis: pentingnya
populasi penelitian untuk mengkarakterisasi penyakit dalam Studi ENDO. Jurnal Obstetri dan Ginekologi
Amerika. 2013; 208(6) 451.e451–451.e411.
27. Vercellini P, Eskenazi B, Consonni D, Somigliana E, Parazzini F, Abbiati A, dkk. Lisan
kontrasepsi dan risiko endometriosis: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Pembaruan Hum Reprod.
2011; 17(2):159–70. [PubMed: 20833638]
28. Apter D, Reinilä M, Vihko R. Beberapa karakteristik endokrin dari menarche dini, faktor risiko kanker
payudara, dipertahankan hingga dewasa. Jurnal Internasional Kanker. 1989; 44(5):783–7.
[PubMed: 2511157]
29. Macmahon B, Trichopoulos D, Brown J, Andersen AP, Cole P, Dewaard F, Kauraniemi T,
Polychronopoulou A, Ravnihar B, Stormby N, Westlund K. Usia saat menarche, estrogen urin dan risiko
kanker payudara. Jurnal Internasional Kanker. 1982; 30(4):427–31. [PubMed: 7141738]
30. Moore JW, Key TJA, Wang DY, Bulbrook RD, Hayward JL, Takatani O. Konsentrasi darah estradiol dan
globulin pengikat hormon seks dalam kaitannya dengan usia saat menarche pada wanita Inggris dan
Jepang pramenopause. Penelitian dan Pengobatan Kanker Payudara. 1991; 18 (1): S47–S50.
[PubMed: 1873557]
31. Bernstein L, Pike M, Ross R, Judd H, Brown J, Henderson B. Pengikatan estrogen dan hormon seks
kadar globulin pada wanita nulipara dan parous. J Natl Kanker Inst. 1985; 74(4):741–5. [PubMed: 3857369]
32. Dorgan JF, Reichman ME, Judd JT, Brown C, Longcope C, Schatzkin A, Campbell WS, Franz C, Kahle L,
Taylor PR. Hubungan usia dan karakteristik reproduksi dengan estrogen plasma dan androgen pada wanita
premenopause. Biomarker & Pencegahan Epidemiologi Kanker. 1995; 4(4):381–6.
33. Signorello LB, Harlow BL, Cramer DW, Spiegelman D, Hill JA. Penentu epidemiologi endometriosis: Sebuah
studi kasus-kontrol berbasis rumah sakit. Sejarah Epidemiologi. 1997; 7(4):267–74.
[PubMed: 9177109]
34. Ferrero S, Anserini P, Remorgida V, Ragni N. Indeks massa tubuh pada endometriosis. Jurnal Eropa Obstetri
& Ginekologi dan Biologi Reproduksi. 2005; 121(1):94–8. [PubMed: 15950360]
35. Hediger ML, Hartnett HJ, Buck Louis GM. Hubungan endometriosis dengan ukuran tubuh dan
angka. Kesuburan dan Kemandulan. 2005; 84(5):1366–74. [PubMed: 16275231]
36. Parazzini F, Chiaffarino F, Surace M, Chatenoud L, Cipriani S, Chiantera V, Benzi G, Fedele L.
Asupan makanan yang dipilih dan risiko endometriosis. Reproduksi Manusia. 2004; 19(8):1755–9.
[PubMed: 15254009]
37. Vitonis AF, Baer HJ, Hankinson SE, Laufer MR, Nona SA. Sebuah studi prospektif ukuran tubuh selama
masa kanak-kanak dan dewasa awal dan kejadian endometriosis. Reproduksi Manusia.
2010; 25(5):1325–34. [PubMed: 20172865]
38. Shah DK, Correia KF, Vitonis AF, Nona SA. Ukuran tubuh dan endometriosis: hasil dari 20 tahun masa
tindak lanjut dalam kohort prospektif Nurses' Health Study II. Hum Repro. 2013; 28(7):1783–92. [PubMed:
23674552]
39. Zondervan KT, Cardon LR, Kennedy SH. Apa yang membuat studi kasus-kontrol yang baik? Masalah desain
untuk sifat kompleks seperti endometriosis. Hum Repro. 2002 Juni; 17(6):1415–23. [PubMed: 12042253]
40. Cramer DW, Nona SA. Epidemiologi Endometriosis. Ann NY Acad Sci. 2002 Maret
955:11–22. diskusi 34–6, 396–406. [PubMed: 11949940]
41. Chiaffarino F, Parazzini F, La Vecchia C, Ricci E, Crosignani PG. Penggunaan kontrasepsi oral dan
kondisi ginekologi jinak. Sebuah ulasan. Kontrasepsi. 1998 Januari; 57(1):11–8. [PubMed: 9554245]
42. Vaughan S, Coward JI, Bast RC Jr, Berchuck A, Berek JS, Brenton JD, Coukos G, Crum CC,
Drapkin R, Etemadmoghadam D, Friedlander M, Gabra H, Kaye SB, Lord CJ, Lengyel E, Levine DA, McNeish
IA, Menon U, Mills GB, Keponakan KP, Oza AM, Sood AK, Stronach EA, Walczak H, Bowtell DD , Balkwill FR.
Memikirkan kembali kanker ovarium: rekomendasi untuk meningkatkan hasil.
Nature mengulas Kanker. 2011; 11(10):719–25. [PubMed: 21941283]
43. Bonocher CM, Montenegro ML, Rosa ESJC, Ferriani RA, Meola J. Endometriosis dan latihan fisik: tinjauan
sistematis. Reprod Biol Endokrinol. 2014; 12:4. [PubMed: 24393293]
44. Sangi-Haghpeykar H, Poindexter Ar. Epidemiologi endometriosis di antara wanita parous. obstet
Ginekol. 1995; 85(6)::983–92. [PubMed: 7770271]
45. Kvaskoff M, Bijon A, Clavel-Chapelon F, Mesrine S, Boutron-Ruault MC. Masa kecil dan
paparan remaja dan risiko endometriosis. Epidemiologi. 2013; 24(2):261–9. [PubMed: 23337239]
46. Wolff EF, Sun L, Hediger ML, Sundaram R, Peterson CM, Chen Z, dkk. Eksposur dalam rahim dan
endometriosis: Studi Endometriosis, Sejarah Alam, Penyakit, Hasil (ENDO). steril fertil.
2013; 99(3):790–5. [PubMed: 23211710]
47. Buck Louis GM, Hediger ML, Pena JB. Paparan intrauterin dan risiko endometriosis. Bersenandung
Reproduksi 2007; 22(12):3232–6. [PubMed: 17956923]
48. Baron JA, La Vecchia C, Levi F. Efek antiestrogenik dari merokok pada wanita. Am J Obstet Ginekol. 1990;
162(2):502–14. [PubMed: 2178432]
49. Berube S, Marcoux S, Maheux R. Karakteristik yang berhubungan dengan prevalensi minimal atau ringan
endometriosis pada wanita infertil. Kelompok Kolaborasi Kanada tentang Endometriosis. Epidemiologi.
1998; 9(5):504–10. [PubMed: 9730028]
50. Grodstein F, Goldman MB, Ryan L, Cramer DW. Hubungan infertilitas wanita dengan konsumsi minuman
berkafein. Am J Epidemiol. 1993 15 Juni; 137(12):1353–60. [PubMed: 8333416]
51. Grodstein F, Goldman MB, Cramer DW. Infertilitas pada wanita dan penggunaan alkohol sedang. Apakah J
Kesehatan masyarakat. 1994; 84(9):1429–32. [PubMed: 8092366]
52. Heilier JF, Donnez J, Nackers F, Rousseau R, Verougstraete V, Rosenkranz K, dkk. Faktor risiko terkait lingkungan
dan inang pada endometriosis dan nodul endometriotik yang dalam: studi kasus kontrol yang cocok. Lingkungan
Res. 2007; 103(1):121–9. [PubMed: 16781705]
53. Matalliotakis IM, Arici A, Cakmak H, Goumenou AG, Koumantakis G, Mahutte NG. Agregasi familial
endometriosis di Seri Yale. Obstet Ginjal Lengkung. 2008; 278(6)::507–11.
[PubMed: 18449556]
54. Parazzini F, Chiaffarino F, Surace M, Chatenoud L, Cipriani S, Chiantera V, dkk. Asupan makanan yang dipilih
dan risiko endometriosis. Hum Repro. 2004; 19(8):1755–9. [PubMed: 15254009]
55. Hemmings R, Rivard M, Olive DL, Poliquin-Fleury J, Gagne D, Hugo P, dkk. Evaluasi faktor risiko yang terkait
dengan endometriosis. steril fertil. 2004; 81(6)::1513–21. [PubMed: 15193470]
56. Kern PA, Ranganathan S, Li C, Wood L, Ranganathan G. Faktor nekrosis tumor jaringan adiposa dan ekspresi
interleukin-6 pada obesitas manusia dan resistensi insulin. Am J Fisiol Endokrinol Metab.
2001; 280(5):E745–751. [PubMed: 11287357]
57. Shephard RJ. Respon sitokin terhadap aktivitas fisik, dengan referensi khusus untuk IL-6: sumber,
tindakan, dan implikasi klinis. Kritik Rev Immunol. 2002; 22(3):165–182. [PubMed: 12498381]
58. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesitas adalah
berhubungan dengan akumulasi makrofag di jaringan adiposa. J Clin Invest. 2003; 112(12):1796–
1808. [PubMed: 14679176]
59. Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF, Atkinson RL, Spiegelman BM. Jaringan adiposa meningkat
ekspresi tumor necrosis factor-alpha pada obesitas manusia dan resistensi insulin. J Clin Invest.
1995; 95(5):2409–2415. [PubMed: 7738205]
60. Baer DJ, Judd JT, Clevidence BA, Tracy RP. Asam lemak makanan mempengaruhi penanda plasma
peradangan pada pria sehat yang diberi diet terkontrol: studi crossover acak. Jurnal Nutrisi Klinis Amerika.
2004; 79(6)::969–73. [PubMed: 15159225]
61. Nona SA, Chavarro JE, Malspeis S, Bertone-Johnson ER, Hornstein MD, Spiegelman D, Barbieri RL,
Willett WC, Hankinson SE. Sebuah studi prospektif konsumsi lemak makanan dan risiko endometriosis.
Reproduksi Manusia. 2010; 25(6)::1528–35. [PubMed: 20332166]
62. Tsuchiya M, Miura T, Hanaoka T, Iwasaki M, Sasaki H, Tanaka T, Nakao H, Katoh T, Ikenoue T, Kabuto M,
Tsugane S. Pengaruh isoflavon kedelai pada endometriosis: interaksi dengan polimorfisme gen reseptor 2
estrogen. Epidemiologi. 2007 Mei; 18(3):402–8. [PubMed: 17474167]
63. Merritt MA, Cramer DW, Missmer SA, Vitonis AF, Titus LJ, Terry KL. Asupan lemak makanan dan risiko kanker
ovarium epitel berdasarkan histologi tumor. Br J Kanker. 2014; 110(5):1392–1401. [PubMed: 24473401]
64. Olsen CM, Bain CJ, Jordan SJ, Nagle CM, Green AC, Whiteman DC, Webb PM. Studi Kanker Ovarium
Australia G. Aktivitas fisik rekreasional dan kanker ovarium epitelial: studi kasus kontrol, tinjauan sistematis,
dan meta-analisis. Biomarker Epidemiol Kanker Sebelumnya. 2007; 16(11):2321–30. [PubMed: 18006921]
65. Parazzini F, Viganò P, Candiani M, Fedele L. Diet dan risiko endometriosis: tinjauan literatur.
Reproduksi Biomed Online. 2013; 26(4):323–36. [PubMed: 23419794]
66. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D'Hooghe T, Dunselman G, Greb R, Hummelshoj L, Prentice A, Saridogan E.
ESHRE Kelompok Minat Khusus untuk Kelompok Pengembangan Pedoman Endometriosis dan Endometrium.
Pedoman ESHRE untuk diagnosis dan pengobatan endometriosis. Hum Repro. 2005; 20(10):2698–704. [PubMed:
15980014]
67. Moore J, Copley S, Morris J, Lindsell D, Golding S, Kennedy S. Sebuah tinjauan sistematis akurasi USG
dalam diagnosis endometriosis. USG Obstet Ginekol. 2002; 20:630–4. [PubMed: 12493057]
69. Bazot M, Lafont C, Rouzier R, Roseau G, Thomassin-Naggara I, Darai E. Akurasi diagnostik pemeriksaan
fisik, sonografi transvaginal, sonografi endoskopi rektal, dan pencitraan resonansi magnetik untuk
mendiagnosis endometriosis infiltrasi dalam. steril fertil. 2009; 92:1825–33.
[PubMed: 19019357]
70. Dessole S, Farina M, Rubattu G, Cosmi E, Ambrosini G, Nardelli GB. Sonovaginografi adalah teknik baru
untuk menilai endometriosis rektovaginal. steril fertil. 2003; 79:1023–7. [PubMed: 12749448]
71. Dunselman GA, Vermeulen N, Becker C, Calhaz-Jorge C, D'Hooghe T, De Bie B, Heikinheimo O, Horne AW,
Kiesel L, Nap A, Prentice A, Saridogan E, Soriano D, Nelen W. Eropa Pedoman ESHRE Society of Human
Reproduction and Embryology: manajemen wanita dengan endometriosis. Hum Repro. 2014; 29(3):400–12.
[PubMed: 24435778]
72**. Nisenblat V, Bossuyt PM, Shaikh R, Farquhar C, Jordan V, Scheffers CS, Mol BW, Johnson N, Hull ML.
Biomarker darah untuk diagnosis endometriosis non-invasif. Cochrane Database Syst Rev. 2016 1
Mei(5):CD012179. Ini adalah tinjauan komprehensif tes non-invasif potensial (terutama biomarker darah)
untuk endometriosis. doi: 10.1002/14651858.CD012179 [PubMed: 27132058]
87. Pelukis JN, Anderson CA, Nyholt DR, Macgregor S, Lin J, Lee SH, Lambert A, Zhao ZZ,
Roseman F, Guo Q, dkk. Studi asosiasi genom-lebar mengidentifikasi lokus di 7p15.2 terkait dengan
endometriosis. Nat Gent. 2011; 43:51–4. [PubMed: 21151130]
88. Browne AS, Yu J, Huang RP, Francisco AM, Sidell N, Taylor RN. Identifikasi proteomik neurotropin pada
endometrium eutopik wanita dengan endometriosis. steril fertil. 2012; 98:713–9. [PubMed: 22717347]
89. Liu H, Wang J, Wang H, Tang N, Li Y, Zhang Y, Hao T. Korelasi antar matriks
metaloproteinase-9 dan endometriosis. Int J Clin Exp Pathol. 2015 1 Oktober; 8(10):13399–404.
eCollection 2015. [PubMed: 26722547]
90. Yang H, Liu J, Fan Y, Guo Q, Ge L, Yu N, Zheng X, Dou Y, Zheng S. Asosiasi antara berbagai
kemungkinan polimorfisme promotor gen MMPs dan risiko endometriosis: analisis meta. Eur J Obstet
Ginekol Reprod Biol. 2016 Okt.205:174–88. Epub 2016 12 Agustus. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.08.015
[PubMed: 27620811]
91. Zito G, Luppi S, Giolo E, Martinelli M, Venturin I, Di Lorenzo G, Ricci G. Perawatan medis untuk nyeri panggul
terkait endometriosis. Biomed Res Int. 2014; 014:1967. Epub 2014 7 Agustus doi: 10.1155/2014/1967
92. Angioni S, Cofelice V, Pontis A, Tinelli R, Socolov R. Tren baru pengobatan progestin endometriosis.
Ginkol Endokrinol. 2014 November; 30(11):769–73. Epub 2014 21 Agustus. DOI:
10.3109/09513590.2014.950646 [PubMed: 25144122]
93. Andres Mde P, Lopes LA, Baracat EC, Podgaec S. Dienogest dalam pengobatan endometriosis: tinjauan
sistematis. Obstet Ginjal Lengkung. 2015; 292(3):523–9. [PubMed: 25749349]
94. Granese R, Perino A, Calagna G, Saitta S, De Franciscis P, Colacurci N, Triolo O, Cucinella G.
Analog hormon pelepas gonadotropin atau dienogest plus estradiol valerat untuk mencegah kekambuhan
nyeri setelah operasi laparoskopi untuk endometriosis: uji coba acak multi-pusat. Acta Obstet Gynecol
Scand. 2015; 94(6):637–45. [PubMed: 25761587]
95. Champaneria R, Abedin P, Daniels J, Balogun M, Khan KS. Pemindaian ultrasound dan magnetik
pencitraan resonansi untuk diagnosis adenomiosis: tinjauan sistematis membandingkan akurasi tes.
Acta Obstet Gynecol Scand. 2010; 89(11):1374–84. [PubMed: 20932128]
96. Posadzka E, Jach R, Pityÿski K, Jablonski MJ. Kemanjuran pengobatan untuk keluhan nyeri pada wanita
dengan endometriosis dari panggul yang lebih rendah setelah elektroablasi laparoskopi vs ablasi laser CO2.
Ilmu Kedokteran Laser. 2015; 30(1):147–52. [PubMed: 25053520]
97. de Ziegler, Dominique, Borghese, Bruno, Chapron, Charles. Endometriosis dan infertilitas:
patofisiologi dan manajemen. Lanset. 2010; 376:730–8. [PubMed: 20801404]
98. Jacobson TZ, Duffy JM, Barlow D, Farquhar C, Koninckx PR, Olive D. Operasi laparoskopi untuk subfertilitas
yang terkait dengan endometriosis. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2010:CD001398.
[PubMed: 20091519]
99. D'Hooghe TM, Nugent NP, Cuneo S, Chai DC, Rusa F, Debrock S, Kyama CM, Mihalyi A, Mwenda
JM. TNFRSF1A manusia rekombinan (r-hTBP1) menghambat perkembangan endometriosis pada
babun: studi prospektif, acak, terkontrol plasebo dan obat. Biol Repro. 2006; 74(1):131–6. [PubMed:
16177224]
100. Issa B, Onon TS, Agrawal A, Shekhar C, Morris J, Hamdy S, Whorwell PJ. Mendalam
hipersensitivitas pada endometriosis: target baru untuk pengobatan? Usus. 2012; 61(3):367–72.
[PubMed: 21868492]
101**. McKinnon BD, Kocbek V, Nirgianakis K, Bersinger NA, Mueller MD. Sinyal kinase
jalur di endometriosis: target potensial untuk terapi non-hormonal. Pembaruan Hum Reprod. 2016; 22(3) pii:
dmv060. Epub 2016 Jan 5. Sebuah laporan baru-baru ini menjelaskan peran jalur pensinyalan kinase pada
endometriosis dan penggunaannya sebagai target terapi potensial untuk endometriosis. doi: 10.1093/
humupd/dmv060
102. Santulli P, Marcellin L, Tosti C, Chouzenoux S, Cerles O, Borghese B, Batteux F, Chapron C.
MAP kinase dan kaskade pensinyalan inflamasi sebagai target untuk pengobatan
endometriosis? Pakar Berpendapat Ada Target. 2015; 19(11):1465–83. [PubMed: 26389657]
Tabel 1
Faktor yang terkait dengan Referensi Faktor yang berhubungan dengan penurunan Referensi
peningkatan resiko mempertaruhkan
Usia menarche lebih dini [17, 18–20, 33] Paritas [20, 24-26]
Panjang siklus menstruasi yang lebih pendek [19-23] Penggunaan kontrasepsi oral saat ini [27, 41]
Tinggi lebih tinggi [33, 35] Merokok [19, 22, 26, 37, 42, 43, 44, 45–48]
Penggunaan alkohol [36, 51, 52] Indeks massa tubuh yang lebih tinggi [17, 18, 19, 22, 33, 34–38]
Meja 2
Penanda inflamasi-Sitokin IL-1 , IL-6, IL-8, IL-17, IL-21, RANTES, TNF-ÿ, IFN-gamma, MCP-1, 75
MIF, CRP
Adhesi sel dan molekul matriks Integrin, Vimentin, E-cadherin, osteopontin, ICAM-1 (CD54), -catenin, 78–80
ekstraseluler FAK
Angiogenesis VEGF, NGF, FGF-2, Leptin, IGFBP-3, glikodelin, M-CSF, angiopoeitin-1 dan 2, 81, 82
MVD, endoglin dan trombospondin-1
Apoptosis dan kontrol siklus sel Aktivitas telomerase, Pak-1, cyclin D1, Survivin, Bcl-2, MCL-1, Bax, Bcl xL, Bcl- 83
xS
genomik HOXA10, 3p, 5q, 7p, 9p, 11q, 16q, 17p, 17q, 18q, 19p, 19q 87
Proteomik Analisis ekspresi berbeda dari peptida dan protein tertentu pada endometriosis 88
Diatur pada Aktivasi, Normal T-cell Expressed and Secreted (RANTES), Monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1), Vascular endothelial growth factor (VEGF),
Microvessel density (MVD), Focal adhesion kinase (FAK), Pertumbuhan seperti insulin (IGF), faktor pertumbuhan hepatosit (HGF),
Matrix metalloproteinase (MMP), Penghambat jaringan metalloproteinase (TIMPs), Pak-1 (p21 diaktifkan kinase-1), 17 hidroksisteroid dehidrogenase
(17 HSD), Reseptor estrogen (ERs)